包含利福昔明的藥物組合物、其制備方法及其在治療陰道感染中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】概括而言，本發(fā)明涉及有效治療陰道感染、特別是細(xì)菌性陰道病的包含利福昔明的藥物組合物。包含利福昔明顆粒的藥物組合物的特征在于它們在陰道中以受控方式釋放利福昔明。本發(fā)明還涉及利福昔明藥物組合物的制備方法及其在治療陰道感染中的應(yīng)用。還提供了在從疾病中恢復(fù)和預(yù)防任何可能的復(fù)發(fā)中有用和有效的治療有效劑量和治療過程。
【專利說明】包含利福昔明的藥物組合物、其制備方法及其在治療陰道感染中的應(yīng)用
[0001]說明書
[0002]發(fā)明目的
[0003]本發(fā)明涉及包含利福昔明顆粒與可藥用賦形劑的組合物，其特征在于該組合物具有控釋特性。本發(fā)明還描述了其制備方法及其在治療陰道感染、特別是細(xì)菌性陰道病中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明還描述了在從疾病中恢復(fù)和預(yù)防任何可能的復(fù)發(fā)中有用和有效的利福昔明劑量。
[0004]發(fā)明背景
[0005]利福昔明(INN;參見 The Merck Index,第 XIII 版，8304，CAS 編號 80621-81-4)，IUPAC 命名(2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E) -5，6，21，23，25-五羥基-27-甲氧基-2，4, 11, 16, 20, 22, 24, 26-八甲基-2，7_(橋氧十五碳-(I, 11, 13) 二稀亞氛基)苯并呋喃(4，5-e)吡啶并(1，2，-a)苯并咪唑_1，15 (2H) - 二酮，25-乙酸酯)，是一種屬于利福平類的半合成抗生素藥物，更確切地說是IT1154655中描述的吡啶并-咪唑并-利福霉素，而EP 0161534描述了以利福霉素O (The Merck Index,第XIII版，8301)為原料的生產(chǎn)方法。
[0006]US 7，045，620、EP 1557421B1、EP 1676847B1、EP 1676848B1、W02005/044823、W02006/094662描述了利福昔明的 α、β、gamma、δ 和 ε 晶形。TO2008/155728、US2009/312357和US2008/008253描述了獲得無定形形式的方法。
[0007]W02009/108730 描述了稱作 ζ、eta、α -干、ι、β -1、β -2 和 ε -干的利福昔明
多晶型形式。
[0008]W02011/153444 描述了多晶型形式 κ 和 Θ，W0 2011/156897 描述了稱作 AP0-1 和AP0-2的多晶型形式。
[0009]Viscomi G.等人在 Cryst.Eng Comm.，2008，101074-1081 (2008)中描述了多晶型形式α、β、Y、δ和ε以及得到它們的方法和它們的化學(xué)-物理性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)。
[0010]利福昔明是有效對抗革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌的抗生素藥物，其特征在于在通過口服途經(jīng)給藥時全身吸收低，可忽略不計(jì)，如Descombe J.J.等人在Int.J.Clin.Pharmacol.Res.，14(2),51-56, (1994)中所述；已知其具有對抗例如引起如下疾病的位于胃腸道中的細(xì)菌的抗菌活性:腸道感染、腹瀉和腸易激惹綜合征(IBS)，還已知小腸中的細(xì)菌生長或“小腸細(xì)菌過度生長”(SIBO)與節(jié)段性回腸炎(CD)、胰腺功能不全、腸炎、纖維肌痛相關(guān)。
[0011]由于這一特性，利福昔明在感染性和炎性腸病(既可以是急性期也可以是慢性期)的治療中發(fā)揮相關(guān)作用。
[0012]利福昔明的不同形式與不同的全身吸收水平相關(guān)。目前，利福昔明被批準(zhǔn)用于治療其病因部分或完全地與革蘭氏陽性和革蘭氏陰性腸道細(xì)菌相關(guān)的急性和慢性病理學(xué)情況，例如腸微生物叢平衡改變導(dǎo)致的腹瀉綜合征，例如夏季腹瀉、旅行者腹瀉和小腸結(jié)腸炎。利福昔明可用于胃腸道手術(shù)的感染性并發(fā)癥的術(shù)前和術(shù)后預(yù)防、作為高氨血癥治療中的佐劑和用于降低肝性腦病急性發(fā)作的風(fēng)險。
[0013]利福昔明還可用于治療“多動腿綜合征”;用于在肝功能不全患者中預(yù)防特發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和用于因長期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑誘發(fā)的感染。
[0014]此外，利福昔明難以全身吸收這一事實(shí)對上述應(yīng)用而言是有利的，因?yàn)槔Ｎ裘魇菬o毒性的、甚至在高劑量下也如此并且減少了不期望的副作用的發(fā)生率，例如抗生素抗性菌株的篩選和可能的藥理學(xué)相互作用的風(fēng)險。
[0015]利福昔明的特性使得它成為可用于局部治療的化合物，例如可用于治療陰道感染如細(xì)菌性陰道病的那些化合物。
[0016]細(xì)菌性陰道病是極其頻繁的病理學(xué)情況，它占所有陰道感染的40-50%。當(dāng)有癥狀且無并發(fā)癥時，細(xì)菌性陰道病的特征是與炎性臨床現(xiàn)象(陰道病)無關(guān)的惡臭性陰道排泄物并且歸因于陰道生態(tài)系統(tǒng)的改變。
[0017]健康女性的正常陰道菌群由于普遍存在乳桿菌(Lactobacilli)、特別是卷曲乳桿菌(Lactobacillus crispatus)和加氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)而產(chǎn)生過氧化氫和維持酸性陰道pH，由此抑制大部分致病性微生物的生長。
[0018]在細(xì)菌性陰道病中，乳桿菌屬細(xì)菌被過度生長、甚至高于正常值千倍的兼性厭氧菌和需氧菌替代，其主要代表是:陰道加德那菌(Gardnerella vaginalis)(其存在于幾乎所有的受細(xì)菌性陰道病侵害的女性中)；人型支原體(Mycoplasma hominis);革蘭氏陰性厭氧細(xì)菌，例如擬桿菌屬(Bacteroides)和普雷沃菌屬(Prevotella);厭氧菌,例如消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus);革蘭氏陽性厭氧菌,例如動彎桿菌屬(Mobiluncus),其存在于50%的病例中；和革蘭氏陽性菌,例如陰道奇異菌(Atopobium vaginale),其存在于95%的細(xì)菌性陰道病病例中。
[0019]造成疾病發(fā)作的因素主要在具有低的社會經(jīng)濟(jì)水平的育齡女性中形成，她們屬于黑色人種，定期使用陰道灌洗、吸煙并且與數(shù)個不同配偶發(fā)生性行為。另一方面，服用雌孕激素藥物(estroprogestinic drugs)顯示發(fā)揮保護(hù)作用。同樣，激素組分顯示牽涉在其病因病理機(jī)制中，因?yàn)檫@種病理學(xué)情況主要在育齡女性中發(fā)現(xiàn)。
[0020]細(xì)菌性陰道病可以涉及數(shù)種嚴(yán)重的婦產(chǎn)科并發(fā)癥，例如:盆腔炎性疾病，不孕和異位妊娠的常見原因；婦產(chǎn)科手術(shù)后的手術(shù)創(chuàng)傷感染；妊娠女性的胎膜早破；早產(chǎn)分娩和流產(chǎn)。
[0021]此外，盡管不視為是性傳播疾病，但是對非妊娠女性和妊娠女性而言細(xì)菌性陰道病與性傳播大流行病、包括HIV病毒感染的感染風(fēng)險增加相關(guān)。在后面這些情況中，還確定了 HIV病毒從母親轉(zhuǎn)播給胎兒的風(fēng)險增加。
[0022]細(xì)菌性陰道病的診斷可以基于臨床標(biāo)準(zhǔn)和/或微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
[0023]根據(jù)如Amsel R.等人在 Am.J.Med.1983 ;74 (I): 14-22 中所述的 Amsel 臨床標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床診斷。當(dāng)報(bào)道了如下4種癥狀中的至少3種時，診斷為陽性:1)陰道排泄物均勻且粘附于陰道壁；2)胺實(shí)驗(yàn)陽性(將10%氫氧化鉀加入陰道排泄物中后發(fā)生“腥臭氣味”)；3)陰道pH高于4.5 ;和4)線索細(xì)胞的量大于20%(包涂細(xì)菌的磷狀上皮陰道細(xì)胞，通過新鮮顯微鏡檢查鑒定)。
[0024]微生物學(xué)診斷基于Nugent評分的計(jì)算，其包括通過革蘭氏染色法對陰道排泄物進(jìn)行顯微鏡檢查。確定3種不同陰道細(xì)菌種類的存在和量。具體而言，如果乳桿菌濃度高，則得到低評分；如果確定存在加德那菌屬(Gardnerella)和擬桿菌屬(Bacteroidi)Jl^f分增加；如果確定還存在動彎桿菌屬，則評分甚至更高。所得評分在0-3之間表示健康女性的陰道菌群，評分在4-6之間表示陰道菌群開始改變，評分在7-10之間表示確定診斷為細(xì)菌性陰道病，如 Nugent RP 等人在 J.Clin.Microbiol.1991，29 (2)，297-301 中所述。
[0025]此外，在近年來，已經(jīng)研發(fā)了另外的診斷分子技術(shù)，例如PCR-DGGE和實(shí)時P CR，其基于RNA序列分析和允許鑒定陰道生態(tài)系統(tǒng)的微生物組成，如Zh ο u X等人在Microbiol.2004，150 (Pt8) 2565-2573 和 Appl.Environ.Microbiol.2004，70 (6)，3575-3581中所述。因此，這些技術(shù)可以直接用于確定致病病原體的存在和用于從定量觀點(diǎn)出發(fā)來驗(yàn)證治療對它們的作用。
[0026]盡管尚未完全了解細(xì)菌性陰道病病因?qū)W，但是治療的目的在于引起臨床和微生物學(xué)恢復(fù)以及當(dāng)可能時避免感染復(fù)發(fā)。因此，理想的治療應(yīng)當(dāng)有效地減少病原體種類，同時還應(yīng)當(dāng)促進(jìn)乳桿菌屬保護(hù)性種類的恢復(fù)和增殖，目的在于預(yù)防可能的疾病復(fù)發(fā)。 [0027]Center of Disease Control (CDC)，2010, 59，NoRR-12 的指南指出，受細(xì)菌性陰道病侵害的有癥狀和非妊娠的所有女性應(yīng)當(dāng)用抗生素療法治療。
[0028]在此方面，CDC推薦抗生素治療作為首選治療方法，例如:甲硝唑，口服片劑500mg,每天2次,持續(xù)7天；或甲硝唑，陰道凝膠0.75%,涂藥器(5g),每天I次,持續(xù)5天；或克林霉素，陰道霜2%，涂藥器(5g)，每天I次，持續(xù)7天。
[0029]通過全身途經(jīng)(口服)或局部途經(jīng)(陰道)施用的甲硝唑和克林霉素均有效地治療細(xì)菌性陰道病。但是，如Simoes JA等人在Infect.Dis.0bstet.Gynecol.2001，9 (I)，41-45中所述的兩種活性成分對乳桿菌屬保護(hù)性菌群的抑制作用限制了其在預(yù)防復(fù)發(fā)中的效力。
[0030]此外，上述提到的抗生素均伴有全身副作用，其中一些是特別相關(guān)的，例如甲硝唑的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)或克林霉素的假膜性結(jié)腸炎，甚至當(dāng)通過陰道途經(jīng)施用時也是如此。
[0031]而且，如果反復(fù)施用的話，甲硝唑和克林霉素均可以不僅在陰道水平上、而且可以在全身水平上引起微生物抗性，因?yàn)樗鼈兪侨砦盏?、甚至在陰道施用后也是全身吸收的?br> [0032]EP 0547294描述了含有50_500mg量的利福昔明的組合物，該量被指出可用于治療由對利福昔明敏感的微生物導(dǎo)致的陰道感染。具體而言，EP0547294描述了采用含有200mg利福昔明的利福昔明陰道泡沫劑和霜劑制劑進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，指出泡沫劑的效力與霜劑相比更高。該文獻(xiàn)還描述了用于治療細(xì)菌性陰道病的膠囊劑、卵形劑(ovules)和片劑形式的含有利福昔明的組合物，并且還描述了利福昔明對抗常存在于陰道排泄物中的細(xì)菌的抗菌作用。EP 0547294的表1記載，利福昔明對致病菌如陰道加德那菌、Bacteroidesbivious-disiens、動彎桿菌屬并且還對非致病菌如乳桿菌發(fā)揮重要的抗菌活性。
[0033]乳桿菌(其存在對于維持健康陰道環(huán)境是有益的)的抑制必然被視為是有關(guān)治療效力方面的有害事件。實(shí)際上，正如已經(jīng)指出的那樣，由乳桿菌產(chǎn)生的酸性環(huán)境是預(yù)防致病菌定植的必要條件。
[0034]EP 0547292的表1還顯示:利福昔明對乳桿菌的抑制作用(MIC5tl和MIC9tl)等于或甚至高于其對致病菌如陰道加德那菌、動彎桿菌屬、Bacteroides bivious-disiens的抑制作用。因此，當(dāng)通過陰道途經(jīng)施用時，利福昔明對全部細(xì)菌菌群、包括乳桿菌具有無差別的作用。
[0035]Debbia A.等人在 J.Chemother.20，(2)，186-194，2008 中記載:利福昔明顯示出時間依賴性細(xì)菌活性，因此，需要新的利福昔明藥物組合物，其有效地治療陰道感染，提供可用于治療陰道感染如細(xì)菌性陰道病的適當(dāng)?shù)睦Ｎ裘鞅┞稌r期段和利福昔明局部濃度，并且不降低乳桿菌濃度，這對于預(yù)防陰道感染復(fù)發(fā)而言是重要的。而且，重要的是，所述組合物提供的利福昔明濃度是有效的，而不需要高劑量利福昔明。
[0036]考慮到利福昔明的濃郁顏色，同樣重要的是，含有利福昔明的組合物受到患者的良好接受而不引起有色的排放，并且組合物優(yōu)選是固體劑型。
[0037]同樣重要的是，藥物組合物將有效地根除疾病(陰道感染)和當(dāng)與EP0547294中所述相比時以較短的治療期和減少的利福昔明總施用量減少了復(fù)發(fā)數(shù)。
[0038]目前令人意外地實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的目的是固體藥物組合物、特別是陰道片劑形式、特別是通過將利福昔明顆粒與顆粒外賦形劑壓制所形成的片劑。
[0039]利福昔明顆粒的特征是利福昔明顆粒含有選自稀釋劑、粘合劑和潤滑劑的可藥用賦形劑，其中至少存在粘合劑。顆粒外賦形劑的特征是顆粒外賦形劑包含至少一種崩解劑和任選的選自粘合劑、稀釋劑和潤滑劑的其它顆粒外賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物的特征是它們在短時間內(nèi)釋放顆粒中所包含的利福昔明，甚至在具有減少的水量的環(huán)境中、例如具有在陰道中生理學(xué)上存在的那些的環(huán)境中亦如此。該組合物足以使顆粒在陰道中崩解并提供有效治療 陰道感染的量的利福昔明。
[0040]可以用本領(lǐng)域已知的不同的利福昔明多晶形物制備所述新組合物，其可用于治療細(xì)菌性陰道病和預(yù)防該疾病復(fù)發(fā)。
[0041]特別地，所述新組合物不減少陰道菌群中天然存在的乳桿菌濃度，而是出人意料地有利于其在治療過程中增加。
[0042]作為本發(fā)明的目的的組合物提供了以低于200mg/天的劑量、以少于I周的治療過程可用于治療陰道感染、特別是細(xì)菌性陰道病，并且與本領(lǐng)域?qū)＜铱色@得的文獻(xiàn)中和臨床慣例中所報(bào)道的那些相比以較低的利福昔明量和歷經(jīng)較短的治療過程提供了恢復(fù)，由此以比專利EP 0547294中提到的那些大約低10倍的利福昔明總施用量獲得了疾病的恢復(fù)。特別地，本發(fā)明提供了可用于得到完全恢復(fù)的有效劑量和治療過程，特別是與安慰劑相比。
[0043]如果與安慰劑相比的話，作為本發(fā)明的目的的包含利福昔明的藥物組合物可以以低于200mg/天的濃度和短于I周的治療過程有效地治療陰道感染和特別是細(xì)菌性陰道病。
[0044]除劑量外，本發(fā)明還選擇了可用于得到完全恢復(fù)的治療過程。
[0045]所發(fā)現(xiàn)的組合物顯示是可接受的、良好耐受的并且避免了副作用。
[0046]發(fā)明概述
[0047]本文所述的示例性實(shí)施方案通過提供可有效治療陰道感染、特別是細(xì)菌性陰道病的包含利福昔明的藥物組合物克服了常規(guī)利福昔明組合物的上述缺陷。
[0048]本發(fā)明的一個方面是如下的藥物組合物，其包含:利福昔明顆粒，該顆粒具有低于500mg、例如低于200mg、優(yōu)選2.5-100mg、例如12.5mg、25mg、50mg和IOOmg的利福昔明；和包括至少一種崩解劑在內(nèi)的一種或多種顆粒外賦形劑；其中所述藥物組合物具有對抗陰道致病細(xì)菌的選擇性殺菌活性。本發(fā)明的另一方面是如下的藥物組合物，其特征是具有在治療過程后維持或增加乳桿菌的量的選擇性抗菌作用。[0049]藥物組合物可以含有至少一種顆粒外崩解劑，其存在量優(yōu)選占藥物組合物重量的
2-20%ο
[0050]藥物組合物可以是控釋制劑，并且可以是陰道片劑或卵形劑形式。優(yōu)選地，藥物組合物是陰道片劑的形式。陰道片劑可以具有少于5分鐘、優(yōu)選少于2分鐘的崩解時間。
[0051]目前還描述了用于i)治療陰道感染(例如細(xì)菌性陰道病)和ii)預(yù)防陰道感染(例如細(xì)菌性陰道病)復(fù)發(fā)的方法，該方法包括經(jīng)陰道施用治療有效量的所述藥物組合物，其中治療有效量選擇性地減少了陰道致病細(xì)菌的量，同時在治療過程中維持或增加了乳桿菌的量。在目前公開的方法的一個方面，乳桿菌的量在治療過程中增加。
[0052]在一項(xiàng)實(shí)施方案中，治療有效量可以是低于500mg、優(yōu)選200mg、例如低于IOOmg的利福昔明日劑量。優(yōu)選地，利福昔明日劑量為100mg、50mg或25mg。
[0053]治療過程優(yōu)選是10天或以下、例如I周或以下。在治療過程中施用的利福昔明的量可以為700mg或以下的利福昔明、例如500mg或以下的利福昔明。
[0054]利福昔明的治療有效量可以為12.5或25mg/天,其中治療過程為5天?；蛘?在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，利福昔明的每日治療有效量可以為lOOmg，并且其中治療過程為2天。
[0055]在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療陰道感染的方法使得Nugent評分在治療過程后減少了 3點(diǎn)或更多點(diǎn)。
[0056]目前還描述了藥物組合物的制備方法，該方法包括下列步驟:通過將利福昔明和一種或多種顆粒內(nèi)賦形劑的混合物干法制粒形成利福昔明顆粒，通過將利福昔明顆粒與包括至少一種崩解劑在內(nèi)的一種或多種顆粒外賦形劑首先混合、然后壓制而形成片劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過使用所公開的方法，在干法制粒步驟之前的利福昔明形式和在干法制粒步驟之后的利福昔明形式是相同的形式。
[0057]發(fā)明說明`
[0058]本發(fā)明描述了固體形式、特別是片劑形式的藥物組合物，其包含低于200mg的利福昔明，其特征在于它們以受控方式釋放利福昔明，提供了對抗致病細(xì)菌的選擇性殺菌活性。
[0059]本發(fā)明的藥物組合物的特征是它們包含利福昔明顆粒和/或微粒以及包含顆粒外賦形劑。利福昔明顆粒包含選自稀釋劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或多種的賦形劑；顆粒外賦形劑包含粘合劑、稀釋劑、潤滑劑中的一種或多種和崩解劑。
[0060]固體形式、特別是片劑形式的藥物組合物提供了快速崩解，例如少于5分鐘，并且能夠甚至在少量水性液體的存在下、例如陰道粘膜層上釋放利福昔明顆粒。
[0061]在一項(xiàng)實(shí)施方案中，藥物組合物包含利福昔明顆粒和/或微粒，所述顆粒和/或微粒包含低于200mg的利福昔明、優(yōu)選低于IOOmg的利福昔明。新組合物還包含一種或多種顆粒內(nèi)賦形劑和包括至少一種崩解劑在內(nèi)的一種或多種顆粒外賦形劑。顆粒內(nèi)賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、潤滑劑及其混合物。顆粒外賦形劑包括至少一種崩解劑和任選的選自粘合劑、稀釋劑、潤滑劑及其混合物的另外的顆粒外賦形劑。
[0062]包含利福昔明的顆粒的特征是它們包含相對于顆粒重量而言l-80%(w/w)的量的利福昔明、0.5-20%(w/w)的量的一種或多種粘合劑、30-90%(w/w)的量的一種或多種稀釋劑、0.1-5%的量的一種或多種潤滑劑。
[0063]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，利福昔明顆粒包含相對于顆粒重量而言5-30%(w/w)的量的利福昔明、l_10%(w/w)的量的一種或多種粘合劑、50-90%(w/w)的量的一種或多種稀釋劑和0.5-4%的量的一種或多種潤滑劑。
[0064]適于制備利福昔明顆粒的稀釋劑優(yōu)選選自纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、磷酸鈣、淀粉、白陶土、二水合硫酸鈣、碳酸鈣、無水或水合乳糖、蔗糖、甘露醇、多糖、葡聚糖、木糖葡聚糖及其混合物。
[0065]適于制備利福昔明顆粒的粘合劑優(yōu)選選自玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、阿拉伯膠、乳糖、麥芽糖糊精、1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物(共聚維酮)、蔗糖及其混合物。
[0066]適于制備利福昔明顆粒的潤滑劑選自二山崳酸甘油酯、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂、鋁、硬脂酰醇富馬酸鈉、氫化油、植物油、棕櫚酸、醇、淀粉、礦物油、聚乙二醇、月桂硫酸鈉、滑石粉、甘油酯、苯甲酸鈉及其混合物。
[0067]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，粘合劑選自共聚維酮和玉米淀粉。更優(yōu)選地，粘合劑是共聚維酮。
[0068]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，稀釋劑選自一水合乳糖或無水乳糖、纖維素和微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素。更優(yōu)選地，稀釋劑是一水合乳糖或無水乳糖。
[0069]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，潤滑劑選自硬脂酸鎂和二山崳酸甘油酯。更優(yōu)選地，潤滑劑是硬脂酸鎂。[0070]通過干法制粒方法制備利福昔明顆粒，其中將利福昔明與所選的賦形劑(顆粒內(nèi)賦形劑)以上文提到的量混合，然后將它們整體混合，獲得均勻混合物。然后將混合物放入壓制器中用于得到顆粒。
[0071]然后將利福昔明顆粒進(jìn)行進(jìn)一步加工和與包括至少一種所公開的崩解劑在內(nèi)的顆粒外賦形劑混合。
[0072]另外的顆粒外賦形劑選自粘合劑、稀釋劑和潤滑劑及其組合。
[0073]根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，粘合劑選自共聚維酮、預(yù)膠化淀粉和玉米淀粉；稀釋劑選自乳糖、纖維素、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素；潤滑劑選自硬脂酸鎂和二山崳酸甘油酯。
[0074]適于制備本發(fā)明的組合物的崩解劑選自淀粉羥乙酸鈉、預(yù)膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PPPV或交聚維酮)、羧甲基纖維素鈉(羧甲纖維素鈉)、交聯(lián)羧甲基纖維素(交聯(lián)羧甲纖維素鈉)、堿金屬和堿土金屬硅酸鹽(例如硅酸鈣)及其混合物。
[0075]優(yōu)選地，顆粒外崩解劑選自交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、預(yù)膠化淀粉、堿金屬硅酸鹽及其混合物。
[0076]更優(yōu)選地，顆粒外崩解劑選自交聚維酮、硅酸鈣及其混合物。特別地和在優(yōu)選的實(shí)施方案中，崩解劑是交聚維酮和硅酸鈣的混合物。
[0077]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，固體藥物組合物、優(yōu)選片劑形式的固體藥物組合物可以含有:10-85%(w/w)的量的利福昔明顆粒；崩解劑或其混合物，其中總量為2-20%(w/w)，獨(dú)立于它們的相關(guān)比率；0.5-5.0%(w/w)的量的粘合劑和0.1-10.0%(w/w)的量的潤滑劑，就如表1中報(bào)道的最終組合物而言。
[0078]表1
[0079]
【權(quán)利要求】
1.陰道片劑形式的藥物組合物，包含: (a)利福昔明顆粒，該顆粒包含低于200mg的量的利福昔明和包括至少一種粘合劑在內(nèi)的一種或多種顆粒內(nèi)賦形劑；和 (b)包括至少一種崩解劑在內(nèi)的一種或多種顆粒外賦形劑； 其任選地涂有薄膜包衣。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中: -所述粘合劑選自預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、阿拉伯膠、麥芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮(共聚維酮)、蔗糖、乳糖及其混合物； -所述崩解劑選自淀粉羥乙酸鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮(交聚維酮)、羧甲基纖維素鈉(羧甲纖維素鈉)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲纖維素鈉)、堿土金屬硅酸鹽及其混合物。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中利福昔明的量為2.5-100mg。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中利福昔明的量為12.5mg。
5.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中利福昔明的量為25mg。
6.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中利福昔明的量為lOOmg。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述顆粒內(nèi)賦形劑還包括稀釋劑和潤滑劑中的至少一種；所述顆粒外賦形劑還包括粘合劑、稀釋劑和潤滑劑中的至少一種和任選的生物粘附劑、防腐劑、緩沖劑、抗菌劑和天然香料。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述利福昔明顆粒包含: _ 利福昔明:1_80% (w/w)； -粘合劑:0.5-20% (w/w)； -稀釋劑:30-90% (w/w)； -潤滑劑:0.1-5%(w/w)； 上述量相對于利福昔明顆粒的重量而言。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述利福昔明顆粒包含: _ 利福昔明:5_30%(w/w)； -粘合劑:1-10% (w/w)； -稀釋劑:50-90% (w/w)； -潤滑劑:0.5-4%(w/w)； 上述量相對于利福昔明顆粒的重量而言。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該藥物組合物包含相對于組合物的重量而言10-85%(w/w)的量的利福昔明顆粒。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其包含: _利福昔明顆粒:10_85%(w/w)； -潤滑劑:0.1-10%(w/w)； -粘合劑:0.5-5% (w/w)； -稀釋劑:10-80% (w/w)； -崩解劑:2-20% (w/w)； 上述量相對于片劑的重量而言
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其包含: _利福昔明顆粒:20-60%(w/w)； -硬脂酸鎂:0.1-10%(w/w)； -共聚維酮:0.5-3%(w/w)； -乳糖:15-70% (w/w)； -交聚維酮和硅酸鈣:2-20% (w/w)； 上述量相對于片劑的重量而言。
13.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含多晶型或無定形形式的利福昔明。
14.包含低于200mg的量的利福昔明的片劑形式的藥物組合物的制備方法，其中所述方法包括下列步驟: -通過將利福昔明和一種或多種顆粒內(nèi)賦形劑的混合物干法制粒形成利福昔明顆粒； -通過將利福昔明顆粒與包括崩解劑在內(nèi)的一種或多種顆粒外賦形劑首先混合、然后壓制而形成片劑。
15.用于治療或預(yù)防細(xì)菌陰道感染的權(quán)利要求1的藥物組合物。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中陰道細(xì)菌選自陰道加德那菌(Gardnerellavaginalis)、人型支原體(Mycoplasma hominis)、擬桿菌屬(Bacteroides)、陰道奇異菌(Atopobium vaginale)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus)、動彎桿菌屬(Mobiluncus)、普雷沃菌屬(Prevotella)、韋榮氏球菌屬(Veillonella)及其混合物。
17.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中可用于治療細(xì)菌性陰道病的利福昔明總量低于700mg。
18.權(quán)利要求15的藥物組合物,用于在細(xì)菌性陰道病患者中降低Nugent和Amsel標(biāo)準(zhǔn)。
19.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中治療時間少于I周。
20.權(quán)利要求15的藥物組合物，可用于減少選自陰道加德那菌(GardnerelIavaginalis)、人型支原體(Mycoplasma hominis)、擬桿菌屬(Bacteroides)、陰道奇異菌(Atopobium vaginale)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus)、動彎桿菌屬(Mobiluncus)、普雷沃菌屬(Prevotella)、韋榮氏球菌屬(Veillonella)及其混合物的陰道細(xì)菌并且用于增加受細(xì)菌陰道感染侵害的患者的陰道菌群中的乳桿菌屬(Lactobacillus)。
【文檔編號】A61K9/20GK103732212SQ201280037507
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年7月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月29日
【發(fā)明者】G·C·維斯科米, P·馬費(fèi)伊, V·勞羅, F·卡蘭尼, B·維塔利, F·克魯恰尼 申請人:意大利阿爾法韋士曼制藥公司