大分子的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含具有至少兩個不同的端基連接于表面氨基的樹狀物的大分子，所述大分子包括藥物活性劑和藥代動力學(xué)修飾劑，所述藥物活性劑包含羥基且通過二酸連接子連接于所述樹狀物的表面氨基。本發(fā)明還描述包含所述大分子的藥物組合物和使用所述大分子治療的方法。
【專利說明】大分子
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及包含具有至少兩個不同的端基連接于表面氨基的樹狀物的大分子，所述大分子包括藥物活性劑和藥代動力學(xué)修飾劑，藥物活性劑通過二酸連接子共價連接。本發(fā)明還描述藥物組合物和治療方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]存在許多與制劑和藥物活性劑的遞送相關(guān)的困難，其包括差的水溶性、毒性、低的生物利用度、在生物學(xué)條件下不穩(wěn)定、缺乏靶向作用位點和快速的體內(nèi)降解。
[0004]為了克服這些困難中的一些，藥物活性劑可以與增溶劑一起配制，所述增溶劑本身可引起諸如過敏癥的副作用并且可能需要術(shù)前用藥以減少這些副作用。替代方法包括將藥物活性劑封裝在脂質(zhì)體、膠束或聚合物基質(zhì)中或?qū)⑺幬锘钚詣┻B接于脂質(zhì)體、膠束和聚合物基質(zhì)。
[0005]雖然這些方法可改善與制劑和藥物活性劑的遞送相關(guān)的一些問題，但是仍然存在缺點。
[0006]腫瘤藥物特別地難于配制且具有可限制用于治療的給藥量和方案的副作用。這可導(dǎo)致降低治療的功效。例如，紫杉烷藥物(諸如紫杉醇、多西他賽和卡巴他賽)具有低的水溶性并通常與增溶賦形劑(諸如聚乙氧基蓖麻油(Cremophor EL)或聚山梨醇酯80—起配制。雖然這些增溶賦形劑允許制劑中增加藥物的量，但是已知它們導(dǎo)致本身顯著的副作用，包括過敏癥。為了減少過敏癥，在給藥方案中有時使用具有類固醇的術(shù)前用藥諸如地塞米松。然而，這也有缺點因為皮質(zhì)類固醇具有副作用且不能用于糖尿病患者，這形成50歲以上患有乳腺癌的患者的顯著亞群。
[0007]使用通過封裝或具有藥劑連接的脂質(zhì)體、膠束或聚合物基質(zhì)作為載體，雖然使藥物活性劑增溶且在某些情況下改善生`物利用度和靶向，但是在關(guān)于藥物活性劑的釋放上存在困難。在某些情況下，在其到達(dá)靶器官之前，載體快速降解釋放出藥物活性劑。在其它情況下，藥物活性劑從載體的釋放為可變的且因此可能不會達(dá)到藥物在體內(nèi)或在靶器官中的治療劑量。
[0008]以脂質(zhì)體、膠束和聚合物基質(zhì)作為載體的另一難點在于藥物負(fù)載為可變的。由于產(chǎn)物的可變性，這可產(chǎn)生一些批次的有效的特定組合物，而其它為無效的和/或難以注冊成用于臨床用途的產(chǎn)品。
[0009]此外，這些分子可能為不穩(wěn)定的或為不良特性的材料，可遭受多分散性且由于其性質(zhì)難于分析和表征。它們還可能具有困難的制備途徑。這些困難，特別是關(guān)于分析和批次之間的不一致性，顯著地阻礙了管理提交和批準(zhǔn)的路徑。
[0010]例如，對于具有差的水溶性的藥物活性劑，遞送方法通常限制于腸胃外施用。這會限制可用的給藥方案和可被遞送的劑量。
[0011]需要用于遞送藥物的替代制劑和遞送裝置以減少副作用、改善給藥方案和改善治療窗，這可產(chǎn)生藥物在患者中的順應(yīng)性和功效的改善。發(fā)明概要
[0012]本發(fā)明部分地基于發(fā)現(xiàn)而斷定包含具有表面氨基的樹狀物的大分子，其具有至少兩個不同的端基連接于樹狀物的表面氨基并且其中第一端基為通過二酸連接子共價連接于表面氨基的藥物活性劑且第二端基為可允許藥物活性劑的高的藥物負(fù)載、改善的溶解性和控釋的藥代動力學(xué)修飾劑。
[0013]本發(fā)明的第一方面提供大分子，其包含:
[0014]i)包含核心和至少一代結(jié)構(gòu)單元的樹狀物，結(jié)構(gòu)單元的最外代具有表面氨基，其中至少兩個不同的端基共價連接于所述樹狀物的表面氨基；
[0015]ii)第一端基，其為包含羥基的藥物活性劑的殘基；
[0016]iii)第二端基，其為藥代動力學(xué)修飾劑；
[0017]其中所述第一端基通過二酸連接子或其藥學(xué)上可接受的鹽共價連接于樹狀物的
表面氨基。
[0018]在一些實施方案中，藥物活性劑為腫瘤藥物，特別是多西他賽、紫杉醇、卡巴他賽、喜樹堿、托泊替康、伊立替康或吉西他濱。在其它實施方案中，藥物活性劑為類固醇，特別是睪酮。在一些實施方案中，藥物活性劑在水溶液中為微溶的或不溶的。
[0019]在一些實施方案中，藥代動力學(xué)修飾劑為聚乙二醇，特別是分子量在220至2500Da,尤其是570至2500 Da范圍內(nèi)的聚乙二醇。在一些實施方案中，聚乙二醇具有220至IlOODa，特別是570至IlOODa的分子量。在其它實施方案中，聚乙二醇具有1000至5500Da或1000至2500Da，特別是1000至2300Da的分子量。
[0020]在一些實施方案中，二酸連接子具有下式:
[0021]-C (O) -J-C (O) -X-C (O)-
[0022]其中X 選自-C1-C10 亞烷基-、-(CH2) S~A~ (CH2) t-和 Q ;
[0023]-C(O)-J-為不存在、氨基酸殘基或2至10個氨基酸殘基的肽，其中所述-C(O)-衍生自所述氨基酸或肽的羧基端；
[0024]A 選自-O-、-S-、-NR「、-N.(R1) 2_、-S_S_、- [OCH2CH2]廠0_、-Y-和-Ο-Υ-Ο-；
[0025]Q 選自 Y 或-Z=N-NH-S (O) W_Y_ ；
[0026]Y選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；
[0027]Z 選自-(CH2) X-C (CH3) =、- (CH2) XCH=、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
[0028]R1選自氣和CfC4烷基；
[0029]s和t獨立地選自I和2 ;
[0030]r 選自 1、2 和 3;
[0031]w選自0、1和2;且
[0032]X 選自 1、2、3 和 4。
[0033]在一些實施方案中，樹狀物具有I至8代的結(jié)構(gòu)單元，特別是3至6代的結(jié)構(gòu)單元。在一些實施方案中，樹狀物為包含賴氨酸或賴氨酸類似物的結(jié)構(gòu)單元的樹狀物。在其它實施方案中，樹狀物包含聚醚羥胺的結(jié)構(gòu)單元。
[0034]在一些實施方案中，第一端基和第二端基以1:1的比率存在。在一些實施方案中，大分子包含為封閉基團(tuán)(特別是酰基諸如乙酸酯)的第三端基。在一些實施方案中，第一端基、第二端基和第三端基的比率為1:2:1。[0035]在一些實施方案中，至少50%的端基包含第一或第二端基。
[0036]在一些實施方案中，樹狀物包含任選地通過聯(lián)接基團(tuán)(spacer group)連接于核心上官能團(tuán)的靶向劑，特別是其中所述靶向劑選自促黃體激素釋放激素、促黃體激素釋放激素類似物諸如地洛瑞林、LYP-1和抗體或其片段。
[0037]在一些實施方案中，大分子具有小于lOOOnm，特別是5至lOOOnm，尤其是5至400nm,最特別是5至50nm的顆粒尺寸。在一些實施方案中，大分子具有至少30kDa，特別是40至300kDa，尤其是40至150kDa的分子量。
[0038]在本發(fā)明的另一方面提供包含本發(fā)明的大分子和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在一些實施方案中，組合物基本上不含增溶賦形劑，諸如聚乙氧基蓖麻油(如:Cremphor EL)和聚山梨醇酯80。通過去除增溶賦形劑，樹枝狀的組合物不太可能引起諸如急性和延遲的過敏癥的副作用，包括危及生命的過敏性和/或嚴(yán)重的液體潴留。
[0039]在一些實施方案中，將大分子配制成緩釋制劑。在一些實施方案中，選擇連接子以允許藥物活性劑的控釋。在一些實施方案中，將大分子配制成在5分鐘至60分鐘之間釋放大于50%的藥物活性劑。在其它實施方案中，將大分子配制成在2小時至48小時釋放大于50%的藥物活性劑。在再其它實施方案中，將大分子配制成在5天至30天釋放大于50%的藥物活性劑。
[0040]在本發(fā)明另一方面提供治療或抑制癌癥的生長的方法，其包括施用有效量的本發(fā)明的大分子或藥物組合物，其中第一端基的藥物活性劑為腫瘤藥物。
[0041]在一些實施方案中，腫瘤為前列腺、睪丸、肺、結(jié)腸、胰、腎、骨、脾、腦、頭和/或頸、乳腺、胃腸道、皮膚、或卵巢的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤。
[0042]在一些實施方案中，方法包括施用基本上不含聚乙氧基蓖麻油諸如Cremophor EL或聚山梨醇酯80的大分子的組合物。
[0043]在本發(fā)明另一方面，提供用腫瘤藥物治療后降低過敏癥的方法，其包括施用本發(fā)明的藥物組合物，其中所述組合物基本上不含增溶賦形劑諸如Cremophor EL和聚山梨醇酯80。
[0044]在本發(fā)明的其它方面，提供降低腫瘤藥物或腫瘤藥物的制劑的毒性的方法，其包括施用本發(fā)明的大分子，其中所述腫瘤藥物為第一端基的藥物活性劑。
[0045]在一些實施方案中，降低的毒性為血液毒性、神經(jīng)毒性、胃腸毒性、心臟毒性、肝毒性、腎毒性、耳毒性或腦病毒性。
[0046]在本發(fā)明的再其它方面，提供降低與腫瘤藥物或腫瘤藥物的制劑相關(guān)的副作用的方法，其包括施用本發(fā)明的大分子，其中所述腫瘤藥物為第一端基的藥物活性劑。
[0047]在一些實施方案中，減少的副作用選自嗜中性白血球減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓中毒性、骨髓抑制、神經(jīng)病、疲勞、非特異性神經(jīng)認(rèn)知問題、眩暈、腦病、貧血、味覺障礙、呼吸困難、便秘、厭食、甲病癥、液體潴留、虛弱、疼痛、惡心、嘔吐、粘膜炎、禿發(fā)、皮膚反應(yīng)、肌痛、過敏癥和過敏性。
[0048]在一些實施方案中，減少或消除具有試劑諸如皮質(zhì)類固醇和抗組胺劑的術(shù)前用藥的需要。
[0049]在本發(fā)明的再另一方面，提供治療或預(yù)防與低睪酮水平有關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括施用本發(fā)明的大分子或藥物組合物，其中藥物活性劑為睪酮。[0050]在一些實施方案中，配制所述組合物用于透皮遞送，特別是通過任選地具有微針的經(jīng)皮貼劑。
[0051]發(fā)明描述
[0052]除非上下文明確指出，否則單數(shù)形式“一個”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)方面。
[0053]在整個說明書和下面的權(quán)利要求中，除非上下文另外要求，否則詞語“包含(comprise) ”和諸如“包含(comprises) ”和“包含(comprising) ”的變型應(yīng)理解為包含規(guī)定的整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組但不排除任何其它整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組。
[0054]本文所用術(shù)語“烷基”是指具有I至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。在適當(dāng)?shù)那闆r下，烷基可具有指定的碳原子數(shù)，例如，(V4烷基，所述烷基包括在直鏈或支鏈排列中具有1、2、3或4個碳原子的烷基。合適的烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、正己基、2-甲基戍基、3-甲基戍基、4_甲基戍基、5_甲基戍基、2_乙基丁基、3_乙基丁基、庚基、羊基、壬基和癸基。
[0055]本文所用術(shù)語“亞烷基”是指具有I至10個碳原子的直鏈二價烷基。在適當(dāng)?shù)那闆r下，亞烷基可具有指定的碳原子數(shù)，例如C1-C6亞烷基包括-CH2-、- (CH2) 2-、- (CH2) 3-、- (CH2)4_、- (CH2) 5 和-(CH2) 6_。
[0056]本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和或不飽和的環(huán)烴。環(huán)烷基環(huán)可包括指定的碳原子數(shù)。例如，3至8元環(huán)烷基包括3、4、5、6、7或8個碳原子。合適的環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、1，4-環(huán)己二烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
[0057]本文所用術(shù)語“芳基”意指`在各個環(huán)中至多7個原子的任何穩(wěn)定的、單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)為芳族的。此類芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯(lián)苯基或聯(lián)萘基。
[0058]本文所用術(shù)語“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”是指環(huán)烴，其中一至四個碳原子已被獨立地選自N、N(R)，S，S(O)、S(O)2和O的雜原子替換。雜環(huán)可為飽和的或不飽和的。合適的雜環(huán)基的實例包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡喃基、哌啶基、吡唑啉基、二硫雜環(huán)戊二烯基、氧雜硫雜環(huán)戊二烯基、二氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己烯基、嗎啉代和噁嗪基。
[0059]-本文所用術(shù)語“雜芳基”表示在各個環(huán)中至多7個原子的穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個環(huán)為芳族且至少一個環(huán)含有選自0、N和S的I至4個雜原子。在本定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯硫基、3，4-亞丙基二氧苯硫基(3，4-propyIenedioxythiophenyI)、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二嚼燒、苯并二氧雜環(huán)己烯、喹啉基、異喹啉基、P惡唑基、異噁唑基、咪唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉、噻唑基、異噻唑基、I, 2，4-三唑基、I, 2，3-三唑基、I, 2，4-噁二唑基、I, 2，4-噻二唑基、I, 3，5-三嗪基、I, 2，4三嗪基、1，2，4，5四嗪基和四唑基。
[0060]術(shù)語“樹狀物”是指含有核心和至少一個連接于所述核心的樹枝化基元的分子。每個樹枝化基元由至少一層或一代分支的結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成，產(chǎn)生具有每代結(jié)構(gòu)單元的分支的越來越多的分支結(jié)構(gòu)。連接于核心的樹枝化基元的最大數(shù)目受限于核心上官能團(tuán)的數(shù)目。核心可以具有一個或多個適于具有樹枝化基元的官能團(tuán)和用于連接適于靶向特定器官或組織，信號傳導(dǎo)或成像的試劑的任選地另外的官能團(tuán)。
[0061]本文所用術(shù)語“結(jié)構(gòu)單元”是指具有至少三個官能團(tuán)的分支的分子，一個官能團(tuán)用于連接于核心或結(jié)構(gòu)單元的上一代且至少兩個官能團(tuán)用于連接于結(jié)構(gòu)單元的下一代或形成樹狀物分子的表面。
[0062]術(shù)語“代”是指構(gòu)成樹枝化基元或樹狀物的結(jié)構(gòu)單元的層數(shù)。例如，一代樹狀物將具有一層連接于所述核心的分支的結(jié)構(gòu)單元，例如，核心-[[結(jié)構(gòu)單元]]U，其中U為連接于核心的樹枝化基元的數(shù)目。兩代樹狀物在連接于核心的每個樹枝化基元中具有兩層結(jié)構(gòu)單元，當(dāng)所述結(jié)構(gòu)單元具有一個分支點時，所述樹狀物可為:核心[[結(jié)構(gòu)單元][結(jié)構(gòu)單元]2]u，三代樹狀物在連接于核心的每個樹脂化基元中具有三層結(jié)構(gòu)單元，例如核心-[[結(jié)構(gòu)單元][結(jié)構(gòu)單元]2[結(jié)構(gòu)單元]4]u，6代樹狀物具有六層連接于核心的結(jié)構(gòu)單元，例如，核心-[[結(jié)構(gòu)單元][結(jié)構(gòu)單元]2[結(jié)構(gòu)單元]4[結(jié)構(gòu)單元]8[結(jié)構(gòu)單元]16[結(jié)構(gòu)單元]32]u等。結(jié)構(gòu)單元的最后一代(最外代)提供樹狀物的表面官能化和可用于結(jié)合端基的官能化基團(tuán)的數(shù)目。例如，在具有兩個樹枝化基元連接于核心的樹狀物中(U = 2)，如果每個結(jié)構(gòu)單元具有一個分支點并且存在6代時，那么最外代具有64個結(jié)構(gòu)單元和128個可用于結(jié)合端基的官能團(tuán)。
[0063]本文所用術(shù)語“微溶的”是指在水中具有l(wèi)mg/mL至10mg/mL的溶解度的藥物或藥物活性劑。在水中溶解度小于lmg/mL的藥物被認(rèn)為是不溶的。
[0064]本文所用術(shù)語“藥物活性劑”是指用于發(fā)揮體內(nèi)治療效果的化合物。該術(shù)語與術(shù)語“藥物”互換使用。術(shù)語“藥物活性劑的殘基”是指當(dāng)藥物活性劑通過連接于大分子而得到修飾時，為藥物活性劑的大分子的部分。
[0065]本文所用術(shù)語“腫瘤藥物”是指用于治療癌癥，諸如化療藥物的藥物活性劑。
[0066]-本文所用術(shù)語“增溶賦形劑”是指用于將不溶的或微溶的藥物溶解于水性制劑的制劑添加劑。實例包括表面活性劑諸如聚乙氧基蓖麻油包括Cremophor EL、CremophorRH40和Cremophor RH60, D-α生育酚-聚乙二醇1000琥珀酸鹽，聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯 80, solutol HS15、山梨醇單油酸酯(sorbitan monoleate)、泊洛沙姆 407、Labrasol
坐寸ο
[0067]本發(fā)明的大分子可以呈藥學(xué)上可接受的鹽的形式。但是，應(yīng)理解非藥學(xué)上可接受的鹽也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)，因為這些可以在藥學(xué)上可接受的鹽的制備中用作中間體或在儲存或運輸過程中可能為有用的。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于藥學(xué)上可接受的無機酸(諸如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸)的鹽，或藥學(xué)上可接受的有機酸(諸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸、黏酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸(toluenesulphonic)、苯磺酸、水楊酸、磺胺酸(sulphanilic)、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸和戊酸)的鹽。
[0068]堿式鹽包括但不限于與藥學(xué)上可接受的陽離子(諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨)形成的那些。
[0069]堿性含氮基團(tuán)可以被諸如低級烷基鹵化物(諸如甲基氯化物、乙基氯化物、丙基氯化物和丁基氯化物、溴化物和碘化物)的試劑；二烷基硫酸鹽(如二甲基硫酸鹽和二乙基硫酸鹽)等季胺化。
[0070]本發(fā)明的大分子
[0071]本發(fā)明的大分子包含:
[0072]i)包含核心和至少一代結(jié)構(gòu)單元的樹狀物，結(jié)構(gòu)單元的最外代具有表面氨基，其中至少兩個不同的端基共價連接于所述樹狀物的表面氨基；
[0073]ii)第一端基，其為包含羥基的藥物活性劑的殘基；
[0074]iii)第二端基，其為藥代動力學(xué)修飾劑；
[0075]其中所述第一端基通過二酸連接子或其藥學(xué)上可接受的鹽共價連接于樹狀物的
表面氨基。
[0076]具有表面氨基的樹狀物具有至少兩個不同的共價連接于表面氨基的端基。
[0077]第一端基為包含游離羥基的藥物活性劑的殘基。藥物活性劑通過二酸連接子連接于樹狀物的表面氨基。二酸連接子與藥物活性劑的羥基形成酯鍵且與表面氨基形成酰胺鍵。
[0078]藥物活性劑可以為具有可用于與二酸連接子形成酯的羥基的任何藥物活性劑并施用于受試者以產(chǎn)生治療效果。
`[0079]在一些實施方案中，藥物活性劑為腫瘤藥物，諸如紫杉烷、核苷或激酶抑制劑、類固醇、阿片類鎮(zhèn)痛藥、呼吸系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物、高膽固醇血癥藥物、抗高血壓藥物、抗生素、免疫抑制藥物、抗生素、促促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑、LHRH拮抗劑、抗病毒藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、生長抑素類似物、抗炎藥物、維生素D2類似物、合成甲狀腺素、抗組胺劑、抗真菌劑或非類固醇類抗炎藥物(NSAID)。
[0080]合適的腫瘤藥物包括紫杉烷(諸如紫杉醇、卡巴他賽和多西他賽)、喜樹堿及其類似物(諸如伊立替康和托泊替康)、其它抗微管劑諸如長春氟寧、核苷類(諸如吉西他濱、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、卡培他濱、地西他濱、阿扎胞苷、氯法拉濱和奈拉濱)、激酶抑制劑(諸如達(dá)沙替尼(sprycel)、坦羅莫斯(temisirolimus)、達(dá)沙替尼、AZD6244、AZD1152、PI_103、R-roscovitine、奧羅莫星和purvalanol A)和埃博霉素B類似物(諸如伊沙匹隆)、蒽環(huán)類藥物(anthrocyclines)(諸如氨柔比星、多柔比星、表柔比星和戍柔比星)、超氧化物誘導(dǎo)劑諸如曲貝替定(trabectecin)、蛋白酶體抑制劑(諸如硼替佐米)和其它拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、嵌入劑和烷化劑。
[0081]合適的類固醇包括合成類固醇(諸如睪酮、雙氫睪酮和乙炔雌二醇)和皮質(zhì)類固醇(諸如可的松、潑尼松龍(prednisilone)、布地奈德、曲安西龍、氟替卡松、莫米松、安西奈德、氟輕松(fIucinolone)、醋酸氟輕松(fluocinanide)、地奈德、氯氟舒松、潑尼卡酯、氟可龍、地塞米松、倍他米松和氟潑尼定(fIuprednidine)。
[0082]合適的阿片類鎮(zhèn)痛劑包括嗎啡、羥嗎啡酮、納洛酮、可待因、羥考酮、甲基納曲酮、氫嗎啡酮、丁丙諾啡和埃托啡。
[0083]合適的呼吸系統(tǒng)藥物包括支氣管擴(kuò)張劑、吸入類固醇和減充血劑且特別是沙丁胺醇、異丙托溴銨、孟魯司特和福莫特羅。
[0084]合適的CNS藥物包括抗精神病藥(諸如喹硫平)和抗抑郁藥(諸如文拉法辛)。
[0085]控制高膽固醇血癥的合適的藥物包括依澤替米貝和他汀類諸如辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。[0086]合適的抗高血壓藥物包括氯沙坦、奧美沙坦、坦酯(medoxomil)、美托洛爾(metrolol)、曲伏前列素和波生坦。
[0087]合適的免疫抑制藥物包括糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞抑制劑、抗體片段、抗嗜免疫劑、干擾素、TNF結(jié)合蛋白且特別是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(cacineurin inhibitors)諸如他克莫司、霉酚酸及其衍生物，諸如嗎替麥考酚酯和環(huán)孢菌素。
[0088]合適的抗菌劑包括抗生素，諸如阿莫西林、美羅培南和克拉維酸。
[0089]合適的LHRH激動劑包括醋酸戈舍瑞林、地洛瑞林和亮丙瑞林。
[0090]合適的LHRH拮抗劑包括西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克和地加瑞克(degarelix)。
[0091]合適的抗病毒劑包括核苷類似物諸如拉米夫定、齊多夫定、阿巴卡韋和恩替卡韋以及合適的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物包括蛋白酶抑制劑諸如阿扎那韋、Iapinavir和利托那韋(ritonavir)。
[0092]合適的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑包括雷洛昔芬和氟維司群。
[0093]合適的生長抑素類似物包括奧曲肽。
[0094]合適的抗炎藥物包括美沙拉秦以及合適的NSAID包括撲熱息痛(對乙酰氨基酚)。
[0095]合適的維生素D2類似物包括帕立骨化醇。
[0096]合適的合成甲狀腺素包括左甲狀腺素。
[0097]合適的抗組胺劑包括非索非那定。
[0098]合適的抗真菌劑包括唑類諸如伏立康唑(viriconazole)。
[0099]在一些實施方案中，藥物活性劑在水溶液中為微溶的或不溶的。
[0100]在特定實施方案中，藥物活性劑選自多西他賽、紫杉醇、睪酮、吉西他濱，喜樹堿、伊立替康和托泊替康，特別是多西他賽、紫杉醇和睪酮。
[0101]將藥物活性劑連接于樹狀物的表面氨基的二酸連接子具有下式:
[0102]-C (0)-J-C (0) -X-C (0)-
[0103]其中X 選自-C1-C10 亞烷基-、-(CH2) S~A~ (CH2) t_ 和 Q ;
[0104]-C (0)-J-為不存在、氨基酸殘基或2至10個氨基酸殘基的肽，其中所述-C (0)-衍生自所述氨基酸或肽的羧基端；
[0105]A 選自-O-、-S-、-NR1-, -N.(R1) 2_、-S_S_、- [OCH2CH2] r_0_、-Y-和-0-Y-0-；
[0106]Q 選自 Y 或-Z=N-NH-S (0) W_Y_ ；
[0107]Y選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；
[0108]Z 選自-(CH2)x-C(CH3) =、_(CH2)XCH=、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
[0109]R1選自氫和C1-C4烷基；
[0110]s和t獨立地選自I和2 ;
[0111]r 選自 1、2 和 3 ；
[0112]w選自0、1和2;且
[0113]X 選自 1、2、3 和 4。
[0114]在一些實施方案中，應(yīng)用以下的一個或多個:
[0115]X 為- C1-C6-亞烷基、-CH2-A-CH2-> -CH2CH2-A-CH2CH2-或雜芳基；
[0116]-C(O)-J-為不存在、氨基酸殘基或2至6個氨基酸殘基的肽，其中-C(O)-衍生自所述氨基酸或肽的羧基端；[0117]A 選自 _0_、_S_、_S_S_、_NH_、_N (CH3)_、_N+ (CH3) 2_、_0_1, 2-苯基 _0_、_0_1, 3_ 苯基 _0_、_0_1, 4~ 苯基 _0_、-OCH2CH2O-> _ [OCH2CH2] 2_0_ 和 _ [OCH2CH2] 3_0_ ；
[0118]Y為雜芳基或芳基，特別是苯硫基、3，4-亞丙基二氧苯硫基或苯。
[0119]Z 為-(CH2) XC (CH3) =、_ (CH2) XCH=和環(huán)烷基，特別是-CH2CH2C (CH3-) =^-CH2CH2CH2C (Ch3)=、-ch2ch2ch2ch=、環(huán)戊基和環(huán)己基；
[0120]R1為氫、甲基或乙基，特別是氫或甲基，尤其是甲基；
[0121]s和t中的一者為I且另一者為I或2，特別是s和t均為I ;
[0122]r為I或2，特別是2;
[0123]w為I或2，特別是2;且
[0124]X為2或3，特別是3。
[0125]在一些實施方案中，-C(O)-J-不存在。在其它實施方案中，-C(O)-J-為氨基酸殘基或具有2至6個氨基酸殘基的肽。在這些實施方案中，氨基酸或肽N-端形成具有-C(O)-X-C(O)-基團(tuán)的酰胺鍵。在一些實施方案中，肽為包含被內(nèi)源性酶(諸如蛋白酶)識別并切割的氨基酸序列的肽。在一些實施方案中，所述酶為胞內(nèi)酶。在其它實施方案中，所述酶為胞外酶。在特定實施方案，所述酶為在瘤組織內(nèi)或圍繞瘤組織(諸如腫瘤組織)存在的酶。在一些實施方案中，肽被組織蛋白酶B(capthesin B)或金屬蛋白酶諸如中性金屬蛋白酶(NMP)、MMP-2和MMP-9識別。示例性的肽包括GGG、GFLG和GILGVP。
[0126]在特定實施方案中，二酸連接子選自:
[0127]-C (O) -CH2CH2-C (O) -、-C (O) -CH2CH2CH2-C (O) -、-C (O) -CH2OCH2-C (O) -、-C (O) -CH2SC`H2-C (O) -、-C (O) CH2NHCH2-C (O) -、_C (O) -CH2N(CH3) CH2-C (O) -、_C (O) -CH2N+ (CH3) 2CH2_C (0)-、-C (0) -CH2-S-S-CH2-C (0) -、-C (0) -0CH2CH20CH2CH20C (0)-、
[0128]
【權(quán)利要求】
1.一種大分子，其包含: i)包含核心和至少一代結(jié)構(gòu)單元的樹狀物，結(jié)構(gòu)單元的最外代具有表面氨基，其中至少兩個不同的端基共價連接于所述樹狀物的所述表面氨基； ii)第一端基，其為包含羥基的藥物活性劑的殘基； iii)第二端基，其為藥代動力學(xué)修飾劑； 其中所述第一端基通過二酸連接子或其藥學(xué)上可接受的鹽共價連接于所述樹狀物的所述表面氨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大分子，其中所述藥代動力學(xué)修飾劑為聚乙二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大分子，其中所述聚乙二醇具有220至IIOODa范圍內(nèi)的分子量。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的大分子，其中所述聚乙二醇具有1000至2500Da范圍內(nèi)的分子量。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大分子,其中所述聚乙二醇具有1000-5500的分子量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的大分子，其中所述二酸連接子具有下式:
-C(O)-J-C(O)-X-C (O)- 其中 X 選自-C1-Clt`l 亞烷基-、-(CH2) -A- (CH2)「和 Q ; -C (O)-J-為不存在、氨基酸殘基或2至10個氨基酸殘基的肽，其中所述-C (O)-衍生自所述氨基酸或肽的羧基端；
A 選自 _0_、_S_、_NR「、_N+ (R1) 2_、_S_S_、- [OCH2CH2] r_0_、-Y-和 _0_Y_0_ ；
Q 選自 Y 或-Z=N-NH-S (O) W-Y-； Y選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基； Z選自-(CH2) X-C (CH3) =、- (CH2) XCH=、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基； R1選自氫和C1-C4烷基； s和t獨立地選自I和2 ; r選自1、2和3 ； w選自0、1和2 ;且 X選自1、2、3和4。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的大分子，其中X為-C1-C6-亞烷基、-CHg-A-CH2-> -CH2CH2"A-CH2CH2_ 或雜芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或權(quán)利要求7所述的大分子，其中-C(O)-J-為不存在、氨基酸殘基或2至6個氨基酸殘基的肽，其中所述-C(O)-衍生自所述氨基酸或肽的羧基端。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項所述的大分子，其中-C(O)-J-不存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項所述的大分子，其中-C(O)-J-選自-GGG-、-GFLG-和-GILGVP-。
11.根據(jù)權(quán)利要求6至10中任一項所述的大分子，其中A選自-0-、-S-、-S-S-、-NH-、_N (CH3) _、_N+ (CH3) 2_、_0_1，2~ 苯基 _0_、_0_1，3_ 苯基 _0_、_0_1，4—苯基 _0_、-OCH2CH2O-、_ [OCH2CH2] 2-0-和-[OCH2CH2] 3_0_。
12.根據(jù)權(quán)利要求6至11中任一項所述的大分子，其中Y為雜芳基或芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求6至12中任一項所述的大分子，其中Z為-(CH2)XC (CH3) =、_ (CH2) XCH=和環(huán)烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求6至13中任一項所述的大分子，其中R1為氫、甲基或乙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的大分子，其中所述樹狀物具有I至8代的結(jié)構(gòu)單元。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的大分子，其中所述樹狀物具有2至6代的結(jié)構(gòu)單元。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的大分子，其中所述樹狀物為包含賴氨酸或賴氨酸類似物的結(jié)構(gòu)單元的樹狀物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的大分子，其中所述第一端基與第二端基以1:1的比率存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的大分子，其中所述大分子包含為封閉基團(tuán)、藥劑或靶向基團(tuán)的第三端基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的大分子，其中所述封閉基團(tuán)為酰基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的大分子，其中第一端基、第二端基和第三端基的比率為 1:2:1。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的大分子，其中至少50%的端基包含第一端基或第二端基中的一者。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的大分子，其進(jìn)一步包含連接于所述樹狀物的核心上的官能團(tuán)的靶向基團(tuán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的大分子，其中所述靶向劑選自促黃體激素釋放激素、促黃體激素釋放激素類似物、LYP-1`和抗體或抗體片段。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的大分子，其中所述大分子具有小于1000nm的顆粒尺寸。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的大分子，其中所述顆粒尺寸在5至400nm之間。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項所述的大分子，其中所述大分子具有至少30kDa的分子量。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大分子，其中所述藥物活性劑在水溶液中為微溶的或不溶的。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述的大分子，其中所述藥物活性劑為腫瘤藥物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的大分子，其中所述腫瘤藥物為多西他賽、紫杉醇、卡巴他賽、喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵祷蚣魉麨I。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述的大分子，其中所述藥物活性劑為睪酮。
32.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至31中任一項所述的大分子和藥學(xué)上可接受的載體。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述組合物基本上不含聚乙氧基蓖麻油和聚山梨醇酯80。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中將所述大分子配制成緩釋制劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一項所述的藥物組合物，其中選擇所述二酸連接子以實現(xiàn)藥物活性劑的控釋。
36.根據(jù)權(quán)利要求32或權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中將大分子配制成在5分鐘至60分鐘之間釋放大于50%的藥物活性劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求32或權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中將大分子配制成在2小時至48小時之間釋放大于50%的藥物活性劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求32或權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中將大分子配制成在5天至30天之間釋放大于50%的藥物活性劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求32至38中任一項所述的藥物組合物，其中配制所述組合物用于透皮遞送。
40.一種治療或抑制癌癥生長的方法，其包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項所述的大分子或權(quán)利要求32至39的藥物組合物，其中所述藥物活性劑為腫瘤藥物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述癌癥為原發(fā)性腫瘤。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述方法，其中所述原發(fā)性腫瘤為前列腺腫瘤、睪丸腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、結(jié)腸腫瘤、胰腺腫瘤、骨腫瘤、脾腫瘤、肝腫瘤、腦腫瘤、頭和/或頸腫瘤、乳腺腫瘤、胃腸道腫瘤、皮膚腫瘤或卵巢腫瘤。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述癌癥為轉(zhuǎn)移性腫瘤。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)移性腫瘤為前列腺腫瘤、睪丸腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、結(jié)腸腫瘤、胰腺腫瘤、骨腫瘤、脾腫瘤、肝腫瘤、腦腫瘤、頭和/或頸腫瘤、乳腺腫瘤、胃腸道腫瘤、皮膚腫瘤或卵巢腫瘤。
45.一種降低腫瘤藥物或腫瘤藥物的制劑的毒性的方法，其包括施用權(quán)利要求1至30中任一項所述的大分子或權(quán)利要求32至39中的藥物組合物，其中所述腫瘤藥物為第一端基的藥物活性劑。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述降低的毒性為血液毒性、神經(jīng)毒性、胃腸毒性、心臟毒性、肝毒性、腎毒性、耳毒性或腦病毒性。
47.一種降低與腫瘤藥物或腫瘤藥物的制劑相關(guān)的副作用的方法，其包括施用權(quán)利要求I至30中任一項所述的大分子或權(quán)利要求32至39中的藥物組合物，其中所述腫瘤藥物為第一端基的藥物活性劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述減少的副作用選自嗜中性白血球減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓中毒性、骨髓抑制、神經(jīng)病、疲勞、非特異性神經(jīng)認(rèn)知問題、眩暈、腦病、貧血、味覺障礙、呼吸困難、便秘、厭食、甲病癥、液體潴留、虛弱、疼痛、惡心、嘔吐、粘膜炎、禿發(fā)、皮膚反應(yīng)、肌痛、過敏癥和過敏性。
49.一種在用腫瘤藥物治療之后降低受試者中過敏癥的方法，其包括施用根據(jù)權(quán)利要求31至34中的藥物組合物，其中所述藥物活性劑為腫瘤藥物。
50.根據(jù)權(quán)利要求40至49中任一項所述的方法，其中所述施用的藥物組合物基本上不含增溶賦形劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述增溶賦形劑選自聚乙氧基蓖麻油和聚山梨醇酯表面活性劑。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法,其中所述聚乙氧基蓖麻油為CremophorEL。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述聚山梨醇酯表面活性劑為聚山梨醇酯80。
54.根據(jù)權(quán)利要求40至53中任一項所述的方法，其中所述治療方案包括降低具有皮質(zhì)類固醇和/或抗組胺劑的術(shù)前用藥的量或不包括具有皮質(zhì)類固醇和/或抗組胺劑的術(shù)前用藥步驟。
55.根據(jù)權(quán)利要求40至54中任一項所述的方法，其中通過快速輸注或以推注施用所述大分子。
56.一種治療或預(yù)防與低睪酮水平有關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括施用根據(jù)權(quán)利要求I至27和31中任一項所述的大分子或權(quán)利要求32至39中的藥物組合物，其中藥物活性劑為睪酮。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述大分子經(jīng)皮施用。
【文檔編號】A61K38/00GK103796684SQ201280038437
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月6日
【發(fā)明者】D·歐文, B·D·凱利, P·卡雷拉斯 申請人:星法馬私人有限公司