細(xì)胞聚集體的分散和脫離的制作方法【專利摘要】本發(fā)明揭示包含蛋白質(zhì)或經(jīng)分離肽的組合物，以及使用所述組合物來預(yù)防、分散或脫離生物膜的方法?！緦＠f明】細(xì)胞聚集體的分散和脫離[0001]相關(guān)專利申請(qǐng)案的交叉參考[0002]本申請(qǐng)案主張優(yōu)先于2011年5月31日提出申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案61/491，756，所述申請(qǐng)案是全文以引用方式并入本文中?！?br>技術(shù)領(lǐng)域：
】[0003]本發(fā)明涉及尤其在單細(xì)胞生物體在生物膜中或在活體內(nèi)的情況下，用于使所述生物體從表面或從其它細(xì)胞或單細(xì)胞生物體分散或脫離的組合物和方法。【
背景技術(shù)：
】[0004]微生物可在環(huán)境中作為自由游動(dòng)的個(gè)別細(xì)胞(作為浮游生物)生存并增殖，或其可作為包圍在與表面和界面緊密相連的自生成聚合基質(zhì)中的高度組織化的多細(xì)胞群落生長(zhǎng)。后一種微生物生存方式稱作生物膜。生物膜形成代表一種古老的受保護(hù)的生長(zhǎng)模式，其使得微生物可在不友善的環(huán)境中存活，并且使得微生物可分散并定殖于新生態(tài)位中[霍爾-斯圖德利(Hall-Stoodley)等人，自然微生物學(xué)綜述(NatRevMicrob1l.)(2004)2(2):95-108]。生物膜的組成復(fù)雜，并且在不同微生物物種之間且甚至在不同環(huán)境條件下的相同物種內(nèi)都各不相同。但是，生物膜形成代表微生物在環(huán)境中的正常生存方式，并且所有微生物都可產(chǎn)生生物膜。先前研究揭示，細(xì)菌生物膜形成在多個(gè)蛋白質(zhì)譜不同的發(fā)育階段中進(jìn)展[索爾(Sauer)等人，細(xì)菌學(xué)雜志(JBacter1l.)(2002)184(4):1140-54]，首先附著到表面，之后遷入并分裂以形成微菌落，且最終成熟(涉及表達(dá)基質(zhì)聚合物)。每個(gè)生物膜階段內(nèi)的細(xì)菌展示的表型和具有的性質(zhì)與那些浮游生長(zhǎng)的同類細(xì)菌顯著不同[索爾等人，細(xì)菌學(xué)雜志(2004)186(21):7312-26]。生物膜是人類全身性感染(例如醫(yī)院內(nèi)感染)的主要病因。[0005]生物膜的組成復(fù)雜，并且在不同微生物物種之間且甚至在不同環(huán)境條件下的相同物種內(nèi)都各不相同。但是，生物膜形成代表微生物在環(huán)境中的正常生存方式，并且所有微生物都可產(chǎn)生生物膜。先前研究揭示，細(xì)菌生物膜形成在多個(gè)蛋白質(zhì)譜不同的發(fā)育階段中進(jìn)展[索爾等人，細(xì)菌學(xué)雜志(2002)184(4):1140-54]，首先附著到表面，之后遷入并分裂以形成微菌落，且最終成熟(涉及表達(dá)基質(zhì)聚合物)。每個(gè)生物膜階段內(nèi)的細(xì)菌展示的表型和具有的性質(zhì)與那些浮游生長(zhǎng)的同類細(xì)菌顯著不同[索爾等人，細(xì)菌學(xué)雜志(2004)186(21):7312-26]。[0006]在體內(nèi)，生物膜可與組織(例如內(nèi)耳、牙齒、牙齦、肺、心臟瓣膜和泌尿生殖道)相關(guān)聯(lián)，且可為全身性感染的主要來源。估計(jì)有65%的人類細(xì)菌感染具有生物膜性質(zhì)。另外，在形成生物膜后，微生物往往改變其特征(有時(shí)顯著改變)，從而使得通?？稍趹腋∨囵B(yǎng)物中殺滅所述生物體的抗生素劑量在所述生物體呈附著或密集生物膜形式時(shí)對(duì)相同微生物完全無效。參見美國(guó)專利第7，189，351號(hào)，其是全文以引用方式并入。[0007]關(guān)于引入體內(nèi)的產(chǎn)品(例如接觸鏡、中心靜脈導(dǎo)管、機(jī)械心臟瓣膜和起搏器)或提供進(jìn)入體內(nèi)的路徑的產(chǎn)品的一個(gè)重要問題是微生物感染和常見的生物膜形成。由于這些感染用抗生素難以治療，因此經(jīng)常不得不移除裝置，這會(huì)對(duì)患者造成創(chuàng)傷并增加醫(yī)療成本。PCT申請(qǐng)案第WO06/006172號(hào)揭示使用抗淀粉樣蛋白試劑(例如芳香族化合物)來抑制生物膜形成或分解已有生物膜。所述申請(qǐng)案揭示，預(yù)防阿爾茨海默氏病(Alzheimers)中形成淀粉樣蛋白原纖維的化合物可抵抗生物膜中形成原纖維，并且得出結(jié)論，具有芳香族臂的氨基酸可有效抵抗生物膜。然而，所述分析限于全長(zhǎng)序列。[0008]生物膜在眾多種負(fù)面影響中尤其可引起工業(yè)系統(tǒng)的加速腐蝕、油變酸和生物污著。在農(nóng)業(yè)中[莫尼耶(Monier)等人,應(yīng)用和環(huán)境微生物學(xué)(AppliedandEnvironmentalMicrob1logy),70(I):346-355(2004);食品和飲料工業(yè)中的生物膜(B1filmsinthefoodandbeverageindustries)，PM弗拉塔米科(PMFratamico)、BA安努斯(BAAnnous)和NW岡瑟(NWGuenther)編輯，美國(guó)農(nóng)業(yè)部農(nóng)業(yè)研究局(USDAARS)，美國(guó)，食品科學(xué)、技術(shù)和營(yíng)養(yǎng)的伍德黑德出版系列(WoodheadPublishingSeriesinFoodScience,TechnologyandNutrit1n),第181期,第20章,第517-535頁(yè)]和在水系統(tǒng)中[卡爾森(Carlson)等人，ZentralblBakter1lOrigB,161(3):233-247(1975)]可發(fā)生細(xì)菌聚集。例如，生物體粘附到海洋或淡水環(huán)境中的任一表面可引起生物污著，所述海洋或淡水環(huán)境包括冷卻或脫鹽設(shè)施中的冷卻塔、水管和過濾器、灌溉與發(fā)電站以及膜，例如在廢水和脫鹽系統(tǒng)中使用的膜。在養(yǎng)魚場(chǎng)的水產(chǎn)養(yǎng)殖系統(tǒng)中也發(fā)生生物污著。此外，全世界的商業(yè)運(yùn)輸船隊(duì)每年消耗約3億噸燃料。如果不采取防污著措施，那么燃料消耗會(huì)增加多達(dá)40%，等于每年額外消耗I億2千萬(wàn)噸燃料。此經(jīng)濟(jì)成本在2000年估計(jì)為約75億美元；最近估計(jì)為300億美元。一般來說，因?yàn)樵谏锬?nèi)生長(zhǎng)的微生物高度組織化并且可耐受不友善的環(huán)境(例如高溫和抗微生物劑(例如抗生素))，所以極難消除生物膜。[0009]由于海洋水生植物和動(dòng)物持續(xù)暴露于眾多種大量可能有害的呈生物膜形式的微生物中，且已知海洋生命產(chǎn)生抗微生物肽，所以在海洋生命中也可能存在眾多種干擾生物膜形成的天然因子。[0010]美國(guó)公開案第20070098745號(hào)揭示通過使用珊瑚魚微生物區(qū)系來防止生物膜形成的手段。此發(fā)明闡述源自從健康珊瑚魚(例如，尼達(dá)鸚鯛(Sparisomaninidae)和紫身笛鯛(Lutjanuspurpureus))的上皮粘膜表面分離的細(xì)菌的抗生物膜物質(zhì)。細(xì)菌分離物產(chǎn)生防止生物膜形成的信號(hào)或毒素。[0011]細(xì)胞簇集并不限于微生物生物膜，且可存在于活體內(nèi)。例如，阿爾茨海默氏病涉及腦中的神經(jīng)元簇(即，神經(jīng)炎斑點(diǎn))[迪拉博斯基(Tiraboschi)等人，神經(jīng)病學(xué)雜志(J.Neurology),62(11):1984-1989(2004)]。在體內(nèi)，細(xì)菌聚集可發(fā)生于口中[迪福(Duffau)等人，2005年9月16日萊會(huì)議(RAICongress)，編號(hào)0299;利耶馬克(Liljemark)等人，感染與免疫(Infect.1mmun.),31(3):935-941(1981)];敗血病中[里德(Reid)等人，當(dāng)代微生物學(xué)(CurrentMicrob1logy),20(3):185-190(1990)];腹;寫中[比伯(Bieber)等人，科學(xué)(Science)，280(5372):2114-2118(1998)];醫(yī)院內(nèi)感染中[博茨(Bortz)等人,數(shù)學(xué)生物學(xué)通報(bào)(BulletinofMathematicalB1logy),第70卷,第3期，745-768];與藥效相關(guān)[克萊爾(Kraal)等人，牙科研究雜志(JDentRes)58(11):2125-2131(1979)];與腹膜透析相關(guān)[里德等人，國(guó)際腹膜透析(PeritonealDialysisInternat1nal),10:21-24(1990)];肺病中[桑切斯(Sanchez)等人,公共科學(xué)圖書館-病原體(PLoSPathog)6(8)];和克羅恩氏病(Crohn，sdisease)中[伊森曼(Isenmann)等人，消化疾病和科學(xué)(DigestiveDiseasesandSciences)，47(2):462-468(2002)]。[0012]細(xì)胞簇集也可在活體內(nèi)在白血細(xì)胞之間發(fā)生。例如，白血細(xì)胞可因吸煙而在全血中聚集并導(dǎo)致微血管堵塞和損傷[希爾(Hill)等人，皇家醫(yī)學(xué)會(huì)志(J.R.Soc.Med.)，86(3):139-140(1993)]。白血細(xì)胞聚集還可發(fā)生在血管病中[貝爾奇(Belch)等人，血栓形成研究(ThrombosisResearch),48(6):631-639(1987)]。巨噬細(xì)胞-淋巴細(xì)胞簇集與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)聯(lián)[韋伯(Webb)等人，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的巨噬細(xì)胞-淋巴細(xì)胞族集(Macrophage-lymphocyteclusteringinrheumatoidarthritis)，風(fēng)濕病年鑒(Ann.!1^11111.0丨8.)(1975)，34，38]。另外，孫(Sun)等人聲明，“血小板聚集與白血細(xì)胞聚集二者都參與病理過程，例如血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化和慢性炎癥。老年組人員可能患有心血管疾病且可能具有增加的白細(xì)胞和血小板聚集，此可能有助于此增加的風(fēng)險(xiǎn)?！盵孫等人，全血血小板和白細(xì)胞聚集的使用激光流凝集計(jì)的研究(Astudyofwholebloodplateletandwhitecellaggregat1nusingalaserflowaggregometer)，血小板(Platelets)(2003)3月14日(2):103-8。]此外，白血細(xì)胞的粘附和聚集參與血管病和血栓形成[貝爾奇等人，全血白細(xì)胞聚集:新穎技術(shù)(Wholebloodwhitecellaggregat1n:anoveltechnique),血栓形成研究，48；631-639(1987)]。[0013]細(xì)胞簇集還發(fā)生在再狹窄中，其可因植入的醫(yī)療支架而發(fā)生[丹格斯(Dangas)等人，循環(huán)(Circulat1n),105:2586(2005)]。所述簇集可導(dǎo)致血管堵塞并顯著減小血流。往往在手術(shù)后3-6個(gè)月發(fā)生的再狹窄第二階段的一個(gè)癥狀是受傷位點(diǎn)的血小板聚集[邁克爾克切伽斯特(MichaelKirchengast)*、克勞斯芒特(KlausMunter),內(nèi)皮縮血管妝和再狹窄(Endothelinandrestenosis),心血管研究(Card1vascularResearch)39(1998)550-555]和支架外的殘留斑塊負(fù)荷[普拉蒂(Prati)等人，支架內(nèi)新生內(nèi)膜增生與支架外殘留斑塊負(fù)荷的量相關(guān)(In-StentNeointimalProliferat1nCorrelatesWiththeAmountofResidualPlaqueBurdenOutsidetheStent)，血管內(nèi)超聲研究(AnIntravascularUltrasoundStudy),循環(huán)，(1999)99:1011-1014.],兩個(gè)現(xiàn)象都是支架內(nèi)新生內(nèi)膜增生的主要原因。帕特里(Patri)等人得出以下結(jié)論:“晚期支架內(nèi)新生內(nèi)膜增生與冠狀支架植入后的殘留斑塊負(fù)荷的量直接相關(guān)，證實(shí)了在植入支架前移除斑塊可減小再狹窄的假設(shè)。”【
發(fā)明內(nèi)容】[0014]本發(fā)明提供由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E;X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I;X7是N、S、G、D、H、E、Q或I;X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K;X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E其中所述肽并非SVPYDYNWYSNW。本發(fā)明還提供由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D;X2是V、1、L、Y、G、F或W;X3是H、N、Q、E、D或S;X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W;X8是D、G或E;X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。[0015]在一些實(shí)施例中，所述肽為SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNW；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDWDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAW；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDffYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDWYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDWYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGWYNI；HGDSFQYEWYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。[0016]在一些實(shí)施例中，所述肽為環(huán)肽。在其它實(shí)施例中，所述肽為可溶肽。在一些實(shí)施例中，所述肽附著到連接體。在一些實(shí)施例中，連接體為聚乙二醇或棕櫚酸。在其它實(shí)施例中，所述肽為合成肽。[0017]本發(fā)明還提供包含蛋白質(zhì)或肽的組合物，其中所述組合物能使單細(xì)胞生物體脫離表面或其它單細(xì)胞生物體。在一些實(shí)施例中，所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X1。-X11-X12組成，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E；X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I；X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K；X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNWo在其它實(shí)施例中，所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成，其中父1是3、隊(duì)1\1(、1?、!^、1、0或0;父2是￥、1、1^、￥、6、？或1;父3是!1、隊(duì)03、0或3;X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W;X8是D、G或E；X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。[0018]在特定實(shí)施例中，所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNW；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDWDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAW；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDffYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDWYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDWYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGWYNI；HGDSFQYEWYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。[0019]在一些實(shí)施例中,肽是環(huán)肽。在一些實(shí)施例中,所述肽為可溶肽。在其它實(shí)施例中，所述肽附著到連接體。在一些實(shí)施例中，所述連接體是聚乙二醇或棕櫚酸。在一些實(shí)施例中，所述肽是合成肽。在一些實(shí)施例中，生物體在生物膜中。在一些實(shí)施例中，生物體是水生微生物。在一些實(shí)施例中，生物體是以簇或聚集體附著。在一些實(shí)施例中，組合物能破壞或分散所述簇或聚集體。在一些實(shí)施例中，脫離影響所述生物體產(chǎn)生多糖基質(zhì)的能力。在一些實(shí)施例中，表面選自包含以下的群組:織物、纖維、泡沫、薄膜、混凝土、磚石、玻璃、金屬和塑料。[0020]本發(fā)明還提供使單細(xì)胞生物體脫離表面或其它單細(xì)胞生物體的方法，其包含使所述生物體與包含蛋白質(zhì)或肽的組合物接觸。在一些實(shí)施例中，所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12組成，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E；X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I;X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K；X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K;Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNW。在其它實(shí)施例中，所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X^X9-X10-X1-X12組成，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D；X2是V、1、L、Y、G、F或W;X3是H、N、Q、E、D或S；X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W；X8是D、G或E;X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。[0021]在特定實(shí)施例中，所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNW；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDWDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAW；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDffYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDWYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDWYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDffYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGffYNI；HGDSFQYEWYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。[0022]在一些實(shí)施例中，所述肽為環(huán)肽。在一些實(shí)施例中，所述肽為可溶肽。在其它實(shí)施例中，所述肽附著到連接體。在一些實(shí)施例中，所述連接體是聚乙二醇或棕櫚酸。在一些實(shí)施例中，所述肽是合成肽。在一些實(shí)施例中，表面選自包含以下的群組:織物、纖維、泡沫、薄膜、混凝土、磚石、玻璃、金屬和塑料。在一些實(shí)施例中，生物體在生物膜中。在一些實(shí)施例中，生物體是水生微生物。在一些實(shí)施例中，生物體是以簇或聚集體附著。在一些實(shí)施例中，組合物破壞或分散所述簇或聚集體。在一些實(shí)施例中，組合物防止所述生物體產(chǎn)生多糖基質(zhì)。在一些實(shí)施例中，表面選自包含以下的群組:織物、纖維、泡沫、薄膜、混凝土、磚石、玻璃、金屬和塑料。[0023]本發(fā)明還提供包含蛋白質(zhì)或肽以及醫(yī)藥上可接受的載劑或稀釋劑的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物能使單細(xì)胞生物體脫離表面或其它單細(xì)胞生物體。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W；X5是D、N、Q或E;X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I;X7是N、S、G、D、H、E、Q或I;X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K;X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNW。在其它實(shí)施例中，所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D;X2是V、1、L、Y、G、F或W；X3是H、N、Q、E、D或S；X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y；X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W;X8是D、G或E;X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。[0024]在特定實(shí)施例中，所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNW；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDWDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAW；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDffYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDWYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDWYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGWYNI；HGDSFQYEWYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。[0025]本發(fā)明還提供預(yù)防或治療有需要的個(gè)體的病原體感染的方法，所述方法包含向所述個(gè)體投與治療有效量的包含蛋白質(zhì)或肽的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物能使單細(xì)胞生物體脫離表面或其它單細(xì)胞生物體。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L；X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W；X5是D、N、Q或E;X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I；X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K；X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q;X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNW。在其它實(shí)施例中，所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X^X7-X8-X9-X10-X1-X12組成，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D;X2是V、1、L、Y、G、F或W;X3是H、N、Q、E、D或S;X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W;X8是D、G或E;X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。[0026]在特定實(shí)施例中，所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNW；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDWDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAff；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDWYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDffYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDWYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGWYNI；HGDSFQYEWYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPffiYDWYNV。[0027]本發(fā)明還提供提高醫(yī)藥組合物的有效性的方法，所述方法包含向需要包含蛋白質(zhì)或肽的組合物的個(gè)體投與所述醫(yī)藥組合物，其中所述組合物能使微生物脫離表面或其它微生物。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E；X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I；X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K；X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNWο在其它實(shí)施例中，所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成，其中父1是3、隊(duì)1\1(、1?、!^、1、0或0;父2是￥、1、1^、￥、6、？或1;父3是!1、隊(duì)03、0或3;X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W;X8是D、G或E；X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。[0028]在特定實(shí)施例中，所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNW；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDWDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAW；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDffYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDWYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDWYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGWYNI；HGDSFQYEWYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。[0029]在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物是抗生素。[0030]本發(fā)明還提供鑒別抗生物膜組合物的方法，所述方法包含:(a)使所述生物膜接觸多種組合物，各組合物包含蛋白質(zhì)或肽；(b)分析所述生物膜抵抗抗生物膜活性的能力，其中所述抗生物膜活性包含使所述生物膜脫離表面或破壞所述生物膜；和(C)從所述多種組合物中鑒別至少一種所述抗生物膜活性高于預(yù)定閾值的組合物，由此鑒別所述抗生物膜組合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物包含由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E；X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I；X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K；X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNWo在其它實(shí)施例中，所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成，其中父1是3、隊(duì)1\1(、1?、!^、1、0或0;父2是￥、1、1^、￥、6、？或1;父3是!1、隊(duì)03、0或3;X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W;X8是D、G或E；X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。[0031]在特定實(shí)施例中，所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNW；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDWDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAW；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDffYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDWYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDWYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGWYNI；HGDSFQYEWYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。[0032]本發(fā)明還提供包括包含蛋白質(zhì)或肽的組合物的醫(yī)療裝置，其中所述組合物能使單細(xì)胞生物體脫離表面或其它單細(xì)胞生物體。在一些實(shí)施例中，醫(yī)療裝置包含由氨基酸X1-X[X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L；X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E；X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I;父8是胃、1^、卩、]\^、1\1?、六、6、￥、？、￥、I或K;X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNW。在其它實(shí)施例中，所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X"-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12組成，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D；X2是V、1、L、Y、G、F或W;X3是H、N、Q、E、D或S；X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q；X7是Y、F或W;X8是D、G或E;X9是W、F或Y;X1CI是Y、F或W;Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。[0033]在特定實(shí)施例中，所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNW；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDWDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAW；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDWYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDWYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDWYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGWYNI；HGDSFQYEWYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。[0034]本發(fā)明還提供分散生物膜或使生物膜形成脫離表面的方法，所述方法包含用包含蛋白質(zhì)或肽的組合物處理水或用所述組合物涂布所述表面，其中所述組合物能使單細(xì)胞生物體脫離表面或其它單細(xì)胞生物體。在一些實(shí)施例中，所述方法包含由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L；X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W；X5是D、N、Q或E;X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I；X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K；X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q;X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNW。在其它實(shí)施例中，所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X^X7-X8-X9-X10-X1-X12組成，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D;X2是V、1、L、Y、G、F或W;X3是H、N、Q、E、D或S;X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W;X8是D、G或E;X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。[0035]在特定實(shí)施例中，所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNW；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDWDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAff；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDWYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDffYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDffYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGffYNI；HGDSFQYEffYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。[0036]本發(fā)明還提供治療疾病的方法，其包含投與由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q；X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E;X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I;X7是N、S、G、D、H、E、Q或I;X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K;X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q;X1CI是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNW。在其它實(shí)施例中，所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D；X2是V、1、L、Y、G、F或W;X3是H、N、Q、E、D或S;X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q；X7是Y、F或W;X8是D、G或E；X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。[0037]在特定實(shí)施例中，所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNW；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDWDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAff；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDWYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDffYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDffYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGffYNI；HGDSFQYEffYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。[0038]在一些實(shí)施例中，所述疾病是自身免疫疾病、發(fā)炎疾病或變性疾病。在一些實(shí)施例中，所述疾病是阿爾茨海默氏病?！緦＠綀D】【附圖說明】[0039]圖1顯示在將微生物培育過夜以產(chǎn)生生物膜且隨后將所述生物膜與Eqt2Z-CyC肽一起培育過夜后，銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)生物膜從96孔培養(yǎng)板中的孔的脫離。[0040]圖2A顯示在將微生物培育2小時(shí)以產(chǎn)生生物膜且隨后將所述生物膜與不同濃度的Eqt2Z-CyC肽和AbaclO陰性對(duì)照一起培育過夜后，銅綠假單胞菌生物膜從孔的脫離。[0041]圖2B顯示在將微生物培育2小時(shí)以產(chǎn)生生物膜且隨后將所述生物膜與不同濃度的Eqt2Z-CyC肽和AbaclO陰性對(duì)照一起培育24小時(shí)后，銅綠假單胞菌生物膜從孔的脫離。[0042]圖3顯示在將微生物培育2小時(shí)以產(chǎn)生生物膜且隨后將所述生物膜與grZ14s-nvcyc肽一起培育過夜后,銅綠假單胞菌生物膜從孔的脫離。[0043]圖4顯示在將微生物培育24小時(shí)以產(chǎn)生生物膜且隨后將所述生物膜與Eqt2-CyC肽一起培育24小時(shí)后，銅綠假單胞菌生物膜從孔的脫離。[0044]圖5顯示在將微生物培育24小時(shí)以產(chǎn)生生物膜且隨后將所述生物膜與grZ14s-nvcyc肽一起培育24小時(shí)后,銅綠假單胞菌生物膜從孔的脫離。[0045]圖6顯示在將微生物培育24小時(shí)以產(chǎn)生生物膜且隨后將所述生物膜與Physco-cyc肽一起培育過夜后，銅綠假單胞菌生物膜從孔的脫離。[0046]圖7顯示用grZ14s_nvCyc增強(qiáng)亞胺培南(Imipenem)活性。[0047]圖8顯示用grZ14s_nvCyc增強(qiáng)氨節(jié)西林(Ampicillin)活性。[0048]圖9顯示用grZ14s_nvCyc增強(qiáng)萬(wàn)古霉素(Vancomycin)活性。[0049]圖10顯示用grZ14s_nvCyc增強(qiáng)兩性霉素(Amphotericin)活性。[0050]圖11顯示用grZ14s_nvCyc增強(qiáng)氟康唑(Fluconazole)活性。[0051]圖12顯示用grZ14s_nvCyc增強(qiáng)卡那霉素(Kanamycin)活性。[0052]圖13A顯示通過各種肽防止銅綠假單胞菌粘附。[0053]圖13B顯示通過各種肽使銅綠假單胞菌粘附脫離。[0054]圖14A顯示通過各種肽防止金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)粘附。[0055]圖14B顯示通過各種肽使金黃色葡萄球菌粘附脫離。[0056]圖15A顯不通過各種肽防止白色念珠菌(Candidaalbicans)粘附。[0057]圖15B顯示通過各種肽使白色念珠菌粘附脫離。[0058]圖16A顯示通過各種肽防止大腸桿菌(Escherichiacoli)粘附。[0059]圖16B顯示通過各種肽使大腸桿菌粘附脫離。[0060]圖17顯示通過Eqt2Z-CyC的各種修飾形式防止銅綠假單胞菌粘附。[0061]圖18顯示與銅綠假單胞菌一起培育的Eqt2Z_Cyc的剛果紅(CongoRed)染色。[0062]圖19顯示與銅綠假單胞菌一起培育的grZ14s_nvCyc的剛果紅染色。[0063]圖20顯示與銅綠假單胞菌一起培育的grZ14s_nvCyc的錐蟲藍(lán)(TrypanBlue)染色。[0064]圖21顯示與白色念珠菌一起培育的grZ14s_nvCyc的剛果紅染色。[0065]圖22顯示與白色念珠菌一起培育的Eqt2Z_Cyc的剛果紅染色。[0066]圖23顯示與金黃色葡萄球菌一起培育的grZ14s_nvCyc的剛果紅染色?！揪唧w實(shí)施方式】[0067]本發(fā)明涉及包含蛋白質(zhì)或肽的組合物和方法，所述蛋白質(zhì)或肽具有一種或一種以上與尤其在生物體在生物膜中的情況下使單細(xì)胞生物體脫離表面或其它單細(xì)胞生物體相關(guān)的效應(yīng)。[0068]一般來說，本文所用術(shù)語(yǔ)和本發(fā)明所用實(shí)驗(yàn)室程序包括分子、生化、微生物和重組DNA技術(shù)。所述技術(shù)充分解釋于文獻(xiàn)中。例如，參見“分子克隆:實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(MolecularCloning:AlaboratoryManual)”，薩姆布魯克(Sambrook)等人，(1989);“最新分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)指南(CurrentProtocolsinMolecularB1logy)”，第1-1II卷，奧蘇貝爾，R.M.(Ausubel,R.Μ.)編輯(1994);奧蘇貝爾等人，“最新分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)指南”，約翰威利父子公司(JohnWileyandSons),巴爾的摩，馬里蘭州(1989);佩巴爾(Perbal),“分子克隆實(shí)踐指南(APracticalGuidetoMolecularCloning)”,約翰威利父子公司，紐約(1988);沃森(Watson)等人，“重組DNA(RecombinantDNA)”,科學(xué)美國(guó)叢書(ScientificAmericanBooks),紐約；比倫(Birren)等人(編輯)，“基因組分析:實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)系列(GenomeAnalysis:ALaboratoryManualSeries)”,第1-4卷，冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress),紐約(1998);方法闡述于美國(guó)專利第4，666,828號(hào)、第4，683，202號(hào)、第4，801，531號(hào)、第5，192，659號(hào)和第5，272，057號(hào)中；“細(xì)胞生物學(xué):實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(CellB1logy:ALaboratoryHandbook)”,第1-1II卷,賽里斯,J.E.(Cellis,J.E.)編輯(1994)最新免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)指南(CurrentProtocolsinImmunology)”,第1-1II卷,科林根J.E.(ColiganJ.E.)編輯(1994);斯蒂茨(Stites)等人(編輯)，“基礎(chǔ)與臨床免疫學(xué)(BasicandClinicalImmunology)”(第8版)，阿普頓和蘭格出版社(AppIeton&Lange)，諾沃克(Norwalk)，康涅狄格州(1994);米歇爾(Mishell)和史嵇(Shiigi)(編輯)，“細(xì)胞免疫學(xué)中的所選方法(SelectedMethodsinCellularImmunology)”，ff.H.弗里曼有限公司(W.H.FreemanandC0.),紐約(1980);可用免疫分析廣泛闡述于專利和科學(xué)文獻(xiàn)中，例如，參見美國(guó)專利第3，791，932號(hào)、第3，839，153號(hào)、第3，850，752號(hào)、第3，850，578號(hào)、第3，853，987號(hào)、第3，867，517號(hào)、第3，879，262號(hào)、第3，901，654號(hào)、第3，935，074號(hào)、第3，984，533號(hào)、第3，996，345號(hào)、第4，034，074號(hào)、第4，098，876號(hào)、第4，879，219號(hào)、第5,011,771號(hào)和第5，281,521號(hào)；“寡核昔酸合成(OligonucleotideSynthesis)”,蓋特，M.J.(Gait,M.J.)編輯(1984);“核酸雜交(NucleicAcidHybridizat1n)”，阿姆，B.D.(Hames,B.D.)和希金斯S.J.(HigginsS.J.)編輯(1985);“轉(zhuǎn)錄和翻譯(Transcript1nandTranslat1n)”,阿姆,B.D.和希金斯S.J.編輯(1984);“動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)(AnimalCellCulture)”，弗雷謝尼，R.1.(Freshney，R.1.)編輯(1986)固定細(xì)胞和酶(ImmobilizedCellsandEnzymes)”,IRL出版社(IRLPress)，(1986);“分子克隆實(shí)踐指南(APracticalGuidetoMolecularCloning)”,佩巴爾,B.，(1984)和“酶學(xué)方法(MethodsinEnzymology)”,第1-317卷,科學(xué)出版社(AcademicPress);“PCR實(shí)驗(yàn)指南:方法和應(yīng)用指導(dǎo)(PCRProtocols:AGuideToMethodsAndApplicat1ns)”,科學(xué)出版社，圣地亞哥，加利福尼亞州(1990);馬爾沙克(Marshak)等人，“蛋白質(zhì)純化和表征策略——實(shí)驗(yàn)室課程手冊(cè)(StrategiesforProteinPurificat1nandCharacterizat1n-ALaboratoryCourseManual)”，CSHL出版社(CSHLPress)(1996);上述所有文獻(xiàn)都如同全文闡述于本文中一般以引用方式并入。在通篇此文件中提供其它一般參考文獻(xiàn)。為讀者方便起見，提供其中的程序。其中所含的所有信息都是以引用方式并入本文中。[0069]定義[0070]本文所用術(shù)語(yǔ)“經(jīng)分離”是指組合物已從其活體內(nèi)位置移出。本發(fā)明經(jīng)分離組合物優(yōu)選地實(shí)質(zhì)上不含存于其活體內(nèi)位置的其它物質(zhì)(例如不包含抗粘附效應(yīng)的其它蛋白質(zhì))，即純化或半純化。經(jīng)分離蛋白質(zhì)和肽可任選地為合成的或從天然來源獲得，包括任選地通過使用遺傳工程技術(shù)在活體內(nèi)表達(dá)來獲得。[0071]本文所用詞組“單細(xì)胞生物體”是指單細(xì)胞的生物體，也稱作微生物(microorganism)或微生物(microbe)。本發(fā)明單細(xì)胞生物體可為真核單細(xì)胞生物體(例如，原生動(dòng)物或真菌，例如酵母)或原核單細(xì)胞生物體(例如，細(xì)菌或古細(xì)菌)。本發(fā)明單細(xì)胞生物體可在任何細(xì)胞環(huán)境中，例如在生物膜中，呈分離細(xì)胞或呈細(xì)胞懸浮液。[0072]本文所用術(shù)語(yǔ)“革蘭氏(Gram)陽(yáng)性細(xì)菌”是指如下細(xì)菌:特征在于具有肽多糖以及多糖和/或磷壁酸作為其細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的一部分，并且特征在于其在革蘭氏染色程序中的藍(lán)-紫色反應(yīng)。代表性革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌包括:放線菌屬(Actinomycesspp.)、炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)、雙歧桿菌屬(BifidobacteriumsPP.)、肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridiumperfringens)、梭菌屬(Clostridiumspp.)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridiumtetani)、白喉棒狀桿菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、杰氏棒狀桿菌(Corynebacteriumjeikeium)、幾腸球菌(Enterococcusfaecalis)、屎腸球菌(Enterococcusfaecium)、豬紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrixrhus1pathiae)、真細(xì)菌屬(Eubacteriumspp.)、陰道加德那菌(Gardnerellavaginalis)、麻疫孿生球菌(Gemellamorbillorum)、明串球菌屬(Leuconostocspp.)、胺腫分枝桿菌(Mycobacteriumabscessus)、鳥復(fù)合分枝桿菌(Mycobacteriumaviumcomplex)、龜亞科分枝桿菌(Mycobacteriumchelonae)、偶發(fā)分枝桿菌(Mycobacteriumfortuitum)、嗜血分枝桿菌(Mycobacteriumhaemophilium)、堪薩斯分枝桿菌(Mycobacteriumkansasii)、麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacteriumleprae)、海分枝桿菌(Mycobacteriummarinum)、療病分枝桿菌(Mycobacteriumscrofulaceum)、耳止垢分枝桿菌(Mycobacteriumsmegmatis)、土分枝桿菌(Mycobacteriumterrae)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、潰痕分枝桿菌(Mycobacteriumulcerans)、諾卡氏菌屬(Nocardiaspp.)、黑色消化球菌(Peptococcusniger)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcusspp.)、丙酸桿菌屬(Propr1nibacteriumspp.)、藤黃八疊球菌(SarcinaIutea)、金黃色葡萄球菌、耳葡萄球菌(Staphylococcusauricularis)、頭葡萄球菌(Staphylococcuscapitis)、科氏葡萄球菌(Staphylococcuscohnii)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcushominis)、路鄧葡萄球菌(Staphylococcuslugdanensis)、解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、施氏葡萄球菌(Staphylococcusschleiferi)、模仿葡萄球菌(Staphylococcussimilans)、沃氏葡萄球菌(Staphylococcuswarneri)、木糖葡萄球菌(Staphylococcusxylosus)、無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae，B型鏈球菌)、咽峽炎鏈球菌(Streptococcusanginosus)、牛鏈球菌(Streptococcusbovis)、犬鏈球菌(Streptococcuscanis)、馬鏈球菌(Streptococcusequi)、米勒鏈球菌(Streptococcusmilleri)、輕型鏈球菌(Streptococcusmit1r)、變異鏈球菌(Streptococcusmutans)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、釀胺鏈球菌(Streptococcuspyogenes,A型鏈球菌)、唾液鏈球菌(Streptococcussalivarius)、血鏈球菌(Streptococcussanguis)。[0073]本文所用術(shù)語(yǔ)“革蘭氏陰性細(xì)菌”是指如下細(xì)菌:特征在于在每一細(xì)菌細(xì)胞周圍存在雙層膜。代表性革蘭氏陰性細(xì)菌包括乙酸鈣不動(dòng)桿菌(Acinetobactercalcoaceticus)、鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii)、伴放射菌放線桿菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、嗜水氣單胞菌(Aeromonashydrophila)、木糖氧化產(chǎn)堿菌(Alcaligenesxylosoxidans)、擬桿菌屬(Bacteroides)、脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)、桿菌狀巴爾通體(Bartonellabacilliformis)、博德特菌屬(Bordetellaspp.)、伯氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)、卡他布蘭漢菌(Branhamellacatarrhalis)、布魯桿菌屬(Brucellaspp.)、彎曲桿菌屬(Campylobacterspp.)、肺炎衣原體(Chalmydiapneumoniae)、嬰I鶴衣原體(Chlamydiapsittaci)、沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)、青紫色素桿菌(Chromobacteriumv1laceum)、梓樣酸桿菌屬(Citrobacterspp.)、口齒蝕艾肯菌(Eikenellacorrodens)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)、大腸桿菌、腦膜炎膿毒性黃桿菌(Flavobacteriummeningosepticum)、梭桿菌屬(Fusobacteriumspp.)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)、嗜血菌屬(Haemophilusspp.)、幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、克雷伯菌屬(Klebsiellaspp.)、軍團(tuán)病桿菌屬(Leg1nellaspp.)、鉤端螺旋體屬(Leptospiraspp.)、粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae)、淋病奈瑟球菌(Neisseriagonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)、多殺性巴斯德菌(Pasteurellamultocida)、類志賀鄰單胞菌(Ples1monasshigelloides)、普雷沃氏菌屬(Prevotellaspp.)、變形桿菌屬(Proteusspp.)、雷氏普羅威登斯菌(Providenciarettgeri)、銅綠假單胞菌、假單胞菌屬(Pseudomonasspp.)、普氏立克次氏體(Rickettsiaprowazekii)、立氏立克次氏體(Rickettsiarickettsii)、羅克利馬體菌屬(Rochalimaeaspp.)、沙門菌屬(Salmonellaspp.)、傷寒沙門菌(Salmonellatyphi)、粘質(zhì)沙雷菌(Serratiamarcescens)、志賀菌屬(Shigellaspp.)、宋氏志賀菌(Shigellasonnei)、斑點(diǎn)病密螺旋體(Treponemacarateum)、蒼白密螺旋體(Treponemapallidum)、地方性蒼白密螺旋體(Treponemapallidumendemicum)、細(xì)弱密螺旋體(Treponemapertenue)、韋榮球菌屬(Veillonellaspp.)、霍亂弧菌(Vibr1cholerae)、創(chuàng)傷弧菌(Vibr1vulnificus)、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耳P爾森菌(Yersiniapestis)。[0074]本文所用術(shù)語(yǔ)“真菌”是指異養(yǎng)型生物體，其特征在于存在幾丁質(zhì)細(xì)胞壁，并且在大多數(shù)物種中，存在呈多細(xì)胞菌絲形式的絲狀生長(zhǎng)?？筛鶕?jù)本發(fā)明方法防止粘附的代表性真菌包括白色念珠菌、釀酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)和杜氏念珠菌(Candidadubliniensis)。[0075]本文所用術(shù)語(yǔ)“生物膜”是指細(xì)胞外基質(zhì)，其中單細(xì)胞生物體可經(jīng)分散和/或形成菌落。生物膜通常由多糖和其它大分子構(gòu)成。[0076]本文所用術(shù)語(yǔ)“脫離”是指在活體外或活體內(nèi)從細(xì)胞粘附的表面移除單細(xì)胞生物體(例如，通過降低在表面上的生長(zhǎng)速率)或從其所粘附的其它單細(xì)胞生物體移除細(xì)胞。優(yōu)選地，如通過粘附分析所測(cè)量，本發(fā)明組合物可使多達(dá)10%、更優(yōu)選地20%、更優(yōu)選地30%、更優(yōu)選地40%、更優(yōu)選地50%、更優(yōu)選地60%、更優(yōu)選地70%、更優(yōu)選地80%、更優(yōu)選地90%并且最優(yōu)選地100%的細(xì)胞脫離粘附。實(shí)例性脫離分析闡述于下文中和隨后的實(shí)例部分中。[0077]在生物膜中的單細(xì)胞生物體或細(xì)胞生物體簇脫離表面時(shí)，生物膜發(fā)生“脫離”；且在生物膜中的單細(xì)胞生物體彼此脫離時(shí)，生物膜發(fā)生“分散”。[0078]本文所用術(shù)語(yǔ)“接觸”是指本發(fā)明組合物經(jīng)定位以使得其與粘附性單細(xì)胞生物體直接或間接接觸，所述接觸方式使得所述組合物內(nèi)包含的活性劑能使細(xì)胞自其脫離。因此，本發(fā)明打算將本發(fā)明組合物施加到所需表面上和/或直接施加到粘附性細(xì)胞。使組合物與表面接觸可使用業(yè)內(nèi)已知的任一方法來實(shí)施，包括噴霧、撒施、潤(rùn)濕、浸潰、浸沒、涂施、超聲波焊接、焊接、粘合或粘附。本發(fā)明組合物可作為單層或多層附著。[0079]“擬肽有機(jī)部分”可任選地以保守取代和非保守取代二者取代本發(fā)明肽中的氨基酸殘基。這些部分也稱作“非天然氨基酸”且可任選地替代氨基酸殘基、氨基酸或在肽內(nèi)用作間隔基團(tuán)來代替缺失的氨基酸。擬肽有機(jī)部分任選地且優(yōu)選地具有與所替代氨基酸類似的空間、電子或構(gòu)型性質(zhì)并且使用所述擬肽來替代重要位置的氨基酸，且將其視為保守取代。然而，所述相似性并非必需。對(duì)于使用擬肽的唯一限制在于，組合物與本發(fā)明天然肽相比至少實(shí)質(zhì)上保持其生理活性。[0080]本文所用術(shù)語(yǔ)“化學(xué)修飾”在涉及本發(fā)明肽時(shí)，是指肽中的至少一個(gè)氨基酸殘基通過天然過程(例如加工或其它翻譯后修飾)或通過業(yè)內(nèi)熟知的化學(xué)修飾技術(shù)來修飾。多種已知修飾的實(shí)例通常包括(但不限于):乙?；?、?；?、酰胺化、ADP-核糖基化、糖基化、GPI錨形成、脂質(zhì)或脂質(zhì)衍生物的共價(jià)附著、甲基化、十四烷基化、聚乙二醇化、異戊二烯化、磷酸化、泛素化或任何類似過程。[0081]本文所用術(shù)語(yǔ)“醫(yī)療裝置”是指打算用于診斷、治療、治愈或預(yù)防疾病或其它病況的任何植入物、儀器、設(shè)備、器具、機(jī)器、裝置或任何其它類似或相關(guān)物品(包括任何組件或附件)。所述醫(yī)療裝置打算用于人類或其它動(dòng)物，并且預(yù)期可影響身體的結(jié)構(gòu)或任何功能。所述醫(yī)療裝置不是通過化學(xué)作用來達(dá)成其主要既定目的，并且不是依賴于發(fā)生代謝來達(dá)成其主要既定目的。[0082]本文所用術(shù)語(yǔ)“植入物”是指打算置入人類體內(nèi)的并非活組織的任何物品。植入物可為暫時(shí)性或永久性的。植入物可為包含人工組件(例如導(dǎo)管或起搏器)的物件。植入物也可包括已經(jīng)加工以使得其活組織失活的天然物品。作為一實(shí)例，骨移植物已經(jīng)加工以移除其活細(xì)胞(無細(xì)胞化)，但其形狀得以保留以用作宿主的骨向內(nèi)生長(zhǎng)的模板。作為另一實(shí)例，可加工天然珊瑚以產(chǎn)生羥基磷灰石制劑，可將其施加到身體以用于某些矯形外科和牙科療法。因此，本發(fā)明設(shè)想用本發(fā)明組合物涂布醫(yī)療裝置以防止微生物粘附，從而減少/消除已知會(huì)在植入后發(fā)生的任何細(xì)胞聚集和生物膜形成。裝置相關(guān)感染通常是由于在裝置插入或植入程序期間引入微生物(主要是細(xì)菌)所致，或是由于血液傳染性生物體附著到剛插入的裝置上且隨后在所述裝置的表面上增殖所致。因此，用本發(fā)明組合物涂布醫(yī)療裝置可抑制一種或一種以上微生物物種的生物膜形成，可預(yù)防醫(yī)療裝置相關(guān)感染，并且因此可降低對(duì)抗生素治療或從個(gè)體移除醫(yī)療裝置的需要。[0083]本文所用術(shù)語(yǔ)“抗生物污著劑”是指用于防止水下表面附著單細(xì)胞生物體的化合物。這些單細(xì)胞生物體包括微生物，例如細(xì)菌和真菌。[0084]在下文中，詞組“生理上可接受的載劑”和“醫(yī)藥上可接受的載劑”可互換使用，其是指不會(huì)對(duì)生物體造成顯著刺激且不會(huì)消除所投與化合物的生物活性和性質(zhì)的載劑或稀釋劑。所述詞組包括佐劑。[0085]本文所用術(shù)語(yǔ)“賦形劑”是指添加到醫(yī)藥組合物中以進(jìn)一步幫助投與活性成份的惰性物質(zhì)。[0086]本文所用詞組“固著水生生物體”是指在其生命周期的至少某一時(shí)期內(nèi)不會(huì)自由移動(dòng)的水生生物體。水生固著生物體通常因物理錨定到襯底或任何其它原因(例如，石魚)永久附著到某類固體襯底(例如附著到巖石或船殼)。實(shí)例性固著生物體包括(但不限于)固著刺胞動(dòng)物，例如珊瑚、海葵(例如，等指?？?Actiniaequine)和美麗海葵(Aiptasiapulchella))、海鰓、水生固著幼體(例如，海蜇幼體)、千手佛珊瑚和水螅(例如，綠水螅(Chlorohydraviridissima)和普通水螅(Hydravulgaris))?？筛鶕?jù)本發(fā)明的此方面使用的實(shí)例性魚優(yōu)選地是居住在淺水中的魚或藏在海洋底層、有時(shí)藏在孔洞或洞穴中的魚。所述魚包括鰻魚和It魚。[0087]本文所用術(shù)語(yǔ)“有需要的個(gè)體”是指哺乳動(dòng)物，優(yōu)選地是指人類個(gè)體。[0088]本文所用術(shù)語(yǔ)“治療”是指治愈、逆轉(zhuǎn)、減弱、減輕、最小化、壓制或停止病原體感染的有害效應(yīng)。[0089]本文所用詞組“病原體感染”是指由病原性生物體引起的任何醫(yī)學(xué)病況。病原體感染的實(shí)例包括(但不限于)慢性傳染病、亞急性傳染病、急性傳染病、病毒性疾病、細(xì)菌性疾病、原生動(dòng)物疾病、寄生蟲疾病、真菌疾病、支原體疾病、古細(xì)菌疾病和朊病毒疾病。病原體感染可由能在生物膜中或在生物膜上生長(zhǎng)的生物體引起。由微生物生物膜引起的病原體感染的實(shí)例包括自體瓣膜心內(nèi)膜炎(NVE)、中耳炎(OM)、慢性細(xì)菌性前列腺炎、囊性纖維化(CF)和牙周炎。并未特異性歸因于生物膜的其它病原體感染包括(但不限于)尿路感染、女性生殖道感染和肺炎。因植入醫(yī)療裝置所致的感染包括血管導(dǎo)管感染、人工動(dòng)脈感染、人工心臟瓣膜感染、人工關(guān)節(jié)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)分流器感染、矯形外科植入物感染、起搏器和除顫器感染、血液透析和腹膜透析感染、眼部感染、泌尿道感染、女性生殖道感染、與氣管內(nèi)插管和氣管造口術(shù)相關(guān)的感染以及牙科感染。[0090]本文所用詞組“病原性生物體”是指能引起疾病的任何單細(xì)胞生物體，尤其是指活微生物，例如細(xì)菌或真菌。優(yōu)選地，病原性生物體能在生物膜中或在生物膜上生長(zhǎng)。多種常見病原性生物體以生物膜形式存在于哺乳動(dòng)物(例如人類)中并引起疾病。這些病原性生物體包括(但不限于)溶血曼海姆菌(Mannheimiahaemolytica)和多殺性巴斯德菌(引起肺炎)、壞死梭桿菌(Fusobacteriumnecrophorum)(引起肝膿腫)、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌(引起傷口感染)、大腸桿菌和沙門菌屬(引起腸炎)、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(引起OM)以及鏈球菌屬(Streptococcisp.)、葡萄球菌屬(Staphylococcisp.)、念珠菌屬(Candida)和曲霉菌屬(Aspergillussp)(引起NVE)。[0091]應(yīng)思[0092]本發(fā)明具有多個(gè)應(yīng)用。一個(gè)應(yīng)用是使用包含蛋白質(zhì)或肽的組合物來分散生物膜或使生物膜脫離表面。另一個(gè)應(yīng)用是使用組合物來對(duì)抗患者的由活體內(nèi)微生物生物膜引起的全身性感染(例如，醫(yī)院內(nèi)感染)。另一個(gè)應(yīng)用是使用組合物來分散或脫離其它領(lǐng)域(包括食品、農(nóng)業(yè)、制藥、涂料、水、運(yùn)輸和工程工業(yè))中存在的生物膜。另一個(gè)應(yīng)用是使用組合物來分散或脫離其中發(fā)生共聚集(即，一個(gè)以上物種聚集產(chǎn)生單一簇)的生物膜。上述應(yīng)用不具有限制性且其它應(yīng)用也適用，其中可使用組合物來使微生物脫離表面或其它微生物。另一個(gè)應(yīng)用是使用組合物來治療疾病，包括自身免疫疾病、發(fā)炎疾病和變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。這些疾病是因細(xì)胞聚集或簇集而引起，且使用本發(fā)明肽防止或解離細(xì)胞聚集體可減輕所述疾病。另一個(gè)應(yīng)用是使用組合物來治療再狹窄，包括由植入醫(yī)療支架引起的再狹窄。另一個(gè)應(yīng)用是使用組合物來治療血細(xì)胞(包括白血細(xì)胞)簇集。[0093]可根據(jù)本發(fā)明方法脫離表面并彼此脫離的實(shí)例性細(xì)菌細(xì)胞包括革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌。[0094]單細(xì)胞生物體可附著且為本發(fā)明所涵蓋的實(shí)例性表面包括織物、纖維、泡沫、薄膜、混凝土、磚石、玻璃、金屬、塑料、聚合物等。[0095]表面易形成生物膜且為本發(fā)明所涵蓋的實(shí)例性裝置包括(但不限于)船殼、汽車表面、飛機(jī)表面、膜、過濾器和工業(yè)裝備。表面也可包含于醫(yī)療裝置、儀器和植入物中。[0096]所述醫(yī)療裝置、儀器和植入物的實(shí)例包括能暫時(shí)性或永久性植入哺乳動(dòng)物生物體(例如人類)中的任何物品。可根據(jù)本發(fā)明使用的代表性醫(yī)療裝置、儀器和植入物包括(例如)中心靜脈導(dǎo)管、尿路導(dǎo)管、氣管導(dǎo)管、機(jī)械心臟瓣膜、起搏器、血管移植物、支架和人工關(guān)節(jié)。[0097]可根據(jù)本發(fā)明教示涂布的醫(yī)療裝置包括(但不限于)人工血管、導(dǎo)管和用于移除流體或向患者遞送流體的其它裝置、人工心臟、人工腎臟、矯形外科針、人工關(guān)節(jié)、板和植入物；導(dǎo)管和其它管道(包括泌尿插管和膽道插管、氣管插管、可自外周插入的中心靜脈導(dǎo)管、透析導(dǎo)管、長(zhǎng)期留置中心靜脈導(dǎo)管、外周靜脈導(dǎo)管、短期中心靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、肺導(dǎo)管、斯旺-甘茲(Swan-Ganz)導(dǎo)管、尿路導(dǎo)管、腹膜導(dǎo)管)、泌尿裝置(包括長(zhǎng)期泌尿裝置、組織結(jié)合泌尿裝置、人工尿道括約肌、尿道擴(kuò)張器)、分流器(包括心室或動(dòng)脈-靜脈分流器)；假體(包括乳房植入物、陰莖假體、血管移植假體、動(dòng)脈瘤修復(fù)裝置、機(jī)械心臟瓣膜、人工關(guān)節(jié)、人工喉、耳部植入物)、吻合裝置、血管導(dǎo)管端口、血管支架、夾鉗、血管栓裝置、傷口引流管、目鏡、牙科植入物、腦積水分流器、起搏器和可植入除顫器、無針接頭、語(yǔ)音假體等。本發(fā)明組合物的另一可能應(yīng)用是涂布在醫(yī)療和牙科環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的表面。所述表面包括各種可棄式或打算重復(fù)使用的儀器和裝置的內(nèi)外方面。所述表面包括適合醫(yī)療用途的所有物件，包括(但不限于)解剖刀、針、剪刀和用于侵入性外科手術(shù)、治療程序或診斷程序的其它裝置；血液過濾器。這些領(lǐng)域的從業(yè)人員可容易地了解其它實(shí)例。[0098]在醫(yī)療環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的表面還包括保健場(chǎng)所人員穿戴或攜帶的醫(yī)療裝備工件、醫(yī)療用具的內(nèi)外方面。所述表面可包括打算在醫(yī)療場(chǎng)所用作針對(duì)感染性生物體的生物屏障的表面，例如手套、圍裙和面罩。生物屏障的常用材料是熱塑性材料或聚合材料，例如聚乙烯、達(dá)克龍(dacron)、尼龍(nylon)、聚酯、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯、膠乳、硅酮和乙烯樹脂。其它表面可包括用于醫(yī)療程序或用于制備呼吸治療中所用醫(yī)療設(shè)備、管道和金屬罐的領(lǐng)域中的臺(tái)面和夾具，所述呼吸治療包括投與氧、投與噴霧器中的溶解藥物和投與麻醉劑。其它所述表面可包括用于并非打算無菌的醫(yī)療或牙科裝備的把手和纜線。另外，所述表面可包括那些在經(jīng)常遇到血液或體液或其它危險(xiǎn)生物材料的領(lǐng)域中發(fā)現(xiàn)的管道和其它設(shè)備的非無菌外表面。本發(fā)明組合物可用于這些醫(yī)療裝置的表面上或用于這些裝置內(nèi)，以提供針對(duì)單細(xì)胞生物體定殖的長(zhǎng)期保護(hù)并降低裝置相關(guān)感染的發(fā)病率。也可將這些組合物與抗微生物劑(例如，抗生素藥劑)組合納入醫(yī)療裝置涂層中。此一組合足以殺滅或抑制初始定殖的細(xì)菌并預(yù)防裝置相關(guān)感染，只要在裝置-微生物界面處以抑制性濃度存在所述物質(zhì)即可。[0099]可在聚合物合成階段或在裝置制造階段將本發(fā)明組合物直接納入醫(yī)療裝置的聚合基質(zhì)中。也可使組合物共價(jià)附著到醫(yī)療裝置聚合物中。這些和許多其它涂布醫(yī)療裝置的方法為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知。[0100]可根據(jù)本發(fā)明教示處理的其它表面包括那些參與水純化、水儲(chǔ)存和水遞送的物件以及那些參與食品加工的物件的內(nèi)外方面。因此，本發(fā)明設(shè)想涂布食品或飲料容器的固體表面以延長(zhǎng)其內(nèi)含物的貯存期限。[0101]與健康相關(guān)的表面還可包括那些參與提供營(yíng)養(yǎng)、衛(wèi)生或疾病預(yù)防的家用物件的內(nèi)外方面。因此，本發(fā)明組合物可用于從外表面移除致病微生物。這些家用物件可包括(例如)家用食品加工裝備、嬰兒護(hù)理材料、棉塞、肥皂、去污劑、保健和護(hù)膚產(chǎn)品、家用清潔器和抽水馬桶。[0102]表面還可為實(shí)驗(yàn)室物件,包括(但不限于)顯微鏡載玻片、培養(yǎng)罩、培替式培養(yǎng)皿(Petridish)或其它業(yè)內(nèi)已知的任何其它適宜類型的組織培養(yǎng)器皿或容器。[0103]本申請(qǐng)案的【發(fā)明者】還設(shè)想使用本發(fā)明組合物作為抗生物污著劑。[0104]水下表面包括任何水浸潰表面,包括船(ship/boat)殼(即，船(ship或boat)體或龍骨)、潛水艇、導(dǎo)航設(shè)備、屏幕、網(wǎng)、建筑、漂浮或固定近海平臺(tái)(例如船塢)、浮標(biāo)、發(fā)信裝備和與海水或咸水接觸的物件。其它水下表面包括暴露于海水中的結(jié)構(gòu)，包括樁材、海洋標(biāo)記、水下運(yùn)輸工具(例如纜線和管道)、漁網(wǎng)、艙壁、冷卻塔和任何在水下作業(yè)的裝置或結(jié)構(gòu)。[0105]可將本發(fā)明組合物納入船用涂層中以限制不需要的海洋生物污著。因此，本發(fā)明抗生物污著劑可經(jīng)調(diào)配以不含毒性材料(例如重金屬)且仍保持其功效。本發(fā)明抗生物污著涂料可另外含有粘合劑、顏料、溶劑和添加劑。[0106]可用溶劑的實(shí)例包括芳香族烴，例如二甲苯和甲苯；脂肪族烴，例如己烷和庚烷；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；酰胺，例如N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺；醇，例如異丙醇和丁醇；醚，例如二噁烷、THF和二乙醚；和酮，例如甲基乙基酮、甲基異丁基酮和甲基異戊基酮。溶劑可單獨(dú)使用或以其組合使用。[0107]可用粘合劑的實(shí)例包括醇酸樹脂、丙烯酸系或乙烯基乳液、聚氨基甲酸酯樹脂、環(huán)氧樹脂、硅酮基樹脂、丙烯酸系樹脂、無機(jī)硅酸鹽基樹脂、乙烯樹脂(尤其是氯乙烯/乙酸乙烯酯共聚物)和松香?？捎妙伭系膶?shí)例包括二氧化鈦、氧化亞銅、氧化鐵、滑石粉、鋁片、云母片、三氧化二鐵、硫氰酸亞銅、氧化鋅、乙酸亞砷酸銅、鉻酸鋅、二甲基二硫代氨基甲酸鋅、乙烯基雙(二硫代氨基甲酸)鋅和二乙基二硫代氨基甲酸鋅。[0108]可納入涂層組合物中的添加劑的實(shí)例包括除濕劑、潤(rùn)濕/分散劑、抗沉降劑、防結(jié)皮劑、干燥/固化劑、防劃劑和在涂層組合物中常用作穩(wěn)定劑和消泡劑的添加劑。另外，在海水中相對(duì)不溶的任何抗生素可與抗生物污著船用涂料一起使用。[0109]制備船用抗生物污著涂料的方法詳細(xì)解釋于美國(guó)專利第4，678，512號(hào)、美國(guó)專利第4，286，988號(hào)、美國(guó)專利第4，675，051號(hào)、美國(guó)專利第4，865,909號(hào)和美國(guó)專利第5，143，545號(hào)中。[0110]本發(fā)明組合物還可用于在化妝品中提供抗細(xì)菌性質(zhì)，以防止產(chǎn)品變質(zhì)。[0111]組合物可通過(例如)納入牙膏、漱口藥或口香糖中進(jìn)一步用于向口、牙齒和牙齦提供抗細(xì)菌效應(yīng)?？傊?，本發(fā)明教示內(nèi)容闡述了眾多種從生物體(例如水生生物體和苔蘚)分離的新穎抗粘附劑。這些抗粘附劑的廣譜脫離效應(yīng)(例如移除革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌的粘附)以及其影響微生物生物膜形成的易受攻擊的初始階段的能力使得這些試劑成為抗生物膜劑的首要候選者。此外，本文所述抗粘附劑是可克隆的，從而允許對(duì)其進(jìn)行修飾和大量生產(chǎn)。另外，其穩(wěn)定性(即對(duì)環(huán)境條件的耐受性)使得這些試劑適用于眾多種應(yīng)用。[0112]應(yīng)了解，本發(fā)明對(duì)傳染病的治療可與業(yè)內(nèi)已知的其它治療方法組合(即，組合療法)。這些方法包括(但不限于)抗微生物劑，例如青霉素(penicillin)、頭孢菌素(cephalosporin)、碳青霉烯(carbapenem)、氨基葡糖苷、大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素(Iincomycin)、四環(huán)素(tetracycline)、氣霉素(chloramphenicol)和灰黃霉素(griseofulvin).適宜投與途徑可包括(例如)經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)粘膜(尤其經(jīng)鼻、經(jīng)腸或非經(jīng)腸遞送)，包括肌內(nèi)、皮下和髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。[0113]或者，可以局部方式而不是全身性方式投與醫(yī)藥組合物，例如通過將醫(yī)藥組合物直接注射到患者的組織區(qū)域中來投與。[0114]本發(fā)明醫(yī)藥組合物可通過業(yè)內(nèi)熟知的工藝來制造，例如，藉助常規(guī)混合、溶解、造粒、制糖衣丸、水飛、乳化、囊封、覆埋或凍干工藝。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的醫(yī)藥組合物可以常規(guī)方式使用一種或一種以上生理上可接受的載劑(包含賦形劑和輔助劑)來調(diào)配，所述載劑有助于將活性成份加工為可在醫(yī)藥上使用的制劑。適宜調(diào)配物取決于所選投與途徑。[0115]對(duì)于注射，可將醫(yī)藥組合物中的活性成份調(diào)配于水溶液中，優(yōu)選地調(diào)配于生理上相容的緩沖液(例如漢克氏溶液(Hank'ssolut1n)、林格氏溶液(Ringer'ssolut1n)或生理緩沖鹽水)中。對(duì)于經(jīng)粘膜投與，在調(diào)配物中使用適合于欲透過屏障的滲透劑。所述滲透劑為業(yè)內(nèi)眾所周知。[0116]對(duì)于局部投與，可將本發(fā)明組合物調(diào)配為凝膠、乳膏、洗劑、沖洗劑或噴霧劑。[0117]對(duì)于經(jīng)口投與，可通過組合活性化合物與業(yè)內(nèi)熟知的醫(yī)藥上可接受的載劑容易地調(diào)配醫(yī)藥組合物。所述載劑使得能將醫(yī)藥組合物調(diào)配為片劑、丸劑、糖衣丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、漿劑、懸浮液等以供患者口服攝入。用于經(jīng)口使用的藥理制劑可使用固體賦形劑任選地研磨所得混合物，并在添加所需適宜輔助劑后加工顆粒混合物以獲得片劑或糖衣丸劑核心來制備。具體來說，適宜賦形劑為填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；和/或生理上可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。[0118]糖衣丸劑核心提供有適宜包衣。出于此目的，可使用濃糖溶液，其可任選地含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯(carbopol)凝膠、聚乙二醇、二氧化鈦、漆溶液和適宜有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加到片劑或糖衣丸劑包衣中以供鑒別或描述活性化合物劑量的不同組合?？山?jīng)口使用的醫(yī)藥組合物包括由明膠制成的推入配合式(push-fit)膠囊，以及由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨醇)制成的密封軟膠囊。推入配合式膠囊可含有活性成份與填充劑(例如乳糖)、粘合劑(例如淀粉)和/或潤(rùn)滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)和任選地穩(wěn)定劑的摻合物。在軟膠囊中，可將活性成份溶解或懸浮于適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。另外，可添加穩(wěn)定劑。所有用于經(jīng)口投與的調(diào)配物都應(yīng)具有適合所選投與途徑的劑量。[0119]對(duì)于經(jīng)頰投與，組合物可呈以常規(guī)方式調(diào)配的片劑或錠劑形式。[0120]對(duì)于通過鼻吸入投與，從加壓包或使用適宜推進(jìn)劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳)的噴霧器以氣溶膠噴霧呈遞形式便捷地遞送根據(jù)本發(fā)明使用的活性成份。在加壓氣溶膠情形中，劑量可通過提供閥門以遞送經(jīng)計(jì)量量來確定。例如用于分配器中的明膠的膠囊和藥筒可經(jīng)調(diào)配而含有化合物與適宜粉劑基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉劑混合物。[0121]本文所述醫(yī)藥組合物可經(jīng)調(diào)配用于通過(例如)快速濃注或連續(xù)輸注非經(jīng)腸投與。用于注射的調(diào)配物可以單位劑型存在，例如存于任選地添加有防腐劑的安瓿瓶或多劑量容器中。組合物可為于油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液，且可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑等調(diào)配劑。[0122]用于非經(jīng)腸投與的醫(yī)藥組合物包括呈水溶性形式的活性制劑的水溶液。另外，可將活性成份的懸浮液制備為適宜油性或水性注射懸浮液。適宜親脂溶劑或媒劑包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯、甘油三酯)或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。[0123]任選地，懸浮液還可含有適宜穩(wěn)定劑或增加活性成份的溶解度的試劑，以容許制備高濃度溶液?；蛘?，活性成份可呈粉劑形式，用于在使用前用適宜媒劑(例如無菌無熱原水溶液)構(gòu)造。[0124]本發(fā)明醫(yī)藥組合物還可使用(例如)常規(guī)栓劑基質(zhì)(例如可可脂或其它甘油酯)調(diào)配于直腸組合物(例如栓劑或保留灌腸劑)中。適用于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物包括其中以有效達(dá)成既定目的的量含有活性成份的組合物。更特定來說，“治療有效量”意指活性成份(例如，水生生物體組合物)有效預(yù)防、減輕或改善病原感染的癥狀(例如，發(fā)熱)或延長(zhǎng)所治療個(gè)體的存活的量。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員尤其能根據(jù)本文所提供的詳細(xì)揭示內(nèi)容熟練地確定治療有效量。[0125]對(duì)于用于本發(fā)明方法中的任何制劑，可首先從活體外和細(xì)胞培養(yǎng)分析來估計(jì)劑量或治療有效量。例如，可在動(dòng)物模型中調(diào)配劑量以達(dá)成所需濃度或效價(jià)。所述信息可用于更準(zhǔn)確地確定可用于人類的劑量。[0126]可在活體外、在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中通過標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥程序測(cè)定本文所述活性成份的毒性和療效。從這些活體外和細(xì)胞培養(yǎng)分析以及動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于調(diào)配用于人類的劑量范圍。所述劑量可根據(jù)所用劑型和所用投與途徑而變。個(gè)別醫(yī)師可根據(jù)患者的情況來選擇確切的調(diào)配物、投與途徑和劑量。(例如，參見芬格爾，E.(Fingl,E.)等人(1975)，“治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)”，第I章，第I頁(yè)。)劑量和投與間隔可個(gè)別調(diào)節(jié)以提供足夠血漿或腦水平的活性成份，以誘導(dǎo)或壓制生物效應(yīng)(即，最低有效濃度，MEC)。MEC對(duì)于每一制劑可變，但可根據(jù)活體外數(shù)據(jù)來估計(jì)。達(dá)成MEC所需的劑量將取決于個(gè)體特征和投與途徑?？墒褂脵z測(cè)分析來測(cè)定血漿濃度。[0127]根據(jù)所治療病況的嚴(yán)重性和反應(yīng)性，可通過單次或多次投與給藥，且療程持續(xù)數(shù)天到數(shù)周，或直到實(shí)現(xiàn)治愈或達(dá)成疾病狀態(tài)減輕。[0128]當(dāng)然，待投與組合物的量將取決于所治療個(gè)體、病痛的嚴(yán)重性、投與方式、處方醫(yī)師的判斷等。[0129]如果需要，本發(fā)明組合物可在可含有一個(gè)或一個(gè)以上含有活性成份的單位劑型的包或分配器裝置(例如FDA批準(zhǔn)的試劑盒)中呈遞。所述包可(例如)包含金屬或塑料箔，例如泡罩包。所述包或分配器裝置可附有投與說明書。所述包或分配器裝置還可附有呈管理醫(yī)藥制劑的制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定形式的注意事項(xiàng)，所述注意事項(xiàng)反映所述機(jī)構(gòu)對(duì)用于人類或獸醫(yī)投與的組合物形式的批準(zhǔn)。例如，所述注意事項(xiàng)可包括由美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用于處方藥物的標(biāo)簽或獲批產(chǎn)品插頁(yè)。還可制備調(diào)配于‘醫(yī)藥上可接受的載劑中的包含本發(fā)明制劑的組合物，將其置于適當(dāng)容器中，并標(biāo)記對(duì)適應(yīng)癥的治療，如上文進(jìn)一步詳述。[0130]所屬領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀以下實(shí)例后可了解本發(fā)明的其它目標(biāo)、優(yōu)點(diǎn)和新穎特征，所述實(shí)例不打算具有限制性。另外，上文所述和下文權(quán)利要求書部分所主張的本發(fā)明各個(gè)實(shí)施例和方面可在以下實(shí)例中發(fā)現(xiàn)各自的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。[0131]蛋白質(zhì)和肽[0132]組合物中的蛋白質(zhì)或肽可從不同來源獲得。天然蛋白質(zhì)和肽可發(fā)現(xiàn)于動(dòng)物(包括人類)中。同樣，由于缺乏特定免疫且被眾多種微生物包圍，海洋和淡水植物和生物體(包括軟體水生無脊椎動(dòng)物、魚和苔蘚)產(chǎn)生若干種可防止微生物在其體表定殖的因子。最“敏感”的生物體是屬于刺胞動(dòng)物(cnidaria)門的無脊椎動(dòng)物，包括海葵、珊瑚、海蜇、水螅、水母和海扇。所述軟體生物缺少諸如鱗片或殼等物理保護(hù)，使用蛋白質(zhì)和次級(jí)代謝產(chǎn)物來保護(hù)其自身免受其周圍微生物環(huán)境的影響。[0133]另外，先前已報(bào)道，海洋生物體(例如海綿)產(chǎn)生展現(xiàn)抗細(xì)菌和抗真菌活性的次級(jí)代謝產(chǎn)物[阿馬德(Amade)等人，如前所述]。此外，已顯示?？?例如等指海葵)可產(chǎn)生毒性成孔肽(即等指?？舅?，其以與其它抗微生物小肽類似的方式溶解并殺滅真核細(xì)胞[安德魯(Anderluh)等人,如前所述]。[0134]盡管業(yè)內(nèi)已知，多種蛋白質(zhì)的全長(zhǎng)序列與其細(xì)胞溶解功能有關(guān)，但先前尚未鑒別出負(fù)責(zé)細(xì)胞溶解效應(yīng)的特定肽。[0135]在簡(jiǎn)化本發(fā)明以供實(shí)踐的同時(shí)，本【發(fā)明者】發(fā)現(xiàn)人類蛋白質(zhì)和水生固著生物體包含抗生物膜性質(zhì)。如下文實(shí)例部分中所示，本【發(fā)明者】已顯示，在人類和固著刺胞動(dòng)物(例如，?？?中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)和肽可使微生物脫離表面并彼此脫離(圖1-6)。這些蛋白質(zhì)和肽不具有殺細(xì)菌性且不影響細(xì)菌生長(zhǎng)。[0136]總之，本發(fā)明教示內(nèi)容闡述了眾多種源自人類和水生固著生物體、尤其源自固著刺胞動(dòng)物的新穎抗粘附劑。這些試劑的抗生物膜效應(yīng)的廣譜性使這些試劑成為抗生物膜劑的首要候選者。此外，本文所述抗粘附劑是可克隆的，從而允許對(duì)其進(jìn)行修飾和大量生產(chǎn)。另外，其穩(wěn)定性(即對(duì)環(huán)境條件的耐受性)使得這些試劑適用于眾多種應(yīng)用。[0137]本【發(fā)明者】已證實(shí)，使用液相色譜分離從?？@得的若干個(gè)活性片段顯示以高水平預(yù)防微生物粘附到無生命表面。海葵包括46個(gè)科，可在全世界水源中發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)?？枪讨?，具有特化足，用于將其錨定在柔軟襯底中或使其附著到巖石和珊瑚上。屬于不同屬的若干種?？@示抗粘附活性:等指?？?、美麗海葵(Aiptasia)和阿摩尼亞?？?Ammonia)。已顯示?？?xì)胞毒素的N末端區(qū)域參與細(xì)胞毒性效應(yīng)[參考:克里斯蒂安K(KristanK)、波特萊西科Z(PodlesekZ)、霍耶內(nèi)科V(HojnikV)、古鐵雷斯-阿吉雷I5岡卡G(Gutierrez-AguirreI5GuncarG)、特克D(TurkD)、網(wǎng)薩雷斯-馬納JM(Gonzalez-ManasJM)、萊基JH(LakeyJH)、馬采克P(MacekP)、安德魯G(2004):真核成孔毒素等指?？舅氐目仔纬尚枰嵝訬-末端區(qū)域和穩(wěn)定的β夾層(Poreformat1nbyequinatoxin,aneukaryoticpore-formingtoxin,requiresaflexibleN—terminalreg1nandastablebetasandwich)，生物化學(xué)雜志(JB1lChem.)279(45):46509-46517]。本【發(fā)明者】還在魚中鑒別出與海葵細(xì)胞毒素超家族(Pfam06369)(超家族簇是一組來自一個(gè)或一個(gè)以上源數(shù)據(jù)庫(kù)的保守結(jié)構(gòu)域模型，其對(duì)相同蛋白質(zhì)序列生成重疊注釋。假定這些模型代表在進(jìn)化中相關(guān)的結(jié)構(gòu)域且可彼此冗余)的C末端區(qū)域具有一定相似性的蛋白質(zhì)，所述區(qū)域不參與細(xì)胞毒性。這種蛋白質(zhì)具有高度保守區(qū)域，其功能未知，也是富含Trp的結(jié)構(gòu)域，且可能對(duì)蛋白質(zhì)與脂質(zhì)膜的結(jié)合具有重要意義。本【發(fā)明者】還在苔蘚小立碗蘚(Physcomitrellapatens)中發(fā)現(xiàn)了這個(gè)區(qū)域。因此，本【發(fā)明者】假設(shè)，這個(gè)區(qū)域提供可非常有效地分散生物膜或使生物膜脫離表面同時(shí)全無細(xì)胞毒性活性的肽。[0138]基于生物信息學(xué)分析，人們相信，在高等生物體中(包括在人類中)，所述蛋白質(zhì)在高度保守區(qū)域已變?yōu)镕DYDWY，此可在基因庫(kù)(GenBank)中表示為GPCR137b類的大小在128aa_400aa范圍內(nèi)的蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)。在人類中，這種肽是G蛋白偶聯(lián)受體137B(基因編號(hào):7107GPR137B)的位于269到274的一部分?；赨niProtKB/Swiss-Prot登錄號(hào)060478，始于259且止于292的區(qū)域是細(xì)胞外區(qū)域，其證實(shí)了這種肽是所述蛋白質(zhì)的活性部分的理論。對(duì)古海洋生物體玻璃海鞘(C1naintestinalis)的生物信息學(xué)分析鑒別出與G蛋白偶聯(lián)受體137ba[基因庫(kù)登錄號(hào)XP_002125109]類似的368個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。與抗粘附肽類似的區(qū)域是SPLRCSELSSFNFDWYNVSDQADLVN?；谶@個(gè)信息以及玻璃海鞘也暴露于眾多微生物中的事實(shí)，肽FNFDWY也可非常有效地分散生物膜或使生物膜脫離表面，同時(shí)全無細(xì)胞毒性活性。[0139]蛋白質(zhì)或肽可為天然的且從任何動(dòng)物分離。優(yōu)選地，動(dòng)物是脊椎動(dòng)物，例如，魚、兩棲動(dòng)物(包括青蛙、蟾蜍、蠑螈或火蜥蜴)、鳥、爬行動(dòng)物(例如鱷魚、蜥蜴、蛇、海龜、陸龜或甲魚)或哺乳動(dòng)物(包括人類)。[0140]根據(jù)一些實(shí)施例，所述肽包含具有多達(dá)約30個(gè)、多達(dá)約40個(gè)或多達(dá)約50個(gè)氨基酸的序列部分。[0141]本發(fā)明肽可任選地包含至少兩個(gè)序列，其通過某種類型的連接體連接，使得第一肽序列的N-末端連接到所述連接體的C-末端，并且第二肽序列的C-末端連接到所述連接體的N-末端。[0142]本發(fā)明肽可環(huán)化(即，呈環(huán)形式)，且因而在本申請(qǐng)案中以術(shù)語(yǔ)“eye”來表示。[0143]在一個(gè)實(shí)施例中，每一肽在C-末端經(jīng)半胱氨酸修飾且在N-末端經(jīng)半胱氨酸修飾，其中所述C-末端和N-末端經(jīng)S-S橋接。在特定實(shí)施例中，一個(gè)或一個(gè)以上肽在C-末端經(jīng)半胱氨酸修飾且在N-末端經(jīng)半胱氨酸修飾，其中所述C-末端和N-末端經(jīng)S-S橋接。[0144]實(shí)例性肽含有包含至少一個(gè)肽且可有效抵抗單細(xì)胞生物體粘附到表面或其它單細(xì)胞生物體的結(jié)構(gòu)域。更優(yōu)選地，所述結(jié)構(gòu)域是作為蛋白質(zhì)的一部分加以包括。任選地且最優(yōu)選地，所述結(jié)構(gòu)域展現(xiàn)抗粘附特征，例如，用于使生物膜脫離和/或處理生物膜，但不展現(xiàn)細(xì)胞毒性特征。[0145]所述肽可任選地經(jīng)改變以形成非肽類似物，包括(但不限于)用較穩(wěn)定的鍵替代一個(gè)或一個(gè)以上鍵、環(huán)化等。另外或或者，可任選地通過計(jì)算機(jī)建模將肽轉(zhuǎn)化為小分子，如(例如)PCT申請(qǐng)案第W0/2007/147098號(hào)中所述，所述申請(qǐng)案如同全文闡述于本文中一般以引用方式并入本文中。[0146]擬肽可任選地用于抑制肽因酶促過程或其它降解過程而降解。擬肽可任選地且優(yōu)選地通過有機(jī)合成技術(shù)來產(chǎn)生。適宜擬肽的非限制性實(shí)例包括相應(yīng)L氨基酸的D氨基酸，四唑(贊布魯奇(Zabrocki)等人，美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(J.Am.Chem.Soc.)110:58755880(1988));酰胺鍵的電子等排體(瓊斯(Jones)等人，四面體通訊(TetrahedronLett.)29:38533856(1988));LL3氨基酸2二丙烯酮6羧酸(LLAcp)(坎普(Kemp)等人，有機(jī)化學(xué)期刊(J.0rg.Chem.)50:58345838(1985))。類似類似物顯示于以下文獻(xiàn)中:坎普等人，四面體通訊29:50815082(1988);以及坎普等人，四面體通訊29:50575060(1988);坎普等人，四面體通訊29:49354938(1988);和坎普等人，有機(jī)化學(xué)期刊54:109115(1987)。其它適宜實(shí)例性擬肽顯示于以下文獻(xiàn)中:納加伊(Nagai)和佐藤(Sato)，四面體通訊26:647650(1985);迪麥奧(DiMa1)等人，英國(guó)化學(xué)會(huì)志，普爾金會(huì)刊(J.Chem.Soc.PerkinTrans.),1687(1985);卡恩(Kahn)等人，四面體通訊30:2317(1989);奧爾松(Olson)等人，美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志112:323333(1990);加維(Garvey)等人，有機(jī)化學(xué)期刊56:436(1990)。其它適宜實(shí)例性擬肽包括羥基1，2，3，4四氫異喹啉3甲酸酯(三宅(Miyake)等人，武田研究所報(bào)(J.TakedaRes.Labs)43:5376(1989));1，2，3，4四氫異喹啉3甲酸酯(格茲米亞斯基(Kazmierski)等人，美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志133:22752283(1991));組氨酸異喹啉酮甲酸(HIC)(澤赫爾(Zechel)等人，國(guó)際肽與蛋白質(zhì)研究雜志(Int.J.Pep.ProteinRes.)43(1991));(2S，3S)甲基苯基丙氨酸、(2S，3R)甲基苯基丙氨酸、(2R，3S)甲基苯基丙氨酸和(2R，3R)甲基苯基丙氨酸(格茲米亞斯基和赫魯比(Hruby)，四面體通訊(1991))。[0147]說明性而非限制性的實(shí)例性非天然氨基酸包括氨基酸(β3和β2)、高氨基酸、環(huán)狀氨基酸、芳香族氨基酸、Pro和Pyr衍生物、3-取代丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、環(huán)取代Phe和Tyr衍生物、直鏈核心氨基酸或二氨基酸。其可從多個(gè)供應(yīng)商購(gòu)得，例如西格瑪-艾德瑞克(Sigma-Aldrich,美國(guó))。在本發(fā)明中,肽的任一部分都可任選地經(jīng)化學(xué)修飾，即，通過添加官能團(tuán)來改變。在分子合成期間，如果隨后進(jìn)行化學(xué)合成過程，那么可任選地通過(例如)添加經(jīng)化學(xué)修飾的氨基酸來執(zhí)行修飾。然而，也可在氨基酸已存在于分子中時(shí)對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾(“原位”修飾)。[0148]分子中任一序列區(qū)域的氨基酸都可任選地根據(jù)以下實(shí)例性修飾類型中的任一類型(在肽中，概念上視為“化學(xué)修飾”)來修飾。非限制性實(shí)例性修飾類型包括羧甲基化、酰化、磷酸化、糖基化或脂肪?；Ｃ焰I可任選地用于接合絲氨酸或蘇氨酸的羥基與糖的羥基。酰胺鍵可任選地用于接合谷氨酸或天冬氨酸的羧基與糖上的氨基(賈格(Garg)和金洛茲(Jeanloz),碳水化合物化學(xué)和生物化學(xué)進(jìn)展(AdvancesinCarbohydrateChemistryandB1chemistry),第43卷,科學(xué)出版社(1985);孔茲(Kunz),德國(guó)應(yīng)用化學(xué)(Ang.Chem.1nt.)，英文版26=294-308(1987))。也可任選地在氨基酸與碳水化合物之間形成縮醛和縮酮鍵。脂肪酸酰基衍生物可任選地通過(例如)?；坞x氨基(例如，賴氨酸)來制得(托特(Toth)等人，月太:化學(xué)、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)(Peptides:Chemistry,StructureandB1logy),里維埃(Rivier)和馬歇爾(Marshal)編輯，艾思康出版社(ESCOMPubl.)，萊頓(Leiden),1078-1079(1990))。[0149]本發(fā)明組合物也可使用遺傳工程技術(shù)(例如，使用轉(zhuǎn)基因水生固著生物體)在活體內(nèi)表達(dá)。[0150]本發(fā)明組合物可全無細(xì)胞毒性或細(xì)胞增殖抑制活性，例如其不具有殺細(xì)菌性或細(xì)菌抑制性。[0151]本【發(fā)明者】已表征并分離包含選自由以下組成的群組的序列的天然肽:YDYNWY、YDYNLY、FDYNFY、FDYNLY、WDYNLY、FDYNWY、YDWNLY、YDffHLY和YDYSFY，其具有有效抗細(xì)胞聚集體(例如，抗生物膜)性質(zhì)。例如，所述肽可包含以下序列中的至少一者:LFSVPYDYNWYSNffff、LFSVPYDYNWYSNffff、FSVPYDYNLYSNffff,MFSVPYDYNLYSNffV,MFSVPFDYNFYSNffff,LFSVPFDYNFYSNffff,MFSVPFDYNLYSNffff,MFSVPFDYNLYTNffff,MffSVPFDYNLYSNffff,MFSVPFDYNLYKNWL,LFSVPFDYNLYSNffff,LFSIPFDYNLYSNffff,MFSVPffDYNLYKNffL,MFSVPffDYNLYKNffF,MFSVPFFDYNWYSNffff,MASIPYDffNLYQSffA,MASIPYDffNLYSAffA或MASIPYDWHLYNAWA或其組合。[0152]本【發(fā)明者】已表征并分離包含選自由以下組成的群組的序列的天然肽:FDYDWY，F(xiàn)NFDWY和FDFDWY，其具有有效抗細(xì)胞聚集體(例如，抗生物膜)性質(zhì)。例如，所述肽可包含以下序列中的至少一者:SFDYDWY、SFDYDWYN、HSFDYDWYN、HSFDYDffYNV,VHSFDYDffYNV,VHSFDYDffYNVS,SVHSFDYDffYNVS,SVHSFDYDffYNVSD,KSVHSFDYDffYNVSD,KSVHSFDYDffYNVSDQ,NKSVHSFDYDffYNVSDQ,NKSVHSFDYDffYNVSDQA,QNKSVHSFDYDffYNVSDQA,QNKSVHSFDYDffYNVSDQAD,SQNKSVHSFDYDffYNVSDQAD,SQNKSVHSFDYDWYNVSDQADL,FSQNKSVHSFDYDffYNVSDQADL、FSQNKSVHSFDYDffYNVSDQADLK、SFSQNKSVHSFDYDffYNVSDQADLK、SFSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADLKN,CSFSQNKSVHSFDYDffYNVSDQADLKN或CSFSQNKSVHSFDYDWYNVSDQADLKNC或其組合。[0153]本【發(fā)明者】已表征并分離包含選自由以下組成的群組的序列的天然肽:SVPYDYNWYSNW,SFSQNKSVHSFDYDffYNVSDQADLKN和SVHSFDYDWYNV。[0154]可用于使單細(xì)胞生物體脫離表面或其它單細(xì)胞生物體的源自水生生物體的實(shí)例性蛋白質(zhì)或妝試劑是等指海奏毒素。等指海奏毒素(即，等指海奏毒素1、2和3)具有在海葵(例如，等指?？?中發(fā)現(xiàn)的成孔毒素。等指?？舅乜砂诤？?xì)胞中或可從所述細(xì)胞分離。根據(jù)本發(fā)明的教示，可使用任何等指?？舅貋硎刮⑸锩撾x表面或彼此脫離。一個(gè)實(shí)例是等指?？舅豞2前體(基因庫(kù)登錄識(shí)別碼>gi|48428895|sp|P61914.l|ACTP2_ACTEQ(等指海葵毒素II)(EqTII)(EqTII)):[0155]MSRLIIVFIVVTMICSATALPSKKIIDEDEEDEKRSADVAGAVIDGASLSFDILKTVLEALGNVKRKIAVGVDNESGKTWTALNTYFRSGTSDIVLPHKVPHGKALLYNGQKDRGPVATGAVGVLAYLMSDGNTLAVLFSVPYDYNWYSNWWNVRIYKGKRRADQRMYEELYYNLSPFRGDNGWHTRNLGYGLKSRGFMNSSGHAILEIHVSKA[0156]源自?？牧硪环N實(shí)例性蛋白質(zhì)是列指?？?Stichodactylahelianthus)((基因庫(kù)登錄識(shí)別碼>giI2815496|sp|P07845.2|ACTP2_ST0HE(?？芗?xì)胞素II)(StnII)(溶細(xì)胞素StII)(溶細(xì)胞素III)(細(xì)胞毒素)):[0157]ALAGTIIAGASLTFQVLDKVLEELGKVSRKIAVGIDNESGGTWTALNAYFRSGTTDVILPEFVPNTKALLYSGRKDTGPVATGAVAAFAYYMSSGNTLGVMFSVPFDYNWYSNWWDVKIYSGKRRADQGMYEDLYYGNPYRGDNGffHEKNLGYGLRMKGIMTSAGEAKMQIKISR[0158]源自硬骨魚的實(shí)例性蛋白質(zhì)是斑馬魚(Dan1rer1)((基因庫(kù)登錄識(shí)別碼>giI125821212|ref|XP_001342650.11PREDICTED(斑馬魚)):[0159]MTESAEAVAANVSSRRHATVEITNLTNNYCFLNPKVYLENGETSNPPQPTVRPLKTEVCTFSKSAAHATGSVGVLTYDLFERRRNDYTETLAIMFSVPWDYNLYKNWFAVGIYPKGKECDQALYKEMYYQKNQHGFVREEANGSGINFEGKNLDIRATMCPMGRAIVKVEVWDKLLSPMAQMDC[0160]源自硬骨魚的另一種實(shí)例性蛋白質(zhì)是金娃娃(Tetraodonnigroviridis)((基因庫(kù)登錄識(shí)別碼>gi|47218822|emb|CAG02807.1未命名蛋白質(zhì)產(chǎn)物(金娃娃)):[0161]MESAEAVAADVSRSRSVTIEISNLTKNYCLINPRVYLESGETYNPPQPTVRPLMTEVCTFSKSSGIPTGSVGVLTYELLERRSTMLPETLAIMFSVPYDYSFYNNWFAVGIYETGTKCNEGLYKQMYNEKKQAEHGFVREKANGSGINYVGGNLDIRATMNPLGKAIMKVEVWDAFFPFSE[0162]源自苔蘚的另一種實(shí)例性蛋白質(zhì)是小立碗蘚((基因庫(kù)登錄識(shí)別碼>gi116806023IrefIΧΡ_001782104.11預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)(小立碗蘚原亞種(Physcomitrellapatenssubsp.patens))):[0163]MVVHLIAMGLRYSETIMKTARMAEAIIPAAELSIKTLQNIVEGITGVDRKIAIGFKNLTDYTLENLGVYFNSGSSDRSIAYKINAQEALLFSARKSDHTARGTVGTFSYYIQDEDKTVHVMWSVPFDYNLYSNWWNIAVVDGRQPPDSNVHDNLYNGSGGMPYPNKPDQYINNEQKGFHLFGSMTNNGQATIEVELKKA[0164]源自鳥類的實(shí)例性蛋白質(zhì)是原雞(Gallusgallus)(基因庫(kù)登錄識(shí)別碼>gi|ll8129726IrefIΧΡ_001231839.I!PREDICTED:假設(shè)蛋白質(zhì)亞型(原雞)):[0165]MPPKEKKENDKPCNDNCQPKPQGKGVESLMKNIDVCRSVGLEIINRTRTVTLTDFRSYCFSGKIVTTLPFEIGPDSKGICIFAKTPYSLRGSVGTVVCKADTFFLAITFSNPYDYILYKIEFALEIFTEPNHLGNL⑶VFSKMMKSKPYCGSSLFQRAVLESEHETLEVSKGSIRVQAKMSNNRKAILKVQVEDMDPPPYSKGM[0166]源自鴨嘴獸的實(shí)例性蛋白質(zhì)是鴨嘴獸(Ornithorhynchusanatinus)(基因庫(kù)登錄識(shí)別碼>gi1149638239|ref|XP_001512702.1!PREDICTED:膜內(nèi)在蛋白質(zhì)GPR137B類(鴨嘴獸)):[0167]MEGSPPGRPPGNDSLPPTLSPAVPPYVKLGLTSVYTAFYSLLFVFVYAQLWLVLHHRHRRLSYQTVFLFLCLLWAALRTVLFSFYFRDFLAANKLGPFGFWLLYCCPVCLQFFTLTLMNLYFSQVIFKAKSKFSPELLKYRLALYLASLVVSLVFLLVNLTCAVLVKTGTWERKVVVSVRVAINDTLFVLCAVSLSVCLYKISKMSLANIYLESKGSSVCQVTAIGVTVILLYASRACYNLFTLSFSRHGSSFDYDWYNVSDQADLKSQLGDAGYVVFGVVLFVWELLPTSLVVYFFRVRNPTKDPTNPRGVPSHAFSPRSYFFDNPRRYDSDDDLAWNVAPQGFQGSFAPDYYDWGQPSSSFTGHIGSLQQDSDLDNGKPSHA[0168]源自等指?？舅氐倪m用肽的實(shí)例是SVPYDYNWYSNW，其呈可溶形式或偶聯(lián)到聚乙二醇(PEG)和棕櫚酸且能粘附到表面。呈環(huán)狀形式且在N-末端和C-末端中的每一者具有半胱氨酸的肽的可溶形式和偶聯(lián)形式如下:[0169]Eqt2ZCyc(可溶水生肽):CSVPYDYNWYSNWC[0170]Eqt2ZCyc-3PEG-Pal(粘附性水生肽):Pal—(微小PEG)3-CSVPYDYNWYSNWC[0171]基于等指?？舅匦蛄泻推渥凅w的亞組的肽也適用。下表展示特定12聚體肽實(shí)施例，其在12個(gè)位置中的每一位置具有適用氨基酸。粗體氨基酸對(duì)應(yīng)于相應(yīng)位置的非天然氨基酸，但其提供在本發(fā)明范圍內(nèi)的肽。在一些實(shí)施例中，所述肽不是SVPYDYNWYSNW。[0172]【權(quán)利要求】1.一種由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W；X5是D、N、Q或E;X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I；X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K；X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且乂12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNW。2.一種由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D;X2是V、1、L、Y、G、F或W；X3是H、N、Q、E、D或S；X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W;X8是D、G或E;X9是W、F或Y；X10是Y、F或W;X11是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的肽，其中所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNff；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDffDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAff；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDWYNV；RYSSFDYDWYNV；NVHSFDYDffYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDWYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDffYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGffYNI；HGDSFQYEWYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的肽，其中所述肽是環(huán)肽。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的肽，其中所述肽是可溶肽。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的肽，其中所述肽附著到連接體。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的肽，其中所述連接體是聚乙二醇或棕櫚酸。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的肽，其中所述肽為合成肽。9.一種包含蛋白質(zhì)或肽的組合物，其中所述組合物能使單細(xì)胞生物體脫離表面或其它單細(xì)胞生物體。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述蛋白質(zhì)或肽來自人類或水生生物體。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X1。-X11-X12組成，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E；X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I；X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K；X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNWο12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12組成，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D；X2是V、1、L、Y、G、F或W;X3是H、N、Q、E、D或S;X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W;X8是D、G或E；X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的組合物，其中所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNff；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDffDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAff；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDWYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDffYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDffYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGffYNI；HGDSFQYEffYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。14.根據(jù)權(quán)利要求9到13中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述肽是環(huán)肽。15.根據(jù)權(quán)利要求9到14中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述肽是可溶肽。16.根據(jù)權(quán)利要求9到15中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述肽附著到連接體。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述連接體是聚乙二醇或棕櫚酸。18.根據(jù)權(quán)利要求9到17中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述肽為合成肽。19.根據(jù)權(quán)利要求9到18中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述生物體在生物膜中。20.根據(jù)權(quán)利要求9到19中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述生物體是水生生物體。21.根據(jù)權(quán)利要求9到20中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述生物體是以簇或聚集體附著。22.根據(jù)權(quán)利要求9到21中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物能破壞或分散所述簇或聚集體。23.根據(jù)權(quán)利要求9到22中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述脫離影響所述生物體產(chǎn)生多糖基質(zhì)的能力。24.根據(jù)權(quán)利要求9到23中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述表面選自包含以下的群組:織物、纖維、泡沫、薄膜、混凝土、磚石、玻璃、金屬和塑料。25.一種使單細(xì)胞生物體脫離表面或其它單細(xì)胞生物體的方法，其包含使所述生物體與包含蛋白質(zhì)或肽的組合物接觸。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述蛋白質(zhì)或肽來自人類或水生生物體。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xw-X11-X12組成，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q；X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E；X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I；X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K；X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNWo28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述肽由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xltl-X11-X12組成，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D;X2是V、1、L、Y、G、F或W;X3是H、N、Q、E、D或S;X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W;X8是D、G或E;X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDffYNV029.根據(jù)權(quán)利要求27到28中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNff；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDffDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAff；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDWYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDffYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDffYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGffYNI；HGDSFQYEffYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。30.根據(jù)權(quán)利要求24到29中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述肽是環(huán)肽。31.根據(jù)權(quán)利要求24到30中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述肽是可溶肽。32.根據(jù)權(quán)利要求24到31中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述肽附著到連接體。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述連接體是聚乙二醇或棕櫚酸。34.根據(jù)權(quán)利要求24到33中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述肽為合成肽。35.根據(jù)權(quán)利要求24到34中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述表面選自包含以下的群組:織物、纖維、泡沫、薄膜、混凝土、磚石、玻璃、金屬和塑料。36.根據(jù)權(quán)利要求24到35中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述生物體在生物膜中。37.根據(jù)權(quán)利要求24到36中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述生物體是水生生物體。38.根據(jù)權(quán)利要求24到37中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述生物體是以簇或聚集體附著。39.根據(jù)權(quán)利要求24到38中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物破壞或分散所述簇或聚集體。40.根據(jù)權(quán)利要求24到39中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物防止所述生物體產(chǎn)生多糖基質(zhì)。41.根據(jù)權(quán)利要求24到40中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述表面選自包含以下的群組:織物、纖維、泡沫、薄膜、混凝土、磚石、玻璃、金屬和塑料。42.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求9到24中任一權(quán)利要求所述的組合物和醫(yī)藥上可接受的載劑或稀釋劑。43.一種預(yù)防或治療有需要的個(gè)體的病原體感染的方法，所述方法包含向所述個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求42所述的醫(yī)藥組合物。44.一種提高醫(yī)藥組合物的有效性的方法，所述方法包含向需要所述醫(yī)藥組合物的個(gè)體投與根據(jù)權(quán)利要求9到24中任一權(quán)利要求所述的組合物。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物是抗生素。46.一種鑒別抗生物膜組合物的方法，所述方法包含(a)使所述生物膜接觸多種組合物，各組合物包含蛋白質(zhì)或肽；(b)分析所述生物膜抵抗抗生物膜活性的能力，其中所述抗生物膜活性包含使所述生物膜脫離表面或破壞所述生物膜；和(c)從所述多種組合物中鑒別至少一種所述抗生物膜活性高于預(yù)定閾值的組合物，由此鑒別所述抗生物膜組合物。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述肽是SVPFDYNLYSNW；SAPYNFNFYSNW；NIPFNFSLNKER；SVPYQYNffYSNff；SVPffEYNFYSNff；RIPYDRGMIVNV；KVPYDWDSVINL；QLPYDVHTYNDff；LAPYDHNRYTQff；SNPYDLEAYENff；SVPYDYQGYRNI；SVPYDYNVYLNK；IQPYDKNYFQNF；VVPYDINIKDNff；SVPYDYNPYSNff；SVPYDYNKLKNff；SVPYDYNffRSSff；SVPYDYNffffSAff；SVPYDYNffQSNff；ELSSFNFDWYNV；RYSSFDYDffYNV；NVHSFDYDWYNV；RVESFNYDffYNV；RVESFDFDffYNI；RINSFDYDffYNV；TVNSFDYDffYNV；KVNSFDYDWYNV；TVHSFDYDffYNV；SVHSffDYDffYNV；SVHSYDFDffYNV；TLQAFNYEffYQL；KYETFEYGWYNI；HGDSFQYEffYNL；SVHSFDffDffYNV；SVHSFDYDYYNV；SVHSFDYDFYNV；SVHSFDYDffFNV；SVHSFDYDffffNV；IFNPFDYDffYNV；QffHSFDYDffYNV或DVHPFDYDWYNV。48.一種醫(yī)療裝置，其包含根據(jù)權(quán)利要求9到24中任一權(quán)利要求所述的組合物。49.一種分散生物膜或使生物膜形成脫離表面的方法，所述方法包含用根據(jù)權(quán)利要求9到24中任一權(quán)利要求所述的組合物處理水或用所述組合物涂布所述表面。50.一種治療疾病的方法，其包含投與由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E；X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I；X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K；X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNWo51.一種治療疾病的方法，其包含投與由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D;X2是V、1、L、Y、G、F或W;X3是H、N、Q、E、D或S;X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q；X7是Y、F或W;X8是D、G或E；X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。52.根據(jù)權(quán)利要求50到51中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述疾病是自身免疫疾病、發(fā)炎或變性疾病。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病。54.一種減輕再狹窄的方法，其包含投與由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xltl-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q；X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E；X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I；X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K；X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q；X10是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNWo55.一種減輕再狹窄的方法，其包含投與由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xltl-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D；X2是V、1、L、Y、G、F或W;X3是H、N、Q、E、D或S;X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W;X8是D、G或E；X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV。56.一種降低白血細(xì)胞簇集的方法，其包含投與由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X1°-Xn-X12組成的肽，其中X1是S、N、1、V、R、K、Q或L;X2是V、1、A、N、L或Q;X3是P;X4是Y、F或W;X5是D、N、Q或E;X6是Y、F、R、W、V、H、L、K或I；X7是N、S、G、D、H、E、Q或I；X8是W、L、F、MS、T、R、A、G、V、P、Y、I或K;X9是Y、N、F、K、L、R、1、V、W或Q;X1CI是S、K、N、T、E、R、L、Q、1、V、D或K；Xn是N、E、D、Q、S、A或I;且X12是W、R、V、L、1、K、F或E，其中所述肽并非SVPYDYNWYSNW。57.一種降低白血細(xì)胞簇集的方法，其包含投與由氨基酸X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X.1O-X11-X12組成的肽，其中X1是S、N、T、K、R、H、E、1、Q或D；X2是V、1、L、Y、G、F或W;X3是H、N、Q、E、D或S；X4是S、P、A或T;X5是F、W或Y;X6是D、N、E或Q;X7是Y、F或W；X8是D、G或E;X9是W、F或Y；X10是Y、F或W；Xn是N或Q;且X12是V、I或L，其中所述肽并非SVHSFDYDWYNV?！疚臋n編號(hào)】A61K38/10GK104039812SQ201280035334【公開日】2014年9月10日申請(qǐng)日期:2012年5月31日優(yōu)先權(quán)日:2011年5月31日【發(fā)明者】阿米爾·茲洛特金申請(qǐng)人:和黃生物膜醫(yī)療解決方案有限公司