用于治療行為和精神病癥的鯊肌醇的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通過(guò)向個(gè)體給藥有效量的鯊肌醇，治療與腦中升高的肌醇水平相關(guān)的病癥，特別是行為和神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)病癥，例如癡呆、輕度阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損害或雙相型障礙。
【專利說(shuō)明】用于治療行為和精神病癥的鯊肌醇
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及治療與腦中升高的肌醇水平相關(guān)的病癥的方法，所述病癥特別是行為和神經(jīng)精神病癥。
[0002]定義術(shù)語(yǔ)“癡呆的精神行為癥狀”(Behavioraland Psychological Symptoms inDementia, BPSD)來(lái)描述一系列行為障礙或神經(jīng)精神癥狀(NPS)，其是導(dǎo)致臨床上稱作癡呆的長(zhǎng)期進(jìn)行性神經(jīng)退行性過(guò)程的重要表現(xiàn)。涵蓋性術(shù)語(yǔ)(umbrella term)BPSD包括多種NPS，其包括情感淡漠或冷淡、感情和精神病癥狀、去抑制和活動(dòng)過(guò)度、易激惹、激動(dòng)/攻擊、食欲改變以及夜間意識(shí)錯(cuò)亂或睡眠障礙。在大多數(shù)癡呆中出現(xiàn)多種BPSD的癥狀組合(亞綜合征，sub-syndrome)。這些癡呆包括阿爾茨海默病癡呆(AD)、額顳癡呆(FTD)、血管性癡呆、Lewy體病(LBD)和唐氏癡呆。雖然BPSD不是具體疾病，但其具有以具體疾病為特征的某些神經(jīng)精神障礙的特征。[0003]例如，在AD中，情感淡漠和感情癥狀(感情是指感覺(jué)或情緒的感受，并且通常指情感淡漠和抑郁中遲鈍或平淡)通常出現(xiàn)在疾病的早期，而精神病癥狀、異常運(yùn)動(dòng)行為和去抑制在癡呆病程的晚期發(fā)生。在FTD中，情感淡漠/冷淡、社交去抑制和人格改變發(fā)生地非常早，甚至可能是首發(fā)(presenting)表現(xiàn)(例如，在行為變異FTD(bv_FTD)中)。LBD以波動(dòng)的認(rèn)知、錐體束外運(yùn)動(dòng)癥狀、每日節(jié)律障礙、幻視、夜間激動(dòng)和抑郁為特征。血管性癡呆以顯著的情感淡漠、缺乏主動(dòng)性、易激惹和抑郁為特征。
[0004]與AD中記憶力、推理和語(yǔ)言技能的進(jìn)行性減退不同，一些NPS (例如抑郁和焦慮)可能有波動(dòng)的過(guò)程，在疾病的不同階段，一些癥狀緩和，其它癥狀出現(xiàn)。然而隨著疾病進(jìn)展，情感淡漠、激動(dòng)和活動(dòng)過(guò)度癥狀變得更加持久且越來(lái)越嚴(yán)重，導(dǎo)致精神病理學(xué)的沉重負(fù)擔(dān)。一些NPS (例如激動(dòng)/攻擊、幻覺(jué)或妄想、異常運(yùn)動(dòng)行為和去抑制)特別難于管理，這是看護(hù)者苦惱的主要來(lái)源。在中度至重度AD中，精神病癥狀和激動(dòng)/攻擊是療養(yǎng)所安置的常見(jiàn)原因。與阿爾茨海默病相關(guān)的BPSD是這些神經(jīng)精神綜合征中研究最深入的。
[0005]BPSD癥狀群或亞綜合征
[0006]為了便于BPSD的神經(jīng)生物學(xué)研究和治療學(xué)試驗(yàn)，已將NPS分組為癥狀群。這些群基于癡呆人群中的潛在類別或因素分析。除了方法學(xué)上的差異(包括樣本大小和以人群為基礎(chǔ)的樣本或以診所為基礎(chǔ)的樣本的使用)，這些研究一致確定了 3個(gè)或4個(gè)群或亞綜合征。最一致的群為:i)感情亞綜合征，ii)精神病亞綜合征和iii)活動(dòng)過(guò)度亞綜合征。感情亞綜合征的核心癥狀是抑郁和焦慮，但一些研究將易激惹和激動(dòng)歸于該群。精神病群一致地包括妄想和幻覺(jué)，而活動(dòng)過(guò)度群通常包括異常運(yùn)動(dòng)行為、情感高漲和去抑制，并且其被認(rèn)為是額葉或“執(zhí)行功能障礙(dysexecutive)綜合征”。情感淡漠是感情群的一部分還是單獨(dú)的綜合征仍存爭(zhēng)議。食欲和睡眠變化(或夜間行為)通常與感情癥狀相關(guān)，但也可能與患者的共病醫(yī)療條件相關(guān)。群方法的用途為它幫助定義擁有相同神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)，以及可能對(duì)相似類別的藥物有響應(yīng)的臨床綜合征。所述BPSD的綜合征方法也便于對(duì)癡呆中存在的這些亞綜合征的識(shí)別和準(zhǔn)確診斷，并且可向醫(yī)療專業(yè)人員提供它們適合的處理法。
[0007]BPSD的流行病學(xué)[0008]根據(jù)研究方法學(xué)，估計(jì)阿爾茨海默病(AD)人群中BPSD的患病率為60_90%，壽命風(fēng)險(xiǎn)接近100%。已知AD中NPS的患病率和數(shù)量隨著疾病嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間增加。NPS患病率的增加與從輕度認(rèn)知損害(MCI)到AD的進(jìn)展相關(guān)。
[0009]2個(gè)最早在AD進(jìn)展中出現(xiàn)的NPS通常是情感淡漠或抑郁，其中任一個(gè)都可能在輕度認(rèn)知損害(MCI)階段或早期AD階段表現(xiàn)。情感淡漠在整個(gè)病程中保持高患病率，并且通常伴隨進(jìn)展過(guò)程。相反，特別在疾病的早期，抑郁或病理性心境惡劣的嚴(yán)重性趨向波動(dòng)。在輕度和中度AD中，抑郁有高患病率，但在重度AD中患病率變低。焦慮比抑郁的患病率稍低，但趨向伴隨相似的過(guò)程，并且其經(jīng)常與AD中的抑郁相關(guān)。其它在輕度或中度疾病中發(fā)生的中患病率至高患病率的癥狀是易激惹、激動(dòng)/攻擊和食欲改變(Aalten等人 2007, Neuropsychiatric syndromes in dementia.Results from the EuropeanAlzheimer Disease Consortium:Part 1.Dement Geriatr Cogn Disord2007;24:457-63和 Steinberg 等人 2008,Point and5-year period prevalence of neuropsychiatricsymptoms in dementia:The Cache County Study.1nternationalJournal of GeriatricPsychiatry, 23 (2): 170 - 177)。情感高漲或欣快感是最少見(jiàn)的NPS，但與作為額葉或執(zhí)行功能障礙綜合征一部分的去抑制和異常運(yùn)動(dòng)行為相關(guān)時(shí)可見(jiàn)?；顒?dòng)過(guò)度癥狀(異常運(yùn)動(dòng)行為、夜間行為和去抑制)在中度至重度AD中變得相對(duì)常見(jiàn)。在早期和中期階段不常見(jiàn)的妄想和幻覺(jué)，也在AD的重度階段變得更加普遍。隨著AD進(jìn)展，行為功能障礙的累積負(fù)擔(dān)變得顯著，最終成為AD管理中顯著的挑戰(zhàn)。
[0010]BPSD綜合征的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)
[0011]可將癡呆中的多種NPS看作局部退行性變化的表現(xiàn)，這對(duì)每種癡呆是特定的。由于腦部區(qū)域?qū)Χ喾N錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)病狀表現(xiàn)選擇性脆弱性，在癡呆病癥中最早出現(xiàn)的NPS會(huì)取決于選擇性脆弱性的位點(diǎn)。 使用日益先進(jìn)的方法學(xué)，已經(jīng)闡明情感淡漠、抑郁、激動(dòng)和精神病癥狀的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。所述方法學(xué)包括受體結(jié)合、功能/容積成像、基因組關(guān)聯(lián)和尸體解剖研究。
[0012]在AD中，淀粉樣蛋白病狀通常始于內(nèi)鼻和頂葉皮層，但也看到額葉病狀，并可表現(xiàn)為情感淡漠或主動(dòng)性降低，這反映基底前腦膽堿能活性降低。在尸體解剖研究中也已顯示，情感淡漠與神經(jīng)原纖維纏結(jié)(超磷酸化tau蛋白的聚集體，也稱為NFT)的量有關(guān)。認(rèn)為感情癥狀的早期表現(xiàn)反映了多種單胺能網(wǎng)絡(luò)的功能障礙，其中藍(lán)斑和背縫神經(jīng)核中的去甲腎上腺素能和5-羥色胺能水平分別顯著降低，同時(shí)黑質(zhì)多巴胺水平降低。功能成像研究顯示在前扣帶(anterior cingulate)、上顳顬j (superior temporal)和上額葉的雙側(cè)代謝減退。
[0013]在晚期AD中變得突出的激動(dòng)和異常運(yùn)動(dòng)行為被證明與眶額皮質(zhì)中的NFT負(fù)載有關(guān)。精神病癥狀的出現(xiàn)與更差的認(rèn)知和功能展望相關(guān)(functional outcome)。發(fā)現(xiàn)妄想和幻覺(jué)分別與眶額皮質(zhì)和中央顳颥皮質(zhì)的M2亞型(而不是Ml)毒蕈堿受體密度相關(guān)。連同激動(dòng)，精神病癥狀也與特定的多巴胺受體基因變異相關(guān)。此外，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體多態(tài)性和5-HT2A受體多態(tài)性分別與激動(dòng)/攻擊和精神病相關(guān)。
[0014]在由皮質(zhì)下缺血性血管疾病引起的血管性癡呆中，早期涉及引起基底前腦中去傳入(傳入神經(jīng)沖動(dòng)的消除或中斷)和膽堿能缺失的額白質(zhì)。早期內(nèi)側(cè)額葉前部網(wǎng)絡(luò)及其皮質(zhì)下聯(lián)接的破壞導(dǎo)致情感淡漠和內(nèi)驅(qū)力缺失，而背外側(cè)額葉前部網(wǎng)絡(luò)的破壞表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙；這些癥狀均為血管性癡呆的早期表現(xiàn)。晚期涉及的腹側(cè)眶額網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致社交不適和/或去抑制行為的表現(xiàn)。
[0015]行為變異FTD(bv-FTD)以早期的額和前顳颥萎縮為特征。bv_FTD的BPSD癥狀反映了額葉膽堿能缺失以及表現(xiàn)為情感遲鈍、移情作用(empathy)缺乏和去抑制的“突出(salient)網(wǎng)絡(luò)”中的功能缺陷。LBD被描述為表現(xiàn)廣泛的多巴胺能和膽堿能缺失，這影響皮層擴(kuò)散。由于LBD患者對(duì)抗膽堿能效應(yīng)，特別是對(duì)神經(jīng)安定藥物療法的顯著敏感性，LBD中的BPSD成為獨(dú)特的治療挑戰(zhàn)。
[0016]當(dāng)前的治療選擇和未滿足的醫(yī)藥需求
[0017]目前沒(méi)有藥物批準(zhǔn)用于BPSD的長(zhǎng)期管理。非典型抗精神病藥利培酮(雜L?、通:Φ)是唯一批準(zhǔn)用于重度激動(dòng)短期管理的藥物。該批準(zhǔn)限于一些歐洲國(guó)家，其基于2組短時(shí)期的陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)，但不是所有的試驗(yàn)都一致為陽(yáng)性。在BPSD中研究的主要藥物類別是:
包括利培酮、喹硫平(思瑞康和齊拉西酮(Geodon*')的非典型抗精神病藥、治療AD
中認(rèn)知下降癥狀的藥物(膽堿酯酶抑制劑和美金剛)和抗抑郁藥(例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI))。非典型抗精神病藥研究集中在具有精神病或激動(dòng)/攻擊癥狀的AD患者上。這些研究的結(jié)果不都是陽(yáng)性，一項(xiàng)3個(gè)藥物相對(duì)于安慰劑的比較試驗(yàn)顯示，低耐受性也是限制。此外，在AD患者中使用這些藥物與升高的死亡率風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這導(dǎo)致美國(guó)FDA發(fā)布對(duì)于老年癡呆患者的所有非典型抗精神病藥的安全警告，在藥物標(biāo)簽中放置“黑框警告(boxed warning)”，聲明升高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)未批準(zhǔn)這些藥物用于癡呆老年人行為問(wèn)題的治療。也有一些用乙酰膽堿酯酶抑制劑(ChEI)的研究，其中將行為癥狀作為測(cè)量的主要結(jié)果，ChEI試驗(yàn)的薈萃分析未顯示對(duì)NPS有一致的效果。一些研究顯示對(duì)情感淡漠的效果，而其它研究則無(wú)，一些顯示對(duì)感情癥狀的一些益處。ChEI效果被認(rèn)為是適度的，且臨床關(guān)聯(lián)性有限。抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑的研究未顯示對(duì)非抑郁相關(guān)NPS試驗(yàn)之間有一致的益處；一項(xiàng)用西酞普蘭(+#普妙? )的研究顯示可能僅對(duì)激動(dòng)和情緒不穩(wěn)有益處。靶向AD中抑郁的研究的薈萃分析提示第二代抗抑郁藥(SSRI/SNRI)有適度的益處，并且研究也發(fā)現(xiàn)它們與由于老年患者人群中的不良事件的較高停藥率相關(guān)。因此對(duì)于BPSD的藥理治療選擇相當(dāng)有限，帶來(lái)對(duì)于安全、耐受良好，同時(shí)對(duì)行為和精神病癥狀有益臨床效果的藥物的未滿足的需求。
[0018]已知情緒穩(wěn)定劑的鋰(以碳酸鋰的形式給藥，在本文中縮寫(xiě)為L(zhǎng)i或LI)降低腦肌醇水平。值得注意的是，在雙相型障礙患者中，證明鋰治療誘導(dǎo)早期肌醇水平降低~30%(數(shù)天之內(nèi))，2周后改善感情癥狀。所觀察到的肌醇減少和感情改善之間的延遲說(shuō)明早期鋰誘導(dǎo)的磷酸肌醇信號(hào)(磷酸肌醇包含通過(guò)醇官能基結(jié)合至一個(gè)或多個(gè)磷酸鹽基團(tuán)的肌醇分子，也稱作調(diào)節(jié)其它細(xì)胞過(guò)程的第二信使)的改變可能導(dǎo)致對(duì)基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成的下游效應(yīng)，其調(diào)節(jié)對(duì)心情的臨床效果。
[0019]在過(guò)去的十年內(nèi)，醫(yī)療社區(qū)和衛(wèi)生機(jī)構(gòu)愈加意識(shí)到BPSD的重要性，以及研發(fā)使其影響最小化的管理策略 和有效治療的需求。2000年3月，美國(guó)FDA與美國(guó)老年精神病學(xué)協(xié)會(huì)(American Association of Geriatric Psychiatry)合作組織了咨詢會(huì)議,來(lái)討論該主題，并且將注意力集中在該領(lǐng)域研究和藥物研發(fā)努力的需求(T.Laughren, 2001, AmJ Geriatr Psychiatry, 9 (4):340-5)。FDA接受“BPSD”作為包括癡呆的多種行為表現(xiàn)的寬泛概念。該機(jī)構(gòu)強(qiáng)調(diào)需要識(shí)別更多可能共享相同神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的具體亞綜合征(或癥狀群)。然后，可通過(guò)具有適合作用機(jī)制的藥物特異靶向上述亞綜合征。在那時(shí)該機(jī)構(gòu)接受了基于該共識(shí)會(huì)議之前不久發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)(Jeste和Finkel, 2000Am J GeriatrPsychiatry, 8 (I):29-34)的“AD精神病”的診斷效度。自此，發(fā)表了 “AD中的抑郁”(Olin等人2002，Geriatric Psychiatry, 10, 125-128)和情感淡漠作為獨(dú)立綜合征(Robert等人2009，Eur Psychiatry, 24(2):98-104)的臨時(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，沒(méi)有批準(zhǔn)藥物用于這些具體適應(yīng)癥。
[0020]使用數(shù)種量表來(lái)評(píng)估BPSD。這些包括為研究癡呆患者中NPS特別設(shè)計(jì)的量表，例如“AD中行為病狀評(píng)定量表”(BEHAVE-AD，Reisberg等人BEHAVE_AD:Aclinical rating scale for the assessment of pharmacologically remediablebehavioral symptomatology in Alzheimer’ s disease.1n:Altman HJ, editor.Alzheimer’ s Disease:Problems, prospects, and perspectives.Plenum;New York:1987.pp.1 - 161996),癡呆 CERAD 行為評(píng)定量表(BRSD, Tariotl996, International Psychogeriatrics, 8(Suppl.3):317 - 320)和神經(jīng)精神調(diào)查(NPI, Cummings 等人1994, Neurology.1994;44:2308 - 14)。設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)在癡呆患者中可能發(fā)生的多種行為癥狀的NPI是經(jīng)過(guò)良好驗(yàn)證的工具，并且已經(jīng)在BPSD研究和AD治療試驗(yàn)中廣泛使用。原始版本評(píng)估10個(gè)癥狀或項(xiàng)目，其包括:妄想、幻覺(jué)、激動(dòng)/攻擊、抑郁/病理性心境惡劣、焦慮、情感淡漠、易激惹、欣快感/情感高漲、去抑制和異常運(yùn)動(dòng)行為；并且隨后更新為包括食欲改變和夜間行為(睡眠障礙)。NPI由受過(guò)訓(xùn)練的個(gè)人作為與患者看護(hù)者的結(jié)構(gòu)性訪談來(lái)進(jìn)行。每個(gè)項(xiàng)目通過(guò)已撰寫(xiě)的分枝問(wèn)題來(lái)評(píng)估，每個(gè)項(xiàng)目的頻率和嚴(yán)重性從0-4(0:無(wú)，1:偶發(fā)或每周少于I次到4:至少每天發(fā)生)以及從1-3(1:輕度或患者產(chǎn)生小苦惱；2:中度或?qū)颊吒嗟臒_，但可通過(guò)看護(hù)者更改和3:重度或?qū)τ诨颊叻浅_，并且很難更改)評(píng)分。然后，總項(xiàng)目分?jǐn)?shù)得自頻率乘以嚴(yán)重性分?jǐn)?shù)?’總NPI分?jǐn)?shù)(NP1-T)得自所有項(xiàng)目分?jǐn)?shù)相加，分?jǐn)?shù)范圍從O (根本無(wú)NPS)到144 (每天全部12種NPS以最高嚴(yán)重性出現(xiàn))。在大多數(shù)輕度/中度AD的藥物試驗(yàn)中，在基線時(shí)，總NPI分?jǐn)?shù)平均值為約10-12。在下述實(shí)施例中2期研究中使用NP1-12項(xiàng)目評(píng)估；在基線時(shí)，總NPI分?jǐn)?shù)平均值為8-10。該基線嚴(yán)重性略低于文獻(xiàn)中報(bào)道的許多輕度至中度AD試驗(yàn)記載的范圍。
[0021]要理解，上述一般性描述和以下的詳細(xì)描述僅是示例性的，并且不限制權(quán)利要求書(shū)中的內(nèi)容。
[0022]發(fā)明概沭
[0023]出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，向患者給藥鯊肌醇下調(diào)(即降低)該患者腦中的肌醇水平，并能延遲神經(jīng)精神癥狀(NPS)的出現(xiàn)并降低其程度。因此，在本發(fā)明的一方面中，提供降低個(gè)體腦中肌醇水平的方法，其包括向所述個(gè)體給藥有效量的鯊肌醇。在一些方面，本發(fā)明提供用于降低或下調(diào)個(gè)體腦中的肌醇水平，或者用于制備降低或下調(diào)個(gè)體腦中肌醇水平的藥物的鯊肌醇或包含鯊肌醇的藥物組合物。
[0024]本發(fā)明的方法可用于降低或下調(diào)患有癡呆、輕度AD、MCI或雙相型障礙患者的肌醇水平。因此，在本發(fā)明的一方面中，提供下調(diào)癡呆、輕度AD、MCI或雙相型障礙患者腦中肌醇的方法，其包括給藥有效量的鯊肌醇或包含鯊肌醇的組合物，持續(xù)治療有效的治療時(shí)間，其中從給藥前的基線測(cè)得量(baseline measurement)起,給藥S肌醇或組合物降低患者腦中的所述水平。
[0025]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，肌醇水平降低少于約60%。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，肌醇水平降低約20%-約55%。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，肌醇水平降低約20%-約50%。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，肌醇水平降低約25%-約45%。在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，肌醇水平降低約25%-約35%。
[0026]本發(fā)明的另一方面中提供治療個(gè)體中神經(jīng)精神癥狀的方法，其包括向所述個(gè)體給藥有效量的鯊肌醇。在其它方面中，本發(fā)明涉及鯊肌醇或包含鯊肌醇的組合物，其用于治療個(gè)體中神經(jīng)精神癥狀，或用于制備治療個(gè)體中神經(jīng)精神癥狀的藥物。
[0027]本發(fā)明的一方面提供使患者神經(jīng)精神癥狀或神經(jīng)精神癥狀群延遲出現(xiàn)和/或降低其嚴(yán)重性的方法，其包括:向所述患者給藥有效量的鯊肌醇或包含有效量鯊肌醇的藥物組合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述神經(jīng)精神癥狀是感情癥狀、行為癥狀、額癥狀或情感淡漠癥狀。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述神經(jīng)精神癥狀包括至少兩種感情癥狀、行為癥狀、額癥狀或情感淡漠癥狀。在特定的實(shí)施方案中，所述神經(jīng)精神癥狀選自抑郁、焦慮、食欲改變、激動(dòng)、夜間行為、妄想、幻覺(jué)、情感淡漠、易激惹、異常運(yùn)動(dòng)行為、去抑制、睡眠障礙和情感高漲。在特定的實(shí)施方案中，所述神經(jīng)精神癥狀選自抑郁、焦慮、食欲改變、激動(dòng)、夜間行為、妄想、幻覺(jué)、情感淡漠、去抑制、睡眠障礙和情感高漲。在特定實(shí)施方案中，所述神經(jīng)精神癥狀選自抑郁、焦慮、食欲改變、激動(dòng)和情感淡漠。在特定實(shí)施方案中，所述神經(jīng)精神癥狀選自去抑制、睡眠障礙、情感淡漠和情感高漲。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述神經(jīng)精神癥狀群選自感情群、精神病群、情感淡漠、額葉情感高漲和去抑制群、行為群及其任意組合。
[0028]在本發(fā)明的一個(gè)方面中提供延遲患者中至少兩種新神經(jīng)精神癥狀出現(xiàn)的方法，其包括:向所述患者給藥有效量的鯊肌醇或包含有效量鯊肌醇的藥物組合物，持續(xù)有效治療的治療時(shí)間，其中在所述治療時(shí)間內(nèi)，與給藥前的基線測(cè)得量相比，給藥鯊肌醇延遲至少兩種新神經(jīng)精神癥狀的出現(xiàn)。所述患者可能患有癡呆，特別是阿爾茨海默病癡呆、額顳癡呆、血管性癡呆、Lewy體癡呆和唐氏癡呆。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述患者患有阿爾茨海默病癡呆，并且患有輕度或中度阿爾茨海默病。
[0029]在本發(fā)明的一方面中提供延遲癡呆患者中至少一種神經(jīng)精神癥狀群出現(xiàn)的方法，其包括:向所述患者給藥有效量的鯊肌醇或包含有效量鯊肌醇的藥物組合物，持續(xù)治療有效的治療時(shí)間，其中在所述治療時(shí)間內(nèi)，與給藥前的基線測(cè)得量相比，給藥鯊肌醇或組合物延遲至少一種神經(jīng)精神癥狀群的出現(xiàn)。在一實(shí)施方案中，所述神經(jīng)精神癥狀群選自感情群、精神病群、情感淡漠、額葉情感高漲和去抑制群、行為群及其任意組合。在一實(shí)施方案中，所述癡呆選自阿爾茨海默病癡呆、額顳癡呆、血管性癡呆、Lewy體癡呆和唐氏癡呆。在一特定實(shí)施方案中，所述癡呆是中度阿爾茨海默病，并且至少一個(gè)群是行為群。
[0030]在本發(fā)明的一方面中提供降低癡呆患者中至少一種神經(jīng)精神癥狀嚴(yán)重性的方法，其包括:向所述患者給藥有效量的鯊肌醇或包含有效量鯊肌醇的藥物組合物，持續(xù)治療有效的治療時(shí)間，其中在所述治療時(shí)間內(nèi)，從給藥前的基線測(cè)得量起，給藥鯊肌醇降低至少一種神經(jīng)精神癥狀的嚴(yán)重性。在一實(shí)施方案中，至少一種神經(jīng)精神癥狀選自抑郁、焦慮、食欲改變、激動(dòng)、情感淡漠、去抑制、睡眠障礙、情感淡漠和情感高漲。在一實(shí)施方案中，所述癡呆選自阿爾茨海默病癡呆、額顳癡呆、血管性癡呆、Lewy體癡呆和唐氏癡呆。
[0031] 在本發(fā)明的一些方面中，所述治療時(shí)間為至少約12周、至少約24周、至少約48周或至少約78周。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，所述治療時(shí)間為至少約48周。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述治療時(shí)間至少約78周。
[0032]在一方面中，本發(fā)明提供延遲癡呆患者中至少一種現(xiàn)有神經(jīng)精神癥狀進(jìn)展的方法，其包括:向所述患者給藥有效量的鯊肌醇或包含有效量鯊肌醇的藥物組合物，持續(xù)至少78周的治療時(shí)間，其中在所述治療時(shí)間內(nèi)，從給藥前的基線測(cè)得量起，給藥鯊肌醇延遲至少一種現(xiàn)有神經(jīng)精神癥狀的進(jìn)展。在一實(shí)施方案中，所述癡呆選自阿爾茨海默病癡呆、額顳癡呆、血管性癡呆、Lewy體癡呆和唐氏癡呆。在一特定實(shí)施方案中，所述癡呆為中度或重度阿爾茨海默病。
[0033]在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，所述鯊肌醇的有效量為約250mg。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，鯊肌醇或包含鯊肌醇的藥物組合物每天給藥兩次。
[0034]附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0035]圖1是對(duì)于輕度m-1TT人群的研究中，78周內(nèi)發(fā)生新的NPS的患者比率圖(MMSE:22-26)。
[0036]圖2A和2B是在基線和78周時(shí)，多種NPI癥狀的患病率圖:安慰劑(圖2A)和250mg 組(圖 2B)。
[0037]圖3是研究期間任意時(shí)間新出現(xiàn)的NPI癥狀患病率圖，以安慰劑組中患病率降低的順序顯示(輕度MMSE:22-26)。
[0038]圖4是對(duì)于中度m-1TT人群的研究中，78周內(nèi)發(fā)生新NPS的患者比率圖(MMSE:16-21)。
[0039]圖5是研究期間任意時(shí)間新出現(xiàn)的NPI癥狀患病率圖，以安慰劑組中患病率降低的順序顯示(中度MMSE: 16-21)。
[0040]圖6是通過(guò)MR波譜分析得出的鯊肌醇對(duì)肌醇和鯊肌醇腦水平的作用圖(肌醇在左邊，鯊肌醇在右邊)。
[0041]圖7是血漿、腦中的最大藥物濃度(Cmax)與CSF和CSF Abeta42/20比率的相關(guān)性的圖。要求較低的比率(即更纖維原性形式的Abeta42較少)是對(duì)臨床有益的。
[0042]圖8A和8B是鯊肌醇血漿暴露(血漿AUC的四分位數(shù))和感情癥狀出現(xiàn)可能性的關(guān)系表。
[0043]圖9是四張顯示對(duì)于250mg —天兩次(bid)和1000mg —天兩次劑量,在基線(標(biāo)記篩選)和24周時(shí)的鯊肌醇和肌醇水平的MRS腦掃描圖。
[0044]發(fā)明詳述
[0045]以下更詳細(xì)地描述本發(fā)明的特定方面。在本申請(qǐng)中使用的以及在本文說(shuō)明或指明的術(shù)語(yǔ)、定義和縮寫(xiě)意圖表示在本發(fā)明中的含義。將本文提及的專利和科技文獻(xiàn)援引加入本文。如果與援引加入的術(shù)語(yǔ)和/或定義沖突，以本文中提供的術(shù)語(yǔ)和定義為準(zhǔn)。
[0046]單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)引用，除非上下文另外說(shuō)明。
[0047]術(shù)語(yǔ)“大約”和“約”意指與所引用的數(shù)或值幾乎相同。如本文中所用，一般應(yīng)將術(shù)語(yǔ)“大約”和“約”理解為包括所說(shuō)明的量、頻率或值的±10%。關(guān)于具體值，對(duì)于個(gè)體人群所描述的具體值(例如所描述的臨床試驗(yàn)的個(gè)體)除非另外說(shuō)明，應(yīng)理解為表示平均值。因此,本發(fā)明公開(kāi)要求個(gè)體中特定值的方面在本文基本上通過(guò)人群數(shù)據(jù)支持,其中評(píng)估相關(guān)值為對(duì)所述個(gè)體人群有意義的限定。[0048]在臨床研究或臨床研究設(shè)計(jì)的內(nèi)容中使用的“組群(arm) ”或“研究組群”是指在臨床研究中要評(píng)估的特定治療方案，并且通常以在劑量范圍探索臨床研究中，預(yù)定患者組服用的不同的劑量和/或劑量頻率為特征。
[0049]“Abeta”或AB或A β是指在AD患病者腦中形成斑塊的β淀粉樣蛋白肽；ABeta、AB或A β后跟的數(shù)字40或42是指構(gòu)成AB肽的氨基酸數(shù)目。普遍上，ΑΒ42與斑塊形成最相關(guān)，因此通過(guò)其推斷腦部病狀。
[0050]“BID”或“bid”意指每天給藥兩次，當(dāng)前面有量時(shí)，其意指在一天中的不同時(shí)間給藥兩次所述量。
[0051]“基線”是指所研究藥物的給藥開(kāi)始前，患者的身體和/或智力病癥和其相關(guān)的測(cè)得量。
[0052]“CSF”是指腦脊液。
[0053]“LTP”意指長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，并將其用作記憶形成的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀liss TV等人,(1993).synaptic model of memory:long-term potentiation in thehippocampus".Nature361 (6407):31 - 39。
[0054]“m-1TT”定義為修改的意向治療人群，也稱作全分析集(FAS)，其是包括基于初始治療意圖(或研究設(shè)計(jì))的那些患者，而不是基于最終接受給藥治療的患者。
[0055]“PPS”定義為符合方案集(Per Protocol Set)，其是完成II期研究并且接受給他們指定的劑量水平(50、1000或2000mg BID)的至少80%的藥物劑量的個(gè)體數(shù)目。
[0056]“MMSE”是小型智力狀態(tài)檢查，其為用于篩選認(rèn)知損害的簡(jiǎn)要的30分問(wèn)卷試驗(yàn)。它通常在篩選癡呆的醫(yī)學(xué)中使用。也將其用于在給定的時(shí)間點(diǎn)評(píng)估認(rèn)知損害的嚴(yán)重性以及跟蹤個(gè)體中隨時(shí)間的認(rèn)知變化過(guò)程，從而使其成為記錄個(gè)體對(duì)治療的認(rèn)知反應(yīng)的有效方式(參見(jiàn)例如，F(xiàn)olstein MF 等人，1975，Journal of Psychiatric Research 12 (3): 189 -98.)。
[0057]“MRS”是如在腦部掃描成像和檢測(cè)腦中化合物中施用的磁共振波譜分析。
[0058]“安慰劑”是指缺少活性藥物成分的丸劑或其它劑型，在雙盲臨床試驗(yàn)中，將其向?qū)φ战M群的患者(即那些未接受所研究的治療的患者)給藥。
[0059]鯊肌醇是數(shù)種內(nèi)源性肌醇(inositol)立體異構(gòu)體中的一種。肌醇(Myo-1nositol, Ml)是主要的內(nèi)源性肌醇(inositol),其在滲透調(diào)節(jié)和磷脂酰肌醇(PI)第
二信使信號(hào)通路中起重要作用。發(fā)現(xiàn)在成人腦中肌醇的細(xì)胞內(nèi)濃度為~4-5mM，而鯊肌醇濃度通?！碔mM。不同于肌醇，不認(rèn)為鯊肌醇被磷酸化或直接參與PI信號(hào)通路。
[0060]AD的臨床前研究集中在鯊肌醇對(duì)記憶和推理的有益效果，至其能在動(dòng)物模型中測(cè)量的程度，以及鯊肌醇對(duì)更直接的測(cè)量結(jié)果(如長(zhǎng)期增強(qiáng)效應(yīng)的維持或改善，以及受累動(dòng)物和細(xì)胞斑塊的減少)。當(dāng)向AD的轉(zhuǎn)基因小鼠模型口服給藥時(shí)，鯊肌醇抑制腦中淀粉樣β_肽的聚集，并改善數(shù)種AD樣表型。在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中，鯊肌醇降低腦Αβ濃度和斑塊負(fù)擔(dān)，保持突觸密度，并改善 學(xué)習(xí)能力缺失。鯊肌醇還似乎中和A β寡聚體的毒性作用，所述毒性作用包括包括改善寡聚體誘導(dǎo)的突觸損失和樹(shù)突密度、LTP抑制和記憶/學(xué)習(xí)能力缺失。
[0061]已完成鯊肌醇用于治療阿爾茨海默病認(rèn)知癥狀的II期臨床研究。該研究包括使用ΝΡΙ-12項(xiàng)目量表的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，以及使用磁共振波譜分析(MRS)的腦中鯊肌醇(SI)和肌醇水平評(píng)估。MRS數(shù)據(jù)顯示鯊肌醇的劑量依賴性增加，以及出乎預(yù)料地相應(yīng)肌醇水平劑量依賴性降低(圖6和9);這些變化在24周時(shí)是顯著的，但是次于最大的，并且在約48周至約78周時(shí)達(dá)到最大水平。在3個(gè)研究劑量(250mg、1000mg和2000mgbid劑量)下測(cè)得的最大肌醇減少分別是44%、66%和60%。盡管不被任意具體理論束縛，認(rèn)為S肌醇通過(guò)其轉(zhuǎn)運(yùn)體完全抑制活性肌醇的吸收(Sodium-Sensitive myo-1nositoltransporter, ffiesinger, 1991, J Neurochem, 56 (5): 1698-704)。S肌醇對(duì)神經(jīng)精神指數(shù)結(jié)果的有益效果似乎基于(至少部分基于)腦肌醇水平的下調(diào)。從基線起，肌醇減少的最優(yōu)范圍似乎是約20%-約55%，或約25%-約45%，或約25%-約35%，而肌醇減少為或多于60%似乎與臨床益處損失和可能的不良CNS事件有關(guān)。
[0062]進(jìn)一步通過(guò)在正常老年的MCI和AD中的MRS測(cè)量支持腦肌醇增加在腦功能障礙中的潛在作用。顯示升高的肌醇水平與通過(guò)認(rèn)知下降測(cè)量的疾病階段相關(guān)性最強(qiáng)(肌醇水平在AD中比MCI中顯著更高，在MCI中比正常老年個(gè)體顯著更高)。因此如本文中所公開(kāi)的，通過(guò)使用鯊肌醇降低腦肌醇水平的方法可用于下調(diào)并維持患者(例如肌醇水平升高的癡呆患者或唐氏綜合征患者)和在雙相型障礙(已證明肌醇減少有情緒穩(wěn)定的療效)中的更正常的腦肌醇水平(即臨床上在非癡呆、非MCI或非輕度阿爾茨海默對(duì)照組中觀察到的范圍)。[0063]基于所述意外發(fā)現(xiàn)，向患者給藥鯊肌醇下調(diào)(即降低)上述患者腦中肌醇水平，并且延遲神經(jīng)精神癥狀(NPS)的出現(xiàn)并減輕其程度，在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供降低個(gè)體腦中肌醇水平的方法，其包括向所述個(gè)體給藥有效量的鯊肌醇。在一具體實(shí)施方案中，所述個(gè)體是人患者。在一具體實(shí)施方案中，所述患者患有癡呆。在一具體實(shí)施方案中，所述患者患有阿爾茨海默病。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述患者患有MMSE為22-26的輕度阿爾茨海默病。在一具體實(shí)施方案中，所述患者患有MMSE為16-21的中度阿爾茨海默病。在一具體實(shí)施方案中，所述患者患有輕度認(rèn)知損害。在一具體實(shí)施方案中，所述患者不患有癡呆。在一具體實(shí)施方案中，所述患者不患有阿爾茨海默病。在一具體實(shí)施方案中，所述患者不患有輕度認(rèn)知fei§.。
[0064]在本發(fā)明的另一個(gè)方面中提供治療患者中的疾病或病癥的方法，其中所述疾病或病癥由高肌醇水平調(diào)節(jié)，所述方法包括向所述個(gè)體給藥有效量的鯊肌醇。在一實(shí)施方案中，所述個(gè)體是人患者。在另一實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是雙相型障礙。在另一具體實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是雙相型障礙疾病或病癥的亞型。在一具體實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是I型雙相型障礙。在一具體實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是II型雙相型障礙。在一具體實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是混合型雙相型障礙、快速循環(huán)雙相型障礙、輕躁狂、躁郁環(huán)性氣質(zhì)、急性躁狂、藥物誘導(dǎo)的躁狂癥或藥物誘導(dǎo)的輕躁狂。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是偏頭痛。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是精神分裂癥。在另一實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是與阿爾茨海默病有關(guān)的激動(dòng)。在另一實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是與阿爾茨海默病無(wú)關(guān)的激動(dòng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是唐氏綜合征。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是唐氏綜合征，其中所述患者未患有A-beta相關(guān)的神經(jīng)退行性變。在另一實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是偏頭痛。在一具體實(shí)施方案中提供防止患者偏頭痛的方法，其包括向所述個(gè)體給藥有效量的鯊肌醇。
[0065]在本發(fā)明的一方面中提供治療雙相型障礙疾病或病癥的方法，其包括向需要其的個(gè)體給藥有效量的鯊肌醇以降低所述個(gè)體腦中肌醇水平。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，從給藥前的基線測(cè)得量起，肌醇的量降低至少約20%、30%、40%、50%或60%，特別為約20%-約50%。
[0066]在本發(fā)明的另一方面中提供治療個(gè)體中神經(jīng)精神癥狀(NPS)的方法，其包括向所述個(gè)體給藥有效量的鯊肌醇。在一具體實(shí)施方案中，所述NPS是雙相型障礙。在一具體實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是勃起功能障礙。在另一實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是重度情緒調(diào)節(jié)異常。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是慢性疼痛綜合征。在另一實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是情感淡漠。在另一實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是異常運(yùn)動(dòng)行為。在另一實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是食欲缺乏。在另一實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是幻覺(jué)。在另一實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是情感高漲。
[0067]鯊肌醇的“有效量”或“治療有效量”意指提供患者中期望的治療或預(yù)防效果(例如，降低在本文中描述的疾病和病癥的嚴(yán)重性或發(fā)生頻率)的鯊肌醇的量或劑量。在一實(shí)施方案中，鯊肌醇的有效量是降低患者腦中肌醇水平所需要的量。在一具體實(shí)施方案中，鯊肌醇的有效量是從給藥前的基線測(cè)得量起，降低患者腦中肌醇水平至少于60%所需要的量。在一具體實(shí)施方案中，鯊肌醇的有效量是從給藥前的基線測(cè)得量起，患者腦中肌醇水平降低約20%-55%、約20%-約50%、約25%-約45%或約25%_35%所需要的量。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，鯊肌醇的有效量是從給藥前的基線測(cè)得量起，患者腦中肌醇水平降低約20%-約50%所需要的量。鯊肌醇的有效量可根據(jù)如具體的疾病或病癥、年齡、性別和患者的體重的因素變化。可調(diào)節(jié)劑量方案以提供最優(yōu)的治療響應(yīng)。例如，可每天給藥數(shù)個(gè)分份劑量，或者如通過(guò)治療情況的緊急性所示，可按比例降低劑量。在一具體實(shí)施方案中，鯊肌醇的給藥量為約Img至約5000mg。在一具體實(shí)施方案中，所述S肌醇的給藥量是約IOmg-約2000mg。在一具體實(shí)施方案中，所述S肌醇的給藥量是每天約IOOmg-約1500mg。在一具體實(shí)施方案中，所述S肌醇的給藥量是每天約150mg-約1300mg。在一具體實(shí)施方案中，所述S肌醇的給藥量是每天約200mg-約1200mg。在一具體實(shí)施方案中，所述鯊肌醇的給藥量是每天約250mg-約llOOmg。在一具體實(shí)施方案中，所述S肌醇的給藥量是每天約300mg-約lOOOmg。在一具體實(shí)施方案中，所述S肌醇的給藥量是每天約500mg-約1500mg。在一具體實(shí)施方案中，所述鯊肌醇的給藥量是每天約600mg-約1300mg。在一具體實(shí)施方案中，所述鯊肌醇的給藥量是每天約700mg-約1200mg。在一具體實(shí)施方案中，所述鯊肌醇的給藥量是每天約800mg-約llOOmg。在一具體實(shí)施方案中，所述S肌醇的給藥量是每天約900mg-約llOOmg。在一具體實(shí)施方案中，所述鯊肌醇的給藥量是每天約lOOOmg。在一具體實(shí)施方案中，所述鯊肌醇的給藥量是每天lOOOmg。在一具體實(shí)施方案中，所述S肌醇的給藥量是每天lOOOmg。在一具體實(shí)施方案中，所述鯊肌醇的給藥量是每天約500mg。在一具體實(shí)施方案中，所述鯊肌醇的給藥量是每天500mg。在一具體實(shí)施方案中，每天一次給藥上述量的鯊肌醇。在一具體實(shí)施方案中，每天兩次給藥上述量的鯊肌醇。在一具體實(shí)施方案中，所述鯊肌醇的給藥量是約250mg每天兩次。在一具體實(shí)施方案中，所述S肌醇的給藥量是250mg每天兩次。在一具體實(shí)施方案中，所述鯊肌醇的給藥量是約500mg每天兩次。在一具體實(shí)施方案中，所述鯊肌醇給藥量是500mg每天兩次。在另一具體實(shí)施方案中，每天給藥三次上述鯊肌醇的上述量。
[0068]本發(fā)明的方法還包括在給藥鯊肌醇之前、緊隨或同時(shí)，與其它藥學(xué)活性化合物聯(lián)合給藥。在一具體實(shí)施方案中，將鯊肌醇與治療神經(jīng)精神病癥的治療劑聯(lián)合給藥。在一具體實(shí)施方案中，可將鯊肌醇與一種或多種其它治療劑聯(lián)合給藥，所述治療劑包括但不限于β_分泌酶抑制劑、Y分泌酶抑制劑、ε-分泌酶抑制劑、其它β_折疊聚集/微纖維生成/ADDL形成抑制劑(例如Alzhemed)、NMDA拮抗劑(例如美金剛)、非類固醇類抗炎化合物(例如布洛芬、西樂(lè)葆)、抗氧化劑(例如維生素Ε)、激素(如雌激素)、營(yíng)養(yǎng)素和食品補(bǔ)充劑(例如二葉銀杏)、他汀和其它降膽固醇藥物(如洛伐他汀和辛伐他汀)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donez印il))、毒蕈堿激動(dòng)劑(例如AF102B (西維美林，EV0XAC)、AF150(S)和AF267B)、抗精神病藥(例如氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平)、包括三環(huán)類抗抑郁藥和5-羥色胺再攝取抑制劑的抗抑郁藥(例如SSRI和SNRS，如舍曲林和西酞普蘭HBr)、他汀和其它降膽固醇藥物(如洛伐他汀和辛伐他汀)、A-beta的免疫治療劑和抗體(例如巴匹珠單抗)、疫苗、使TAU蛋白磷酸化的激酶(CDK5、GSK3-alpha、GSK3-beta)抑制劑(例如氯化鋰)、調(diào)節(jié)A-beta生成的激酶(GSK3_alpha、GSK3_beta、Rho/ROCK激酶)抑制劑(例如氯化鋰和布洛芬)、上調(diào)腦啡肽酶(降解A-beta的酶)的藥物、上調(diào)胰島素降解酶(降解A-beta的酶)的藥物、用于治療由疾病導(dǎo)致的或與疾病相關(guān)的并發(fā)癥的藥劑或者治療或預(yù)防副作用的一般藥物。在一具體實(shí)施方案中，將鯊肌醇與情緒穩(wěn)定劑聯(lián)合給藥。在一具體實(shí)施方案中，將鯊肌醇與鋰(例如氯化鋰)聯(lián)合給藥。在一具體實(shí)施方案中，將鯊肌醇與抗精神病藥聯(lián)合給藥，所述抗精神病藥包括但不限于利培酮(例如雑;g通、喹硫平
(例如思瑞/if)和齊拉西酮(例如Geodon.)。在一實(shí)施方案中，將鯊肌醇與選自下列的抗精神病藥聯(lián)合給藥，所述抗精神病藥為吩噻嗪、噻噸，并且特別是喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、奧氮平、氯氮平、齊拉西酮、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、美索達(dá)嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻噸(thiothixine)、嗎卻酮、洛沙平、利培酮、阿立哌唑(aripirazole)和氨磺必利。在一實(shí)施方案中，將鯊肌醇與選自下列的抗精神病藥聯(lián)合給藥，所述抗精神病藥為abripiprazole、arisulpride、氯氮平、富馬酸喹硫平、氟哌唳醇、琥拍酸洛沙平(Loxapac, Loxitane)、氯噻平、甲硫平、佐替平、鹽酸嗎茚酮、奧氮平、帕利哌酮、匹莫齊特、丙氯拉嗪(甲哌氯丙嗪、普魯氯哌嗪(Buccastem)、馬來(lái)酸甲哌氯丙嗪(Stemetil)或普魯氯嗪(Phenotil))、利培酮、三氟拉嗪、珠氯噻醇(Clopixol)及其組合。在一實(shí)施方案中，將鯊肌醇與選自鋰、丙戊酸鈉/丙戊酸/雙丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯和噻加賓的情緒穩(wěn)定藥物聯(lián)合給藥。
[0069]在一實(shí)施方案中，將鯊肌醇作為包含上述治療劑的組合物給藥。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含鯊肌醇和一種或多種第二治療劑的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含一種或兩種亞治療(subtherapeutic)劑量(例如，全部劑量的約25%、20%、15%、10%、5%、2%、1%或更少的量)的活性劑。組合物可為個(gè)體使用的形式，例如丸劑、片劑、小膠囊劑(caplet)、軟和硬明膠膠囊劑、錠劑、囊劑、扁囊劑、vegicap、液體滴劑、
[0070]酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中的形式)、栓劑、無(wú)菌注射劑和/或無(wú)菌包裝散劑。
[0071]包含鯊肌醇的藥物組合物也可包含藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或媒介物(vehicle)。藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或媒介物通常指不干擾活性成分的有效性或活性，并且對(duì)被給藥的宿主無(wú)毒的介質(zhì)。載體、賦形劑或媒介物包括稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、填充劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑、PH緩沖劑和多種物質(zhì)(例如為了制備特定組合物可能需要的吸附劑)。載體等的實(shí)例包括但不限于鹽水、緩沖鹽水、葡萄糖、水、甘油、乙醇及其組合。所述活性物質(zhì)的介質(zhì)和試劑的用途在本領(lǐng)域中是熟知的。用于本發(fā)明的組合物和配方可見(jiàn)于，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy, 21st Ed., 2005;Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005，London:Pharmaceutical Press;Niazi, Handbook of Pharmaceutical ManufacturingFormulations, 2004, CRC Press;和 Gibson, Pharmaceutical Preformulation andFormuIation:A Practical Guide from Candidate Drug Selection to CommercialDosage Form, 2001, Interpharm Press,在本文中將其援引加入本文。
[0072]可根據(jù)多種常規(guī)合成或半合成技術(shù)制備鯊肌醇或?qū)⑵渥鳛樘烊划a(chǎn)物從椰樹(shù)中分離。在一具體實(shí)施方案中，根據(jù)在W02005035774和W02011100670 (將其整體通過(guò)援引加入本文)中記載的方法制備鯊肌醇。
實(shí)施例
[0073] 在患有輕度到中度AD(MMSE16_26)患者的2期、平行組群、劑量范圍、安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心試驗(yàn)中，向研究個(gè)體每天兩次，以對(duì)于每個(gè)研究組群設(shè)定的劑量水平給藥立即釋放片劑形式的鯊肌醇，或者在對(duì)照組群中給藥外表相同的安慰劑片劑。該研究證明，對(duì)于復(fù)合觀察的認(rèn)知和功能終點(diǎn)，神經(jīng)心理試驗(yàn)組(Neuropsychological Test Battery)和阿爾茨海默病合作研究-日常生活活動(dòng)量表(Alzheimer’ s Disease CooperativeStudy-Activities of Daily Living Scale)(分別是 NTB 和 ADCS-ADL),在全部輕度和中度人群中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著益處；但對(duì)之前說(shuō)明的的輕度AD患者組有令人鼓舞的趨勢(shì)。該研究包括使用NP1-12項(xiàng)目量表的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，以及使用磁共振波譜(MRS)的腦中鯊肌醇
(SI)和肌醇(MI)水平的評(píng)估。
[0074]將安慰劑或鯊肌醇(SI) 3個(gè)劑量(250mg、1000mg和2000mg)中的一個(gè)作為研究藥物給藥，每個(gè)劑量以250mg或1000mg的膠囊劑每天給藥兩次(bid)。
[0075]MRS數(shù)據(jù)顯示鯊肌醇劑量依賴性增加，并且出乎預(yù)料地，相應(yīng)的肌醇水平劑量依賴性降低(圖6和9)，這些變化在24周時(shí)是顯著的，但是次于最大，在約48周-約78周時(shí)達(dá)到最大水平。3個(gè)研究劑量(250mg、1000mg和2000mg bid劑量)下測(cè)量的最大肌醇減少分別是 44%、66% 和 60%。
[0076]在該研究中，與安慰劑和2個(gè)更高的劑量相比(在以下部分中討論的數(shù)據(jù))，250mgbid劑量的鯊肌醇在數(shù)個(gè)臨床終點(diǎn)顯示最大的(陽(yáng)性)治療效果。250mg劑量對(duì)腦脊液(CSF) Abeta42減少(與基線比~27%)的效果為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的，但是更高劑量似乎提供進(jìn)一步的Abeta42減少。除了鯊肌醇對(duì)CSF Abeta42的劑量依賴效果，2個(gè)高劑量都比250mg劑量對(duì)臨床終點(diǎn)產(chǎn)生較小的效果。這種所觀察到的對(duì)CSF Abeta42的劑量依賴效果和臨床測(cè)量的NPI結(jié)果之間的分離支持了鯊肌醇的臨床效果是由兩種不同的機(jī)制調(diào)節(jié)的概念。這些機(jī)制包括:1.腦淀粉樣蛋白負(fù)載和之前所公開(kāi)的所導(dǎo)致的突觸毒性的減少影響記憶和推理/問(wèn)題解決，但不影響NPS，2.腦肌醇水平的下調(diào)，以及對(duì)神經(jīng)元功能的次級(jí)有益效果(Machado-Vieira等人2009)。在給藥鯊肌醇后測(cè)量體內(nèi)腦中肌醇和鯊肌醇水平的唯一的其它 MRS 研究是在轉(zhuǎn)基因小鼠中(Choi,等人 2010，Neuropharmacology, 59(4-5):353 - 357)。上述Choi的研究顯示經(jīng)處理的小鼠的額皮質(zhì)和海馬中的鯊肌醇水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著不同，發(fā)現(xiàn)海馬中有更高的水平，而額皮質(zhì)和海馬中肌醇減少為適度且不顯著的，但是不可能將在小鼠中給藥的鯊肌醇劑量與在本文中報(bào)道的人體劑量進(jìn)行有意義的比較。2期數(shù)據(jù)在以下詳細(xì)描述。
[0077]2期臨床數(shù)據(jù)概述
[0078]本研究是在輕度和中度AD患者(定義為包含MMSE為16_26的患者)中的劑量范圍研究，其包括3個(gè)每天兩次給藥的鯊肌醇劑量(250mg、1000mg和2000mg)和安慰劑。本研究持續(xù)78周，并且總共招募353名患者，351名接受研究藥物(安全人群)。由于在2個(gè)高劑量組發(fā)現(xiàn)的安全性問(wèn)題，這兩個(gè)組中斷，并且研究的最終有效性分析僅基于250mg組和安慰劑組。初步有效性分析基于總體人群(輕度和中度)，但統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃(SAP)包括通過(guò)疾病嚴(yán)重性的亞組分析，并且定義輕度包含MMSE23-26的患者，中度包含MMSE16-22的患者。在總體研究人群中，全部隨機(jī)分成4個(gè)劑量組=353例，總接受研究藥物=351例(安全人群，以任意劑量)。對(duì)于安慰劑組和250mg組，總m-1TT (修改的意向治療)=166，總PPS (符合方案集)=96。每個(gè)預(yù)先說(shuō)明的亞組的患者數(shù)如表1所示。
[0079]表1.安慰劑組和250mg組中的個(gè)體分布:包含輕度(MMSE23-26)和中度(MMSE23-26)。
[0080]
【權(quán)利要求】
1.降低個(gè)體腦中肌醇水平的方法，其包括向所述個(gè)體給藥有效量的鯊肌醇。
2.下調(diào)癡呆、輕度AD、MCI或雙相型障礙患者腦中肌醇水平的方法，其包括: 向所述患者給藥治療有效量的鯊肌醇，持續(xù)治療有效的治療時(shí)間，其中從給藥前的基線測(cè)得量起，給藥鯊肌醇降低所述患者腦中的肌醇水平。
3.權(quán)利要求1的方法,其中所述鯊肌醇的有效量為每天約125mg-約900mg。
4.權(quán)利要求3的方法，其中將所述鯊肌醇每天給藥兩次。
5.權(quán)利要求1的方法，其中從給藥前的基線測(cè)得量起，給藥將所述患者的腦肌醇水平降低約20%-約50%。
6.延遲患者中至少兩種新神經(jīng)精神癥狀出現(xiàn)的方法，其包括: 向所述患者給藥治療有效量的鯊肌醇，持續(xù)治療有效的治療時(shí)間，其中在所述治療時(shí)間內(nèi)，與給藥前的基線測(cè)得量相比，給藥鯊肌醇延遲至少兩種新神經(jīng)精神癥狀的出現(xiàn)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述患者患有阿爾茨海默病癡呆、額顳癡呆、血管性癡呆、Lewy體癡呆或唐氏綜合征癡呆。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述阿爾茨海默病癡呆是輕度或中度阿爾茨海默病。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述鯊肌醇的治療有效量為約250mg。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述鯊肌醇每天給藥兩次。
11.延遲癡呆患者中至少一種神經(jīng)精神癥狀群出現(xiàn)的方法，其包括: 向所述患者給藥包含治療有效量的鯊肌醇的藥物組合物，持續(xù)治療有效的治療時(shí)間，其中在所述治療時(shí)間內(nèi)，與給藥前的基線測(cè)得量相比，給藥鯊肌醇延遲至少一種神經(jīng)精神癥狀群的出現(xiàn)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述神經(jīng)精神癥狀群選自感情群、精神病群、情感淡漠、額葉情感高漲和去抑制群、行為群及其任意組合。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述鯊肌醇的治療有效量為約250mg。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述鯊肌醇每天給藥兩次。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述癡呆選自阿爾茨海默病癡呆、額顳癡呆、血管性癡呆、Lewy體癡呆和唐氏癡呆。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述癡呆為中度阿爾茨海默病，并且至少一種群為行為群。
17.降低癡呆患者中至少一種神經(jīng)精神癥狀嚴(yán)重性的方法，其包括: 向所述患者給藥治療有效量的鯊肌醇，持續(xù)治療有效的治療時(shí)間，其中在所述治療時(shí)間內(nèi)，從給藥前的基線測(cè)得量起，給藥鯊肌醇降低至少一種神經(jīng)精神癥狀的嚴(yán)重性。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述至少一種神經(jīng)精神癥狀選自抑郁、焦慮、食欲改變、激動(dòng)、夜間行為、妄想、幻覺(jué)、情感淡漠、去抑制、睡眠障礙和情感高漲。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述癡呆選自阿爾茨海默病癡呆、額顳癡呆、血管性癡呆、Lewy體癡呆和唐氏癡呆。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述鯊肌醇的治療有效量為約250mg。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述鯊肌醇每天給藥兩次。
22.延遲癡呆患者中至少一種現(xiàn)有神經(jīng)精神癥狀進(jìn)展的方法，其包括: 向所述患者給藥治療有效量的鯊肌醇，持續(xù)至少78周的治療時(shí)間，其中在所述治療時(shí)間內(nèi)，從給藥前的基線測(cè)得量起，給藥鯊肌醇延遲至少一種現(xiàn)有神經(jīng)精神癥狀的進(jìn)展。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述癡呆選自阿爾茨海默病癡呆、額顳癡呆、血管性癡呆、Lewy體癡呆和唐氏癡呆。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述癡呆為中度或重度阿爾茨海默病。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述鯊肌醇的有效量為約250mg。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述鯊肌醇每天給藥兩次。
27.鯊肌醇，其用于降低或下調(diào)個(gè)體腦中肌醇水平，或用于制備降低或下調(diào)個(gè)體腦中肌醇水平的藥物。
28.鯊肌醇，其用于個(gè)體中神經(jīng)精神癥狀的治療，或用于制備治療個(gè)體中神經(jīng)精神癥狀的藥物。
29.鯊肌醇，其用于延遲患有癡呆、輕度AD、MCI或雙相型障礙的個(gè)體中神經(jīng)精神癥狀的出現(xiàn)或降低其嚴(yán)重性 。
30.權(quán)利要求29的鯊肌醇，其中所述神經(jīng)精神癥狀選自抑郁、焦慮、食欲改變、激動(dòng)、夜間行為、妄想、幻覺(jué)、情感淡漠、去抑制、睡眠障礙和情感高漲。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103906520SQ201280037339
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月3日
【發(fā)明者】S·阿布沙克拉, G·克蘭斯, J·塞達(dá)爾鮑姆, R·埃爾南德斯 申請(qǐng)人:伊蘭制藥公司