噻唑化物類化合物用于預(yù)防和治療病毒性疾病、癌癥和由細(xì)胞內(nèi)感染引起的疾病的用途
【專利摘要】本發(fā)明提供包含噻唑化物類的藥物組合物在有需要的對(duì)象中刺激該免疫系統(tǒng)的用途，從而預(yù)防和/或治療病毒性疾病、癌癥和由細(xì)胞內(nèi)原生動(dòng)物感染引起的疾病。
【專利說明】噻唑化物類化合物用于預(yù)防和治療病毒性疾病、癌癥和由細(xì)胞內(nèi)感染引起的疾病的用途
[0001]相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年5月16日遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)61/486，728的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)全部內(nèi)容以引用的方式并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明針對(duì)用于免疫調(diào)節(jié)(包括預(yù)防或治療病毒性疾病、癌癥和由細(xì)胞內(nèi)原生動(dòng)物感染引起的疾病)的組合物和方法。
【背景技術(shù)】
[0004]流行性感冒為高度傳染性的急性呼吸系統(tǒng)疾病,該疾病影響所有年齡群,并且每年僅在美國就引起大約36，000人死亡，超過226，000人住院治療。流感病毒根據(jù)其核蛋白和基質(zhì)蛋白的抗原差異而進(jìn)行分類(甲型、乙型和丙型)，流感病毒為有包膜的負(fù)鏈RNA病毒。甲型流感病毒的許多亞型在它們的兩個(gè)表面糖蛋白(血凝素“HA”和神經(jīng)氨酸酶“NA”)方面存在不同，這兩個(gè)表面糖蛋白是保護(hù)性免疫反應(yīng)的主要目標(biāo)，且根據(jù)血凝素(用H數(shù)字表示)和神經(jīng)氨酸酶(用N數(shù)字表示)的類型進(jìn)行標(biāo)記。由于抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)變，HA和NA連續(xù)不斷地變化。已知16個(gè)H亞型(或“血清型”)和9個(gè)N亞型。
[0005]乙型肝炎為由乙型肝炎病毒(HBV)引起的傳染性疾病。大約世界人口的四分之一，即多于20億人，已感染了乙型肝炎病毒。該急性疾病導(dǎo)致肝臟發(fā)炎、嘔吐、黃疸和罕有的死亡。慢性乙型肝炎可最終導(dǎo)致肝硬化和肝癌一對(duì)目前的化療有非常差的反應(yīng)的絕癥。乙型肝炎病毒具有由部分雙鏈的DNA構(gòu)成的環(huán)狀基因組，且相似于逆轉(zhuǎn)錄酶病毒，通過RNA中間體利用逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制。盡管復(fù)制發(fā)生在肝臟中，但病毒擴(kuò)散至血液，在受到感染的人的血液中，發(fā)現(xiàn)病毒特異性蛋白和其相應(yīng)的抗體。
[0006]癌癥的特征在于異常細(xì)胞的`不受控制的增長和擴(kuò)散。由于腫瘤細(xì)胞源于正常細(xì)胞,故宿主免疫系統(tǒng)不會(huì)將腫瘤細(xì)胞抗原識(shí)別為外來的。另外,一些腫瘤細(xì)胞通過消除抗原或減少細(xì)胞表面上的受體的數(shù)目，來逃脫宿主免疫防御系統(tǒng)。
[0007]黑素瘤為起源于黑色素細(xì)胞中的惡性皮膚癌。如果早期發(fā)現(xiàn)和治療，黑素瘤幾乎是百分之百可治愈的。沒有早期治療，癌癥會(huì)發(fā)展、擴(kuò)散，然后是致命的。黑素瘤為引起最多死亡人數(shù)的皮膚癌。表淺擴(kuò)散型黑素瘤為最常見的黑素瘤類型，尤其在年輕人中。這種黑素瘤在滲透更深之前，相當(dāng)長的時(shí)間影響皮膚的表層。惡性雀斑樣痣最常在長期暴露于太陽下的老年人中發(fā)現(xiàn)。肢端雀斑樣黑素瘤也在滲透更深之前表面地?cái)U(kuò)散，且是非洲裔美國人和亞洲人中最常見的黑素瘤，在白種人中是最不常見的。結(jié)節(jié)性黑素瘤在首次診斷出時(shí)通常是入侵性的，且是黑素瘤的最具攻擊性的形式。
[0008]白血病為血癌或骨髓癌，其特征在于白血球的異常增多。毛細(xì)胞白血病為罕見的惡性血液腫瘤，其特征在于骨髓中異常B淋巴細(xì)胞的累積，該異常B淋巴細(xì)胞干擾正常白血球、紅血球和血小板的生成。慢性髓性白血病(CML)為白血球癌癥，其特征在于骨髓中主要的骨髓細(xì)胞的增強(qiáng)的且不受調(diào)控的生長以及血液中這些細(xì)胞的累積。非霍奇金淋巴瘤會(huì)是攻擊性的或無痛的，可以出現(xiàn)在任何年齡段，且通常特點(diǎn)為淋巴結(jié)大于正常、發(fā)燒和體重減輕。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、免疫母細(xì)胞性大細(xì)胞淋巴瘤、前體B淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤。T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤包括蕈樣真菌病、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和前體T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤。
[0009]腎細(xì)胞癌，包括腎細(xì)胞癌、腎盂癌和腎母細(xì)胞瘤，是成年人中最常見的腎癌類型。在2010年，僅在美國就有58，240個(gè)估計(jì)新病例和13，040人死亡。
[0010]盡管通過分子生物學(xué)在腫瘤抗原的識(shí)別及其以重組和合成形式的生成方面取得的重大進(jìn)展已使得許多復(fù)雜的方法運(yùn)用到癌癥治療中，但腫瘤細(xì)胞疫苗的產(chǎn)生免疫性的成功最終取決于抗原遞呈細(xì)胞上的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的表達(dá)和由宿主免疫系統(tǒng)將腫瘤抗原看作“外來的”的識(shí)別。然而，預(yù)防和治療受到病原體的逃避宿主免疫反應(yīng)的能力的阻礙。
[0011]因此，對(duì)于病毒性疾病和癌癥疾病，在本領(lǐng)域中強(qiáng)烈地需要開發(fā)新的預(yù)防和治療方案。
[0012]硝唑尼特(nitazoxanide) (2_(乙酰氧基)_N_ (5_硝基_2_噻唑基)苯甲酰胺)為噻唑化物類(thiazolide)抗寄生蟲藥,具有下面的結(jié)構(gòu):
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種在有需要的對(duì)象中刺激免疫應(yīng)答的方法，包括向所述對(duì)象施用藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的噻唑化物類化合物，其中，所述噻唑化物類化合物為硝唑尼特或替唑尼特或RM-4848、或其鹽、其多形體、其酯、其酰胺、其前體藥物或其衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述對(duì)象患有病毒性感染、癌癥或細(xì)胞內(nèi)原生動(dòng)物感染或存在患病毒性感染、癌癥或細(xì)胞內(nèi)原生動(dòng)物感染的危險(xiǎn)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與疫苗聯(lián)合施用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與免疫刺激劑聯(lián)合施用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述免疫刺激劑為咪喹莫特或雷西莫特。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與選自那尼納米韋、奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋的神經(jīng)氨酸酶抑制劑聯(lián)合施用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與金剛烷類似物聯(lián)合施用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與重組唾液酸酶融合蛋白聯(lián)合施用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，刺激所述免疫應(yīng)答引起治療或預(yù)防所述對(duì)象中的病毒性感染。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述病毒性感染為流行性感冒感染。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述病毒性感染由選自H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3 和 H10N7 的病毒所引起。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述病毒性感染為乙型肝炎。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與抗乙型肝炎藥物聯(lián)合施用。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與疫苗聯(lián)合施用。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與免疫刺激劑聯(lián)合施用。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述免疫刺激劑為咪喹莫特或雷西莫特。
17.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與金剛烷類似物聯(lián)合施用。
18.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與重組唾液酸酶融合蛋白聯(lián)合施用。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，刺激所述免疫應(yīng)答引起治療或預(yù)防所述對(duì)象中的癌癥。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述癌癥為白血病。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述白血病為毛細(xì)胞白血病或慢性髓性白血病。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述癌癥為黑素瘤。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述癌癥為非霍奇金淋巴瘤。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述癌癥為腎細(xì)胞癌。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與疫苗聯(lián)合施用。
26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與免疫刺激劑聯(lián)合施用。
27.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與抗癌藥物聯(lián)合施用。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述抗癌藥物選自STI571、CGP74588、l-β-D-阿糖呋喃胞嘧唳(Ara-C)、阿霉素、達(dá)卡巴嗪、順氯氨鉬、博萊霉素、長春新堿、洛莫司汀、長春花堿、卡莫司汀、DTIC、它莫西芬、舒尼替尼、索拉非尼和干擾素α。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，刺激所述免疫應(yīng)答引起治療或預(yù)防所述對(duì)象中的細(xì)胞內(nèi)原生動(dòng)物感染。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述細(xì)胞內(nèi)原生動(dòng)物感染選自隱孢子蟲屬、利什曼原蟲屬、剛地弓形蟲和克氏錐蟲。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與疫苗、或免疫刺激劑、或抗原生動(dòng)物藥聯(lián)合施用。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述噻唑化物類化合物與選自甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑、阿托伐醌、克林霉素、乙胺嘧啶、螺旋霉素、二脒那秦、胡米銨、蘇拉明、美拉索明、葡萄糖酸銻鈉和銻酸葡甲胺的抗原生動(dòng)物藥聯(lián)合施用。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，刺激所述免疫應(yīng)答引起治療或預(yù)防細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述 的方法，其中，所述細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染為結(jié)核分支桿菌。
【文檔編號(hào)】A61K31/425GK103648282SQ201280035142
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年5月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月16日
【發(fā)明者】讓-弗朗索瓦·羅西尼奧爾 申請(qǐng)人:羅馬克實(shí)驗(yàn)室有限公司