具有帽的給藥裝置制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種手持給藥裝置，其包括容納第一電路和電池的殼體、給藥機(jī)構(gòu)、以及能夠可釋放地固定到殼體的保護(hù)帽。殼體還包括無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)，帽包括開(kāi)關(guān)致動(dòng)器。開(kāi)關(guān)能夠在第一電路連接到電池的開(kāi)狀態(tài)和第一電路與電池?cái)嚅_(kāi)的關(guān)狀態(tài)之間操作。本發(fā)明還涉及一種控制手持給藥裝置中的電力的方法，該方法包括如下步驟：當(dāng)殼體中的無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)和殼體帽中的致動(dòng)器接近時(shí)，該致動(dòng)器致動(dòng)無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)，開(kāi)關(guān)的致動(dòng)向微處理器發(fā)出帽位于殼體上的信號(hào)；由微處理器檢測(cè)裝置的狀態(tài)；以及僅當(dāng)微處理器判斷裝置不活動(dòng)時(shí)，使裝置掉電。
【專利說(shuō)明】具有帽的給藥裝置
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種具有帽的機(jī)電手持給藥裝置。
【背景技術(shù)】
[0002]某些醫(yī)療狀況需要患者在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)、可能是數(shù)年內(nèi)自我施予一種或多種藥物。在可能的情況下，這種藥物將被配制成口服遞送，這有助于患者依從性。因藥物(例如，胰島素)的性質(zhì)，口服遞送不總是可能的，其它施予途徑是必需的。尤其出于準(zhǔn)確投配和患者依從性(針恐懼癥相對(duì)普遍)的原因，通過(guò)注射進(jìn)行自我施予不是理想的，但時(shí)常是必要的。
[0003]近年來(lái)，在注射器領(lǐng)域已經(jīng)存在顯著的發(fā)展。特別地，現(xiàn)在可獲得機(jī)電注射器。這種裝置一般是由電池提供動(dòng)力，并被設(shè)計(jì)成用于多次使用。裝置一般包括具有電機(jī)驅(qū)動(dòng)的活塞的殼體，該電機(jī)驅(qū)動(dòng)的活塞作用在容納著即將通過(guò)附接到裝置的針頭遞送的藥物的藥筒上(但是將理解的是，“機(jī)電裝置”包括出于任何原因需要電能的任何裝置，而無(wú)論藥物遞送是通過(guò)機(jī)電手段還是純機(jī)械手段)。裝置可以具有:圖形顯示器，用于顯示如裝置狀態(tài)(例如，準(zhǔn)備注射、藥筒空了、錯(cuò)誤狀態(tài)、投配歷史等)的信息；用戶接口(通常是一個(gè)或多個(gè)按鈕)，用于輸入所需劑量、開(kāi)始投配和/或準(zhǔn)備啟動(dòng)裝置和給裝置加電/掉電；以及微處理器，用于根據(jù)用戶定義的劑量來(lái)控制一個(gè)或多個(gè)電機(jī)、監(jiān)視錯(cuò)誤狀況、將劑量歷史寫入存儲(chǔ)器等。
[0004]某些裝置可用于遞送來(lái)自分開(kāi)的藥筒的兩種藥物的組合，每個(gè)藥筒由單獨(dú)的電機(jī)驅(qū)動(dòng)。為了容易使用，顯示器和用戶接口可以被照亮。因此，將理解，這種裝置可能有顯著的電力需求。因此，需要使這種裝置特別是在注射之間不使用的時(shí)候(裝置大部分時(shí)間所處的狀態(tài))吸取的電力最 小，以延長(zhǎng)電池充電或更換的間隔。本發(fā)明針對(duì)該問(wèn)題而構(gòu)思。
[0005]本發(fā)明所涉及的裝置的使用者可能具有復(fù)雜的醫(yī)療狀況。缺乏手靈巧性、視力受損和記憶力喪失不是罕見(jiàn)的。因此，使裝置掉電的任何方案都應(yīng)當(dāng)理想地不需要使用者完成任何額外的特定任務(wù)。
[0006]已知的裝置簡(jiǎn)單地利用帽的存在來(lái)使裝置掉電。例如，之前由Novo Nordisk銷售和上市的Innovo?裝置使用帽中的調(diào)整片來(lái)撬開(kāi)殼體中的兩個(gè)觸點(diǎn)。調(diào)整片插入到殼體的表面中的狹槽中。這具有潛在地允許濕氣或灰塵進(jìn)入殼體中的缺點(diǎn)，或者說(shuō)需要墊圈或其它手段來(lái)密封狹槽。本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)是開(kāi)關(guān)裝置的無(wú)觸點(diǎn)性質(zhì)，不產(chǎn)生使水或灰塵可能進(jìn)入的任何額外開(kāi)口。而且，總是存在機(jī)械開(kāi)關(guān)通過(guò)重復(fù)使用而發(fā)生故障的風(fēng)險(xiǎn)。
[0007]W02006/032614描述了一種具有帽的注射裝置，使得當(dāng)帽放置到裝置上時(shí)，裝置在注射模式與準(zhǔn)備模式(set-up mode)之間切換。這兩種模式由共同的電路控制。當(dāng)帽在裝置上時(shí)，裝置必須被手動(dòng)關(guān)掉或者必須使用超時(shí)特征來(lái)切斷裝置。這兩種方案都導(dǎo)致裝置不必要的接通時(shí)間。
[0008]可以簡(jiǎn)單地通過(guò)提供具有超時(shí)機(jī)構(gòu)的裝置來(lái)避免使用機(jī)械開(kāi)關(guān)。然而，這將不可避免地導(dǎo)致超時(shí)之前裝置在不活動(dòng)時(shí)被完全供電的一段時(shí)間，這對(duì)電池壽命有不利影響。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種手持給藥裝置，其包括:
[0010]殼體，容納第一電路和電池，
[0011]給藥機(jī)構(gòu),和
[0012]保護(hù)帽，能夠可釋放地固定到殼體，
[0013]其中，殼體包括無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)，帽包括構(gòu)造成激活無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)的開(kāi)關(guān)致動(dòng)器，并且其中，開(kāi)關(guān)能夠在第一電路連接到電池的開(kāi)狀態(tài)和第一電路的至少一部分與電池?cái)嚅_(kāi)的關(guān)狀態(tài)之間操作。
[0014]如這里使用的，“無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)”是指殼體中的開(kāi)關(guān)與帽中的致動(dòng)器之間不存在直接物理接觸。
[0015]遞送機(jī)構(gòu)的性質(zhì)不受到特別限制，可以是純機(jī)械的，例如使用者操作的柱塞，或者是機(jī)電的，例如電機(jī)驅(qū)動(dòng)的活塞。
[0016]裝置可以是射流注射器，在該情況下，給藥機(jī)構(gòu)將包括噴嘴，裝置或者可以是針注射器，在該情況下，給藥機(jī)構(gòu)將包括針。便利地，殼體構(gòu)造成將帽接收于噴嘴或針上。
[0017]在某些實(shí)施例中，帽和殼體是不對(duì)稱的，使得僅存在帽能夠固定到殼體的單一構(gòu)造。
[0018]可以使用任何已知的機(jī)構(gòu)將帽可釋放地固定到殼體，包括推入/摩擦配合或搭扣配合部件或者閂鎖機(jī)構(gòu)。
[0019]裝置可有選擇地包括圖形顯示器。裝置還可包括用于為裝置編程的用戶接口(例如，一個(gè)或多個(gè)按鈕)。
[0020]在某些實(shí)施例中，開(kāi)關(guān)布置成在接近開(kāi)關(guān)致動(dòng)器時(shí)(即，在帽處于殼體上的適當(dāng)位置時(shí))使第一電路與電池?cái)嚅_(kāi)。
[0021]在某些實(shí)施例中，開(kāi)關(guān)布置成在開(kāi)關(guān)致動(dòng)器不接近開(kāi)關(guān)致動(dòng)器時(shí)(即，在帽離開(kāi)殼體時(shí))使第一電路連接到電池。
[0022]開(kāi)關(guān)可以是例如光學(xué)開(kāi)關(guān)、霍爾傳感器開(kāi)關(guān)、電容傳感器開(kāi)關(guān)、超聲波傳感器開(kāi)關(guān)、感應(yīng)開(kāi)關(guān)或簧片開(kāi)關(guān)。在某些實(shí)施例中，開(kāi)關(guān)是簧片開(kāi)關(guān)，開(kāi)關(guān)致動(dòng)器是磁體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，簧片開(kāi)關(guān)內(nèi)的觸點(diǎn)可以是常開(kāi)或常閉的，使得致動(dòng)分別使它們閉合或打開(kāi)。在某些實(shí)施例中，簧片開(kāi)關(guān)的觸點(diǎn)是常閉的，使得它們?cè)谥聞?dòng)時(shí)打開(kāi)。在這種實(shí)施例中，當(dāng)開(kāi)關(guān)被致動(dòng)時(shí)，沒(méi)有電流可以流過(guò)第一電路。
[0023]在某些實(shí)施例中，裝置將包括微處理器(例如，具有存儲(chǔ)和輸入/輸出功能性的可編程微處理器)和/或第二電路。在這種實(shí)施例中，總是維持向第二電路供電(例如，向?qū)崟r(shí)時(shí)鐘供電)。將理解，第一電路是主電路，其在理論上向一個(gè)或多個(gè)電機(jī)、顯示器、任何照明裝置和任何其它 功能性裝置(如果存在的話)供電，而這在裝置不使用時(shí)是不需要的，第二(輔助)電路將僅向在裝置不使用時(shí)需要的那些必需功能供電，以使能耗最低。
[0024]在特定構(gòu)造中，開(kāi)關(guān)的致動(dòng)不是用于直接使第一電路掉電，而是將其致動(dòng)(即，蓋上帽)發(fā)信號(hào)給微處理器。微處理器僅在確認(rèn)安全之后(例如，沒(méi)有電機(jī)正在運(yùn)行，沒(méi)有注射正在進(jìn)行以及所有任務(wù)都已經(jīng)被寫入存儲(chǔ)器)以可變的延遲切斷向第一電路的供電。這種布置的特別有利之處在于，其防止開(kāi)關(guān)的意外致動(dòng)，例如因雜散磁場(chǎng)而意外致動(dòng)。
[0025]在第二方面，本發(fā)明是一種控制手持給藥裝置中的電力的方法，該包括:[0026]當(dāng)殼體中的無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)和殼體帽中的致動(dòng)器接近時(shí)，所述致動(dòng)器致動(dòng)無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)，開(kāi)關(guān)的致動(dòng)向微處理器發(fā)出帽位于殼體上的信號(hào)，
[0027]由微處理器檢測(cè)裝置的狀態(tài)，和
[0028]僅當(dāng)微處理器判斷裝置不活動(dòng)時(shí)，使裝置掉電。 [0029]在上述方法的變型中，裝置可以構(gòu)造成使得微處理器使主電路掉電，同時(shí)維持向第二輔助電路供電。
[0030]本發(fā)明的第二方面的方法可以使用根據(jù)第一方面的裝置。
[0031]術(shù)語(yǔ)“給藥裝置”，如這里使用的，是指能夠向患者施予一種或多種藥物的劑量的裝置。這種裝置可以向患者施予固定劑量和/或可變劑量的藥物。手持給藥裝置有時(shí)被稱為“筆型”裝置。這種裝置采用的給藥機(jī)構(gòu)優(yōu)選是機(jī)電的，利用電機(jī)和傳動(dòng)裝置來(lái)驅(qū)動(dòng)活塞桿，但是也可以設(shè)想結(jié)合到電控制或電配置裝置中的手動(dòng)遞送機(jī)構(gòu)。
[0032]術(shù)語(yǔ)“藥劑”或“藥物”，如這里使用的，是指包含至少一種藥學(xué)活性化合物的藥物配制劑，
[0033]其中在一個(gè)實(shí)施例中，藥學(xué)活性化合物具有高達(dá)1500Da的分子量和/或是肽、蛋白質(zhì)、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗體或其片段、激素或寡核苷酸，或上述藥學(xué)活性化合物的混合物，
[0034]其中在另一實(shí)施例中，藥學(xué)活性化合物用于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥如糖尿病視網(wǎng)膜病變，血栓栓塞病癥如深靜脈或肺血栓栓塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、心絞痛(angina)、心肌梗死、癌癥、黃斑變性、炎癥、枯草熱、動(dòng)脈粥樣硬化和/或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，
[0035]其中在另一實(shí)施例中，藥學(xué)活性化合物包括至少一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥如糖尿病視網(wǎng)膜病變的肽，
[0036]其中在另一實(shí)施例中，藥學(xué)活性化合物包括至少一種人胰島素或人胰島素類似物或衍生物，胰高血糖素樣肽(GLP-1)或其類似物或衍生物，或exedin-3或exedin-4，或exedin-3或exedin-4的類似物或衍生物。
[0037]胰島素類似物例如是Gly (A21)、Arg (B31)、Arg (B32)人胰島素；Lys(B3)、Glu (B29)人胰島素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰島素；Asp (B28)人胰島素；人胰島素，其中B28位的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代,并且其中B29位的Lys可以由Pro替代；Ala (B26)人胰島素；Des (B28-B30)人胰島素；Des(B27)人胰島素和Des(B30)人胰島素。
[0038]膜島素衍生物例如是B29-N-肉?蓮酸-des (B30)人膜島素；B29_N_掠桐酰-des(B30)人胰島素；B29-N-肉豆蘧酰人胰島素；B29_N_棕櫚酰人胰島素；Β28_Ν_肉豆蘧酰LysB28ProB29人胰島素；Β28_Ν_棕櫚酰_LysB28ProB29人胰島素；B30_N_肉豆蘧酰-ThrB29LysB30 人胰島素；B30_N_ 棕櫚酰 _ThrB29LysB30 人胰島素；B29_N_(N-棕櫚酰-T-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29-N-(N-石膽酰-Y-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29_N_ (ω -竣基十七燒酸)_des (B30)人膜島素和B29-N- (ω -竣基十七燒酸)人膜島素。
[0039]Exendin-4 例如是指 Exendin-4 (1-39), 一種序列為 HHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 的月太。[0040]Exendin-4衍生物例如選自下列化合物:
[0041]H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37Exendin_4 (1-39)_NH2，
[0042]H-(Lys)5~des Pro36,des Pro37Exendin_4 (1-39)_NH2，
[0043]des Pro36[Asp28]Exendin-4(1~39),
[0044]des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1~39),
[0045]des Pro36 [Met (0) 14, Asp28] Exendin-4 (1~39),
[0046]des Pro36[Met(0)14, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0047]des Pro36 [Trp (02)25，Asp28]Exendin-4 (1-39)，
[0048]des Pro36 [Trp (02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0049]des Pro36[Met(0)14Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，
[0050]des Pro36 [Met (0) 14Trp (02) 25，IsoAsp28]Exendin-4 (1-39);或
[0051]des Pro36 [Asp28]Exendin-4 (1-39)，
[0052]des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1~39), [0053]des Pro36 [Met (0) 14, Asp28] Exendin-4 (1~39),
[0054]des Pro36[Met(0)14, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0055]des Pro36 [Trp (02)25，Asp28]Exendin-4 (1-39)，
[0056]des Pro36 [Trp (02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0057]des Pro36[Met(0)14Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，
[0058]des Pro36[Met(0)14Trp(02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0059]其中所述基團(tuán)-Lys6_NH2可以結(jié)合至Exendin-4衍生物的C-端；
[0060]或具有如下序列的Exendin-4衍生物
[0061 ]H-(Lys)6_des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6_NH2，
[0062]des Asp28Pro36,Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，
[0063]H- (Lys)6_des Pro36, Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)-NH2，
[0064]H-Asn- (Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0065]des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1~39)-(Lys)6-NH2,
[0066]H-(Lys)6_des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，
[0067]H-Asn - (Glu) 5~des P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [ A s p 2 8 ]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，
[0068]H-(Lys)6_des Pro36[Trp (02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6_NH2，
[0069]H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0070]H- (Lys) 6~des P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Trp (02) 25, A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0071]H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37，Pro38 [Trp (02) 25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0072]des Pro36,Pro37,Pro38[Trp (02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
[0073]H- (Lys) 6~des Pro36，Pro37，Pro38 [Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，
[0074]H-Asn- (Glu) 5_des Pr o 3 6, Pro37，Pr o 38 [Trp (02) 25，A sp 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，
[0075]H-(Lys)6_des Pro36[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6_NH2，
[0076]des Met (0)14Asp28Pro36, Pro37, Pro38Exendin_4(1-39)-NH2,
[0077]H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
[0078]H-Asn - (Glu) 5~des Pr o 3 6，Pr o 3 7，Pr o 3 8 [Met (0) I 4，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
[0079]des Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Asp28]Exendin-4(1-39)- (Lys)6-NH2，
[0080]H - (Lys) 6~des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，
[0081]H-Asn - (Glu) 5des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，
[0082]H-Lys6-des P r o 3 6 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6_NH2，
[0083]H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25]Exendin-4(1-39)-NH2,
[0084]H-(Lys)6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
[0085]H-Asn-(Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
[0086]des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，
[0087]H- (Lys) 6~des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(Sl—39)-(Lys)6—NH2，
[0088]H-Asn-(Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2 ；
[0089]或前述Exedin-4衍生物中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0090]激素例如是垂體激素類或下丘腦激素類或調(diào)節(jié)性活性肽及它們的拮抗劑，如Rote Liste, 2008版，第50章中所列，如促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黃體素(Lutropin)、絨毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin)),生長(zhǎng)激素(Somatropine)(促生長(zhǎng)素(Somatropin)),去氨加壓素(Desmopressin),特利加壓素(Terlipressin),戈那瑞林(Gonadorelin),曲普瑞林(Triptorelin),亮丙瑞林(Leuprorelin),布舍瑞林(Buserelin),那法瑞林(Nafarelin),戈舍瑞林(Goserelin)。
[0091]多糖例如是葡糖胺聚糖、透明質(zhì)酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或它們的衍生物，或上述多糖的硫酸化形式，例如，多聚硫酸化形式，和/或它們藥學(xué)上可接受的鹽。多聚硫酸化低分子量肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例是依諾肝素鈉(enoxaparinsodium)。
[0092]抗體是球狀血漿蛋白質(zhì)(~150kDa)，其亦稱為享有基本結(jié)構(gòu)的免疫球蛋白。由于它們具有添加至氨基酸殘基的糖鏈，因此它們是糖蛋白。每一個(gè)抗體的基本功能單元是免疫球蛋白(Ig)單體(僅含有一個(gè)Ig單元)；分泌的抗體還可為具有兩個(gè)Ig單元的二聚體如IgA,具有四個(gè)Ig單元的四聚體像硬骨魚(teleost fish) IgM,或具有五個(gè)Ig單元的五聚體，像哺乳動(dòng)物IgM。
[0093]Ig單體是“Y”-形狀的分子，其由四個(gè)多肽鏈組成；兩個(gè)相同的重鏈和兩個(gè)相同的輕鏈，它們由半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每個(gè)重鏈長(zhǎng)約440個(gè)氨基酸；每個(gè)輕鏈長(zhǎng)約220個(gè)氨基酸。重鏈和輕鏈各含有鏈內(nèi)的二硫鍵，其穩(wěn)定它們的折疊。每個(gè)鏈都包含稱為Ig域的結(jié)構(gòu)域。這些域含有約70-110個(gè)氨基酸，并可根據(jù)它們的大小和功能分類為不同的類別(例如，可變或V，恒定或C)。它們具有特征性的免疫球蛋白折疊，其中兩個(gè)β片層(Psheet)創(chuàng)建了“三明治”形狀，其由保守的半胱氨酸和其它帶電荷的氨基酸之間的相互作用保持在一起。
[0094]有五個(gè)種類的哺乳動(dòng)物Ig重鏈,表示為α、δ、ε、Y和μ。存在的重鏈的種類定義了抗體的同種型；這些鏈分別見(jiàn)于IgA、IgD、IgE、IgG和IgM抗體。
[0095]獨(dú)特的重鏈在大小和組成上有所不同:α和Y含有約450個(gè)氨基酸且δ含有約500個(gè)氨基酸，而μ和ε具有約550個(gè)氨基酸。每個(gè)重鏈具有兩個(gè)區(qū)域,恒定區(qū)(CH)和可變區(qū)(VH)。在一個(gè)物種中，恒定區(qū)在同樣同種型的所有抗體中是基本上相同的，但是其在不同同種型的抗體中是不同的。重鏈Y，α和δ具有恒定區(qū)，其包含或組成為三個(gè)串聯(lián)的Ig域，和用于添加柔性的絞鏈區(qū)；重鏈μ和ε具有恒定區(qū)，其包含或組成為四個(gè)免疫球蛋白域。重鏈的可變區(qū)在由不同B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體中是不同的，但其對(duì)于由單個(gè)B細(xì)胞或B細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的所有抗體是同樣的。每個(gè)重鏈的可變區(qū)長(zhǎng)約110個(gè)氨基酸并包含或組成為單個(gè)Ig域。
[0096]在哺乳動(dòng)物中，有兩個(gè)種類的免疫球蛋白輕鏈，表示為λ和Κ。輕鏈具有兩個(gè)相繼的域 :一個(gè)恒定域(CL)和一個(gè)可變域(VL)。輕鏈的大概長(zhǎng)度為211到217個(gè)氨基酸。每個(gè)抗體含有兩個(gè)輕鏈，其總是相同的；在哺乳動(dòng)物中每個(gè)抗體僅存在一個(gè)種類的輕鏈，K或入。
[0097]雖然所有抗體的大體結(jié)構(gòu)是非常相似的，但給定的抗體的獨(dú)特性質(zhì)由可變(V)區(qū)確定，如上面所詳述。更具體地，可變環(huán)，其在每個(gè)輕鏈上(VL)和重鏈上(VH)各有三個(gè)，負(fù)責(zé)對(duì)抗原的結(jié)合，即負(fù)責(zé)抗原特異性。這些環(huán)稱為互補(bǔ)決定區(qū)(ComplementarityDetermining Regions, CDRs)。因?yàn)閬?lái)自VH和VL域的CDRs都對(duì)抗原結(jié)合位點(diǎn)有貢獻(xiàn)，所以是重鏈和輕鏈的組合，而非任一者單獨(dú)，確定了最終的抗原特異性。
[0098]“抗體片段”含有如上所定義的至少一個(gè)抗原結(jié)合片段，并基本上呈現(xiàn)與抗體片段所來(lái)源的完整抗體同樣的功能與特異性。用木瓜蛋白酶的限制性蛋白水解消化將Ig原型切割為三個(gè)片段。兩個(gè)相同的氨基末端片段，每個(gè)含有一個(gè)完整的L鏈和大約一半的H鏈，為抗原結(jié)合片段(Fab)。第三個(gè)片段，其大小相似但含有具有鏈間二硫鍵的兩個(gè)重鏈的羧基末端的那一半，為可結(jié)晶片段(Fe)。Fe含有碳水化合物、補(bǔ)體-結(jié)合、以及FcR-結(jié)合位點(diǎn)。限制性胃蛋白酶消化產(chǎn)生單一 F (ab’) 2片段，其含有兩個(gè)Fab片和鉸鏈區(qū)，包括H-H鏈間二硫鍵。F(ab’)2對(duì)于抗原結(jié)合是二價(jià)的?？蓪(ab’)2的二硫鍵裂解以獲得Fab’。此外，可將重鏈的可變區(qū)和輕鏈融合至一起以形成單鏈可變片段(scFv)。
[0099]藥學(xué)上可接受的鹽例如是酸加成鹽和堿式鹽。酸加成鹽是例如HCl或HBr的鹽。堿式鹽是例如具有選自堿或堿性物質(zhì)(alkali or alkaline)的陽(yáng)離子的鹽，所述陽(yáng)離子例如Na+，或K+，或Ca2+，或銨離子N+(Rl) (R2) (R3) (R4)，其中Rl至R4彼此獨(dú)立地是指:氫，任選地取代的C1C6-烷基，任選地取代的C2-C6-烯基，任選地取代的C6-C10-芳基，或任選地取代的C6-C10-雜芳基。在1985年美國(guó)賓夕法尼亞州伊斯頓的Mark Publishing Company出版的由 Alfonso R.Gennaro 編輯的第 17 版《Remington’s Pharmaceutical Sciences))和《制劑技術(shù)百科全書(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)》中描述了藥學(xué)上可接受的鹽的其它實(shí)例。
[0100]藥學(xué)上可接受的溶劑合物是例如水合物。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0101]現(xiàn)在將參照附圖借助示例進(jìn)一步描述本發(fā)明，附圖中:
[0102]圖1a是根據(jù)本發(fā)明的給藥裝置的平面圖，其中帽被去掉；
[0103]圖1b是圖1a所示的裝置的平面圖，其中帽處于適當(dāng)位置；
[0104]圖2是圖1b的裝置的簡(jiǎn)化橫截面圖，示出帽、無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)和開(kāi)關(guān)致動(dòng)器；
[0105]圖3是示意性地示出圖1所示的裝置的功能性的框圖；
[0106]圖4是根據(jù)本發(fā)明第二方面的在放回裝置的端帽時(shí)使圖1所示的裝置掉電的方案的流程圖。 【具體實(shí)施方式】
[0107]下面詳細(xì)描述中提及的裝置指的是附圖中標(biāo)記的裝置，而不是指裝置處于使用狀態(tài)時(shí)。此外，這些圖旨在進(jìn)行示意性表示，以突出本發(fā)明的有關(guān)功能性，因此為了清楚起見(jiàn)，從裝置省去了不必要的結(jié)構(gòu)。裝置的相對(duì)尺寸也僅是示意性的。提到“遠(yuǎn)端”和“近端”分別是指裝置的進(jìn)行給藥的端部和背離遞送部位指向的相反端部。
[0108]圖1所示的給藥裝置I包括具有近端IOa和遠(yuǎn)端IOb的殼體10。在遠(yuǎn)端10b，設(shè)置可移除的端帽或蓋12。該端帽12和殼體10 (在其近端)成形為提供形式配合連接，使得一旦帽12滑到殼體10的遠(yuǎn)端IOb上，帽12與殼體10之間的摩擦配合就防止帽無(wú)意中從殼體10掉落。將理解，在其它實(shí)施例(未示出)中，可以采用將帽可釋放地固定到殼體的其它手段，例如搭扣配合。
[0109]帽12的內(nèi)部表面和殼體10的在其近端IOb的外表面成形為使得僅存在一種帽12適當(dāng)?shù)匕惭b到殼體10的遠(yuǎn)端IOb上的可能構(gòu)造。這種布置是優(yōu)選的，因?yàn)槠湓诿?2的部件與殼體10的部件對(duì)準(zhǔn)方面提供了確定性，正如將在下面解釋的。
[0110]殼體10容納PCB上的微處理器控制單元、機(jī)電傳動(dòng)系統(tǒng)、電池以及至少一個(gè)藥物貯存器(參照?qǐng)D3描述)。藥筒保持器14可以可移除地附接到殼體10，并可以容納一個(gè)或多個(gè)藥物藥筒。藥筒保持器14構(gòu)造成允許需要時(shí)更換藥物藥筒。給藥裝置I可以被用于通過(guò)針頭組件(例如，雙頭針頭組件)施予計(jì)算好的劑量的一種藥物(或多種藥物)。將理解，所描述的帽-殼體布置等同地適用于無(wú)針射流注射器。
[0111]控制面板區(qū)域設(shè)置在殼體10的一個(gè)較大面16上，并包括朝著殼體10的遠(yuǎn)端IOa的數(shù)字OLED顯示器18，連同可以由使用者操縱以設(shè)定和注射藥物劑量的多個(gè)人機(jī)接口元件(在所示實(shí)施例中是按鈕20)。將理解，在其它實(shí)施例(未示出)中，可以使用不同的顯示技術(shù)，例如LC顯示器。按鈕20還允許通過(guò)OLED顯示器18上顯示的菜單結(jié)構(gòu)來(lái)導(dǎo)航。劑量按鈕22設(shè)置在殼體10的在其近端IOa的較小面中。在殼體的遠(yuǎn)端，設(shè)置了帶螺紋的針安裝座24。針安裝座24構(gòu)造成接收針座(未示出)。該針座可以構(gòu)造成允許諸如常規(guī)的筆型注射針組件的劑量分配器可移除地安裝到殼體10。將理解，針安裝座24與針座之間的附接優(yōu)選是允許標(biāo)準(zhǔn)的“A型”針頭安裝到針安裝座24的螺紋配合，但是在其它實(shí)施例(未示出)中，可以使用本領(lǐng)域中已知的其它附接機(jī)構(gòu)，例如魯爾鎖接頭。
[0112]在使用中，當(dāng)裝置開(kāi)啟時(shí)，圖1所示的數(shù)字顯示器18點(diǎn)亮，并為使用者提供某些裝置信息，優(yōu)選是與藥筒保持器14內(nèi)容納的藥物有關(guān)的信息。例如，為使用者提供與藥筒的內(nèi)容物和先前劑量歷史有關(guān)的某些信息。 [0113]圖2是穿過(guò)圖1b所示的給藥裝置I的橫截面圖，示出簧片開(kāi)關(guān)100形式的無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)的位置是在殼體10的較大面16的表面的下面，以及磁體102形式的對(duì)應(yīng)的無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)致動(dòng)器安裝到帽的內(nèi)部表面。無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)的可選擇布置(未示出)包括霍爾開(kāi)關(guān)、感應(yīng)開(kāi)關(guān)等。如上面指出的，裝置I的帽12構(gòu)造成以一個(gè)預(yù)定的取向安裝到殼體10上。正如可以在圖2中看出的，當(dāng)帽12和殼體10正確地對(duì)準(zhǔn)時(shí)，簧片開(kāi)關(guān)100和磁體102接近地間隔開(kāi)，使得磁體激活簧片開(kāi)關(guān)100以向裝置I指示帽12已經(jīng)(正確地)放置到殼體10上。
[0114]圖3是描畫用于圖1和2的實(shí)施例的關(guān)鍵電路系統(tǒng)的輪廓的框圖。殼體10容納連接到電池205的第一電路200，其給步進(jìn)電機(jī)210供電，步進(jìn)電機(jī)210可以注射待遞送的劑量。在其它實(shí)施例中，將理解，可以采用BLDC或感應(yīng)電動(dòng)機(jī)，或者電機(jī)可以由等同的機(jī)械致動(dòng)裝置來(lái)替代。連接到第一電路200的還有OLED顯示器18、用戶按鈕20和劑量按鈕22。用戶按鈕20和劑量按鈕22全部用LED215照亮，但應(yīng)當(dāng)指出，其它的照亮形式、僅照亮按鈕的子集或根本沒(méi)有照亮，也都是可能的。將理解，某些特征，例如電機(jī)210，可以由等同的手動(dòng)機(jī)構(gòu)來(lái)代替。在這種情況下，傳感器可以用在機(jī)械部件上以識(shí)別這些部件的狀態(tài)并將部件的狀態(tài)傳送到第一電路200。還可以理解，其它部件可以存在于電路200、220上，包括例如但不限于存儲(chǔ)器和傳感器。
[0115]殼體10還容納第二電路220。第二電路220的作用是用作監(jiān)視電路。連接到第二電路220的是維持裝置系統(tǒng)時(shí)間的時(shí)鐘225以及包括簧片開(kāi)關(guān)100和磁體102 (圖2)的帽開(kāi)關(guān)230。容納在殼體內(nèi)的還有MPU(微處理器)240和電氣開(kāi)關(guān)電路250。電氣開(kāi)關(guān)電路250控制第一電路200與電池205之間的電連接。電氣開(kāi)關(guān)電路250的操作由第二電路220控制。在本發(fā)明中，電氣開(kāi)關(guān)電路250是電源電路，但是本發(fā)明的實(shí)施例可以使用開(kāi)關(guān)繼電器(switch relay) 0此外，將理解，電氣開(kāi)關(guān)電路250和/或微處理器240可以結(jié)合到第一或第二電路200、220中。
[0116]從圖3可以看出，裝置的實(shí)質(zhì)性工作由第一電路200執(zhí)行。因此，當(dāng)?shù)谝浑娐?00不處于使用中時(shí)使第一電路200與電池205隔絕就大大降低裝置的能耗，從而增加電池壽命。第二電路220，在仍連接到電池時(shí)，因所連接的部件的電力需求更低而能夠以比第一電路200低得多的電力信號(hào)操作。
[0117]圖4示出典型的使用方案。在步驟410，裝置I是操作中的，帽12從裝置移除。由于帽12離開(kāi)裝置1，裝置I是開(kāi)啟的。裝置可以處于許多操作模式中，例如，注射模式、準(zhǔn)備啟動(dòng)模式、藥筒更換模式、劑量歷史模式，或者裝置可以停在主菜單選擇屏幕上。一般地，裝置I的狀態(tài)通過(guò)顯示器18傳達(dá)給使用者。
[0118]在步驟420，裝置11的帽12放置到裝置的遠(yuǎn)端15上，從而覆蓋針安裝座24 (在存在針的情況下，還覆蓋針)。當(dāng)帽12正確地固定時(shí)，磁體102與簧片開(kāi)關(guān)100對(duì)準(zhǔn)(步驟430)，從而使開(kāi)關(guān)100打開(kāi)。在開(kāi)關(guān)100的激活430之后，信號(hào)被送至MPU240(步驟440)。MPU240然后通過(guò)與第一和第二電路200、220通信來(lái)詢問(wèn)裝置10的狀態(tài)(步驟450)。除非第一和/或第二電路顯示關(guān)鍵操作正在進(jìn)行(判斷點(diǎn)460)，否則MPU通過(guò)直接地或經(jīng)由第二電路致動(dòng)電氣開(kāi)關(guān)電路250來(lái)終止全部其它的裝置操作并關(guān)閉裝置，從而切斷電池205與第一電路200之間的電力(步驟470)。
[0119]如果在判斷點(diǎn)460，裝置I顯示其處于活動(dòng)中，例如裝置當(dāng)前正在投配、更換藥筒或進(jìn)行對(duì)裝置操作來(lái)講關(guān)鍵的活動(dòng)，則允許裝置I繼續(xù)該活動(dòng)。一旦關(guān)鍵活動(dòng)已經(jīng)完成，裝置可以如上面所述那樣關(guān)閉?？蛇x擇地，可以經(jīng)由顯示器18詢問(wèn)使用者是否應(yīng)當(dāng)關(guān)閉。換言之，MPU240(和/或第二電路220)保持電池205與第一電路200之間的連接，直到關(guān)鍵的裝置操作完成。一旦關(guān)鍵操作已經(jīng)完成，MPU就通過(guò)直接地或經(jīng)由第二電路致動(dòng)電氣開(kāi)關(guān)電路250來(lái)終止全部其它的裝置操作并關(guān)閉裝置，從而切斷電池205與第一電路200之間的電力(步驟470)。
[0120]通過(guò)防止裝置在帽開(kāi)關(guān)230致動(dòng)時(shí)自動(dòng)關(guān)閉，可以考慮帽開(kāi)關(guān)230的無(wú)意或意外致動(dòng)。在簧片開(kāi)關(guān)的示例中，高的雜散磁場(chǎng)可能無(wú)意中觸發(fā)帽開(kāi)關(guān)230。雖然這種情況可能少有發(fā)生，但是裝置能夠識(shí)別并防止立即關(guān)閉、使得使用者能夠在關(guān)閉之前以及在下一次使用時(shí)確定裝置的狀態(tài)是重要的安全方面。
[0121]當(dāng)帽12在裝置上處于適當(dāng)位置且第一電路200已經(jīng)掉電時(shí)，第二電路220與電池205之間的電連接仍保持。這允許在無(wú)需為能耗需求更高的更大的第一電路供電的條件下維持系統(tǒng)時(shí)鐘225并允許第二電路220監(jiān)視并識(shí)別帽12的移除(帽開(kāi)關(guān)230的激活)。
[0122]在本發(fā)明的可選擇實(shí)施例中，省去了第二電路220。在這種實(shí)施例中，帽開(kāi)關(guān)230可以直接連接到第一電路200，或者其可以用作電氣開(kāi)關(guān)電路，使得在帽開(kāi)關(guān)致動(dòng)時(shí)，第一電路立即與電池205斷開(kāi)。
【權(quán)利要求】
1.一種手持給藥裝置，包括: 殼體，容納第一電路和電池， 給藥機(jī)構(gòu)，和 保護(hù)帽，能夠可釋放地固定到殼體， 其中，殼體包括無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)，帽包括構(gòu)造成激活無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)的開(kāi)關(guān)致動(dòng)器，并且其中，開(kāi)關(guān)能夠在第一電路連接到電池的開(kāi)狀態(tài)和第一電路的至少一部分與電池?cái)嚅_(kāi)的關(guān)狀態(tài)之間操作。
2.如權(quán)利要求1的裝置，其中，開(kāi)關(guān)是簧片開(kāi)關(guān)，并且開(kāi)關(guān)致動(dòng)器是磁體。
3.如權(quán)利要求1的裝置，其中，開(kāi)關(guān)是光學(xué)開(kāi)關(guān)、霍爾傳感器開(kāi)關(guān)、電容傳感器開(kāi)關(guān)、超聲波傳感器開(kāi)關(guān)或感應(yīng)開(kāi)關(guān)。
4.如權(quán)利要求2的裝置，其中，簧片開(kāi)關(guān)的觸點(diǎn)是常閉的，使得它們?cè)谥聞?dòng)時(shí)打開(kāi)。
5.如任一前述權(quán)利要求的裝置，附加地包括微處理器和/或第二電路。
6.如任一前述權(quán)利要求的裝置，其中，開(kāi)關(guān)構(gòu)造成在接近開(kāi)關(guān)致動(dòng)器時(shí)使第一電路與電池?cái)嚅_(kāi)，并在開(kāi)關(guān)致動(dòng)器不接近開(kāi)關(guān)致動(dòng)器時(shí)使第一電路連接到電池。
7.如權(quán)利要求5的裝置，構(gòu)造成使得將開(kāi)關(guān)的致動(dòng)發(fā)信號(hào)給微處理器和/或第二電路，向第一電路的供電處于微處理器和/或第二電路的控制下。
8.如權(quán)利要求6的裝置，其中，微處理器和/或第二電路構(gòu)造成在開(kāi)關(guān)致動(dòng)器致動(dòng)無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)之后以可變的延遲斷開(kāi)第一電路的所述至少一部分。
9.如任一前述權(quán)利要求的裝置，其中，帽和殼體是不對(duì)稱的，使得僅存在帽能夠固定到殼體的單一構(gòu)造。
10.如任一前述權(quán)利要求的裝置，其中，帽與殼體推入/摩擦配合或搭扣配合，或者，殼體和帽包括閂鎖機(jī)構(gòu)。
11.如任一前述權(quán)利要求的裝置，額外地包括圖形顯示器和/或用于為裝置編程的用戶接口。
12.如任一前述權(quán)利要求的裝置，其中，給藥機(jī)構(gòu)是機(jī)電的。
13.如任一前述權(quán)利要求的裝置，該裝置是針注射器，殼體包括用于連接針的安裝位置。
14.一種控制手持給藥裝置中的電力的方法，包括: 當(dāng)殼體中的無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)和殼體帽中的致動(dòng)器接近時(shí)，所述致動(dòng)器致動(dòng)無(wú)觸點(diǎn)開(kāi)關(guān)，開(kāi)關(guān)的致動(dòng)向微處理器發(fā)出帽位于殼體上的信號(hào)， 由微處理器檢測(cè)裝置的狀態(tài)， 僅當(dāng)微處理器判斷裝置不活動(dòng)時(shí)，使裝置掉電。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中，裝置構(gòu)造成使得微處理器使主電路掉電，同時(shí)維持向第二輔助電路供電。
【文檔編號(hào)】A61M5/32GK103648561SQ201280034943
【公開(kāi)日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月25日
【發(fā)明者】I.埃格特, A.M.奧哈爾, B.耶茨, A.M.詹姆斯, J.D.克羅斯 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特德國(guó)有限公司