三環(huán)雜環(huán)化合物和jak抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了有JAK抑制活性的新型三環(huán)嘧啶化合物和三環(huán)吡啶化合物。以下式(Ia)表示的三環(huán)雜環(huán)化合物：<img file="DDA0000465426870000011.TIF" wi="808" he="480" />其中，環(huán)Aa和Ba、Xa、Ya、R1a、R2a、R3a、L1a、L2a、L3a和na如說明書所定義。
【專利說明】三環(huán)雜環(huán)化合物和JAK抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有JAK抑制活性的新型三環(huán)嘧啶化合物和三環(huán)吡啶化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]JAK(Janus激酶)家族是酪氨酸激酶家族，其由四個成員JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2 (酪氨酸激酶2)組成，并且在細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)中起重要作用。
[0003]盡管除了 JAK3以外，這個家族的激酶在組織中廣泛表達(dá)，但是JAK3的表達(dá)僅限于免疫細(xì)胞。這與這一事實一致:JAK3通過與共有Y鏈非共價結(jié)合而在多種受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路中起著重要作用，所述信號傳導(dǎo)通路例如有IL(白介素)_2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21信號傳導(dǎo)(非專利文獻(xiàn)I和2)。
[0004]在有稱為X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷(XSCID)的免疫缺陷患者中觀察到了降低的JAK3蛋白水平和共有Y鏈基因缺陷，這表明阻斷JAK3信號傳導(dǎo)通路造成免疫抑制(非專利文獻(xiàn)3和4)。動物實驗不僅指示了 JAK3在B-淋巴細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞成熟中的重要性，而且指示了 JAK3在維持T-淋巴細(xì)胞功能中的重要性。因此，通過這種機(jī)制調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答對T細(xì)胞淋巴增殖性疾病(例如器官移植排斥和自身免疫疾病)有好的治療前景。
[0005]對JAKl敲除小鼠和JAKl缺陷型細(xì)胞的分析表明，JAKl參與多種受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路，例如IFN (干擾素)a、IFNP、IFN Y、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7和IL-15信號傳導(dǎo)(非專利文獻(xiàn)5)。因此，通過這些信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)對治療涉及巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞活化的疾病有好的治療前景，所述疾病例如有自身免疫疾病以及急性和慢性器官移植排斥。
[0006]對JAK2敲除小鼠和JAK2缺陷型細(xì)胞的分析表明，JAK2參與多種受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路，例如EPO (促紅細(xì)胞生長素)α、血小板生成素、IFNy、IL-3和GM-CSF信號傳導(dǎo)(非專利文獻(xiàn)6、7和8)。這些信號傳導(dǎo)通路被認(rèn)為調(diào)節(jié)骨髓中紅細(xì)胞或凝血細(xì)胞的祖細(xì)胞的分化。同時，這表明在JAK2中用纈氨酸取代苯丙氨酸-617與骨髓增生疾病相關(guān)聯(lián)(非專利文獻(xiàn)6)。因此，通過這些信號傳導(dǎo)通路來調(diào)節(jié)骨髓祖細(xì)胞的分化對治療骨髓增生疾病有好的治療前景。
[0007]報導(dǎo)了 JAK抑制劑CP-690，550在臨床測試中改善了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬的病理情況(非專利文獻(xiàn)9和10)，并且抑制了猴子腎移植模型中的排斥和鼠關(guān)節(jié)炎模型中的氣道炎癥(非專利文獻(xiàn)11和12)。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為JAK抑制劑的免疫抑制可用于預(yù)防或治療器官移植排斥和移植后移植物抗宿主反應(yīng)、自身免疫疾病和過敏疾病。盡管報導(dǎo)了除CP-690，550以外的有JAK抑制作用的其他化合物(專利文獻(xiàn)I~11)，但是還需要開發(fā)更多的這種化合物。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)
[0009]專利文獻(xiàn)1:W001/42246
[0010]專利文獻(xiàn)2:冊2008/084861
[0011]專利文獻(xiàn)3:TO2010/119875[0012]專利文獻(xiàn)4:W02011/045702
[0013]專利文獻(xiàn)5:W02011/068881
[0014]專利文獻(xiàn)6:W02011/075334
[0015]專利文獻(xiàn)7:W02007/007919
[0016]專利文獻(xiàn)8:W02007/077949
[0017]專利文獻(xiàn)9:W02009/152133
[0018]專利文獻(xiàn)10:W02011/086053
[0019]專利文獻(xiàn)11:W02011/068899
[0020]非專利文獻(xiàn)1:Cell, 2002，109，第 S121-131 頁[0021 ]非專利文獻(xiàn) 2: Science, 2002，298，第 1630-1634 頁
[0022]非專利文獻(xiàn)3: Nature, 1995, 377,第 6δ_68 頁
[0023]非專利文獻(xiàn)4: Science, 1995，270,第 797-800 頁
[0024]非專利文獻(xiàn)5: J.1mmunol.，2007，178，第 2623-2629 頁
[0025]非專利文獻(xiàn)6:Pathol.Biol.，2007，55，第 88-91 頁
[0026]非專利文獻(xiàn)7: Cancer Genet.Cytogenet., 2009, 189,第 43-47 頁
[0027]非專利文獻(xiàn)8: Semin.Cell.Dev.Biol.,2008，19，第 385-393 頁
[0028]非專利文獻(xiàn)9:Arthritis Rheum.，2009，60，第 1895-1905 頁
[0029]非專利文獻(xiàn)10: J.1nvest.Dermatol.，2009，129，第 2299-2302 頁
[0030]非專利文獻(xiàn)11: Science, 2003，302，第 875-878 頁
[0031]非專利文獻(xiàn)12:Eur.J.Pharmacol.，2008，582，第 154-161 頁

【發(fā)明內(nèi)容】

[0032]技術(shù)問題
[0033]本發(fā)明的目標(biāo)是提供有極好的JAK抑制活性、用于預(yù)防或治療自身免疫疾病、炎性疾病和過敏疾病的新型藥物化合物。
[0034]解決問題的方案
[0035]作為尋找有JAK抑制活性的新型低分子量化合物的廣泛研究的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的化合物有高的抑制作用，并且完成了本發(fā)明。即是本發(fā)明提供:
[0036](I)以下式(Ia)表示的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它
們的溶劑合物:
【權(quán)利要求】
1.以下式(Ia)表示的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述化合物由下式(Ia)表示:
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Rla是氫原子。
4.如權(quán)利要求2或3所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Ya是CRltla (其中Rltla是氫原子)。
5.如權(quán)利要求2~4中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Xa是氮原子或CR9a (其中R9a是氫原子、鹵素原子、氰基、Cp3烷基、Cp3鹵代烷基或C3_6環(huán)烷基)。
6.如權(quán)利要求2~5中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Aa由下式(IVa-1)~(IVa-3)中任一個表示:
7.如權(quán)利要求2~6中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Lla是單鍵， L2a是單鍵、C^6亞烷基或C2_6亞烯基(所述Cu亞烷基和所述C2_6亞烯基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子、羥基、氨基、氰基和硝基)， 所述環(huán)Ba是C3_n環(huán)烷烴、C3_n環(huán)烯烴、3~11元非芳族雜環(huán)、C6_14芳族碳環(huán)或5~10元芳族雜環(huán)， 1^是0或1， R3a是羥基、氨基、羧基、氨基甲?；⑺倪蚧?、鹵素原子、氰基、硝基、Cu烷基、CV3鹵代烷基、C3_6環(huán)烷基、C^3烷氧基、C^3鹵代烷氧基或Cu烷基橫酸基， L3a是單鍵，和 R2a是氫!原子、鹵素原子、C3_n環(huán)烷基、3~11兀非芳族雜環(huán)基、苯基、蔡基或5~10兀芳族雜環(huán)基(所述C3_n環(huán)烷基、所述3~11元非芳族雜環(huán)基、所述苯基、所述萘基和所述5~10元芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自取代基組V4a)。
8.如權(quán)利要求2~6中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Lla是單鍵或Cu亞烷基， L2a是單鍵或Cu亞烷基(所述Cu亞烷基未取代或者被氰基或Cu鹵代烷基取代)， 所述環(huán)Ba是C3_n環(huán)烷烴、C3_n環(huán)烯烴、3~11元非芳族雜環(huán)、苯或5~6元芳族雜環(huán)， 1^是0或1， R3a是羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、四唑基、鹵素原子、氰基、硝基、Cu烷基、CV3鹵代烷基、C3_6環(huán)烷基、C^3烷氧基、C^3鹵代烷氧基或Cu烷基橫酸基， L3a是單鍵，和 R2a是氫原子、鹵素原子、C3_6環(huán)烷基、4~7元非芳族雜環(huán)基、苯基或5~6元芳族雜環(huán)基(所述C3_6環(huán)烷基、所述4~7元非芳族雜環(huán)基、所述苯基和所述5~6元芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自取代基組V4a)。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ba是C3_n環(huán)烷烴、4~7元非芳族雜環(huán)或苯， 1^是0或1，和 R3a是羥基、鹵素原子、氰基或Cu烷基。
10.如權(quán)利要求7或9所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L2a是單鍵、C1^6亞烷基、C2_6亞烯基或CV6鹵代亞烷基(所述(V6亞烷基、所述c2_6亞烯基和所述c1-6鹵代亞烷基未取代或者被一種或兩種相同或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基和氰基)， 所述環(huán)Ba是C3_11環(huán)烷烴或4~7元非芳族雜環(huán)，和 R2a是氫原子、鹵素原子、C3_6環(huán)烷基、3~11元非芳族雜環(huán)基、苯基或5~10元芳族雜環(huán)基(所述C3_6環(huán)烷基、所述3~11元非芳族雜環(huán)基、所述苯基和所述5~10元芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、氨基、鹵素原子、氰1基、硝基、竣基、氣基甲酸基、氣橫酸基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、單c1-6烷基氣基、 C1^6烷基氣基、C1^6燒硫基、C1^6烷基擬基、C1^6烷基橫酸基、C1^6烷氧基擬基、單c1-6燒基氣基擬基、C1^6烷基氣基擬基、C1^6烷基擬基氣基(所述c1-6烷基、所述c1-6烷氧基、所述單c1-6烷基氣基、所述_.C1^烷基氣基、所述c1-6燒硫基、所述CV6烷基擬基、所述CV6燒基橫酸基、所述c1-6烷氧基擬基、所述單CV6烷基氣基擬基、所述二C1^6烷基氣基擬基和所述c1-6烷基羰基氨基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子、羥基、氣基、氰1基和C1-3烷氧基)、C3_6環(huán)烷基、4~7兀非芳族雜環(huán)基、苯基和5~6元芳族雜環(huán)基(所述C3_6環(huán)烷基、4~7元非芳族雜環(huán)基、所述苯基和所述5~6元芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、鹵素原子、氰1基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基))。
11.如權(quán)利要求7或9所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L2a是單鍵、c1-3亞烷基、C2_3亞烯基(所述c1-3亞烷基和所述C2_3亞烯基未取代或者被一種或兩種相同或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基和氰基)，或C1-3鹵代亞烷基，和 R2a是氫原子或鹵素原子。
12.如權(quán)利要求7、9和10中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ba是C4_7環(huán)烷烴或4~7元非芳族雜環(huán)，和 R2a是3~11元非芳族雜環(huán)基、苯基或5~10元芳族雜環(huán)基(所述3~11元非芳族雜環(huán)基、所述苯基和所述5~10元芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、鹵素原子、氰基、氨基甲?；?、c1-3烷基、c1-6烷氧基、單C^3烷基氣基、 C^3烷基氣基(所述CV3烷基、所述c1-6烷氧基、所述單CV3烷基氣基和所述二 c1-3烷基氨基未取代或者被羥基或氰基取代)、C1-3鹵代烷基、C1^3鹵代烷氧基、C1^3烷硫基、C1^3鹵代燒硫基、C1^3烷基橫酸基、C1^3鹵代烷基橫酸基、4~7兀非芳族雜環(huán)基、苯基和5~6元芳族雜環(huán)基(所述4~7元非芳族雜環(huán)基、所述苯基和所述5~6元芳族雜環(huán)基未取代或被選自下組的取代基取代:鹵素原子、C1-3烷基和c1-3鹵代烷基))。
13.如權(quán)利要求7、9和10中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ba是C4_7環(huán)烷烴，和 R2a是4~7元非芳族雜環(huán)基(所述4~7元非芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或兩種相同或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、鹵素原子、氰基、羧基、烷基(所述c1-3烷基未取代或者被羥基或氰基取代)、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、二 c1-3烷基氨基、單C1-3烷基氣基擬基、C1^3烷基橫酸基、C2^3烷基擬基氣基(所述C1-3烷氧基、所述二C1^3烷基氣基、所述單c1-3烷基氣基擬基、所述CV3烷基橫酸基和所述C1-3烷基擬基氣基未取代或者被一種或多種相同或不同的鹵素原子取代，所述鹵素原子獨立地選自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4~7元非芳族雜環(huán)基和苯基(所述苯基未取代或者被一種或兩種相同或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子、C1^3烷基和Cu鹵代烷基))。
14.如權(quán)利要求2~6中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Lla是單鍵， L2a是單鍵、C^6亞烷基或C2_6亞烯基(所述Cu亞烷基和所述C2_6亞烯基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子、羥基、氨基、氰基和硝基)， 所述環(huán)Ba是C3_n環(huán)烷烴、C3_n環(huán)烯烴、3~11元非芳族雜環(huán)、C6_14芳族碳環(huán)或5~10元芳族雜環(huán)， 1^是0或1， R3a是羥基、氣基、竣基、氣基甲酸基、鹵素原子、氛基、CV3烷基、Cu鹵代烷基、C3_6環(huán)燒基、C^3烷氧基、C^3鹵代烷氧基或Cu烷基橫酸基， L3a由下式(XIVa-1)~(XIVM5)中任一個表示:

15.如權(quán)利要求2~6中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Lla是單鍵或Cu亞烷基， L2a是單鍵或CV3亞烷基(所述Cu亞烷基未取代或者被氰基或Cu鹵代亞烷基取代)， 所述環(huán)Ba是C3_n環(huán)烷烴、C3_n環(huán)烯烴、3~11元非芳族雜環(huán)、苯或5~6元芳族雜環(huán)， na是O或I R3a是羥基、氣基、氣基甲酸基、鹵素原子、氰1基、Cu烷基、Cu鹵代烷基、C3_6環(huán)烷基、CV3烷氧基、C^3鹵代烷氧基或CV3烷基橫酸基， L3a由下式(Va-1)~(Va-1l)中任一個表示:
16.如權(quán)利要求14所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L2a是單鍵、CV3亞烷基、C2_3亞烯基(所述CV3亞烷基和所述c2_3亞烯基未取代或者被一種或兩種相同或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基和氰1基)或Cp3鹵代亞烷基， 所述環(huán)Ba是C3_n環(huán)烷烴、4~7元非芳族雜環(huán)或苯， 1^是0或1， R3a是鹵素原子、氰基或Cu烷基，和 L3a由下式(XVa-1)~(XVa-12)中任一個表示:
17.如權(quán)利要求14或16中所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L2a是單鍵或Cu亞烷基， 所述環(huán)Ba是C4_7環(huán)烷烴或4~7元非芳族雜環(huán)，和 R2a是氫!原子、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基(所述Cu烷基和所述CV6鹵代烷基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自氰基、羥基、Ch6烷氧基、單Cu烷基氣基擬基、_.C1-6烷基氣基擬基(所述單Cu烷基氣基擬基和所述_.C1-6烷基氣基羰基未取代或者被一種或多種相同的或不同的鹵素原子取代，所述鹵素原子獨立地選自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、c3_6環(huán)烷基、4~7元非芳族雜環(huán)基、苯基或5~10元芳族雜環(huán)基(所述C3_6環(huán)烷基、所述4~7元非芳族雜環(huán)基、所述苯基和所述5~10元芳族雜環(huán)基未取代或者被相同的或不同的一種、兩種或三種取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、鹵素原子、氰1基、Cu烷氧基、Cp6鹵代烷氧基、Cu燒硫基、Cp6鹵代燒硫基、Cu烷基磺酰基、CV6鹵代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、4~7元非芳族雜環(huán)基和苯基(所述苯基未取代或被鹵素原子取代)))、C3_n環(huán)烷基、4~7元非芳族雜環(huán)基、苯基、萘基或5~10元芳族雜環(huán)基(所述C3_n環(huán)烷基、所述4~7元非芳族雜環(huán)基、所述苯基、所述萘基和所述5~10元芳族雜環(huán)基未取代或者被一種、兩種或三種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、鹵素原子、氰基、Cu烷基(所述Cu烷基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基和CV3烷氧基)、CV6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6燒硫基、C1-6鹵代燒硫基、C1-6烷基橫酸基、C1-6鹵代烷基橫酸基、(V6烷氧基羰基(所述CV6烷氧基羰基未取代或者被一種或多種相同的或不同的鹵素原子取代，所述鹵素原子獨立地選自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4~7元非芳族雜環(huán)基和苯基(所述苯基未取代或被鹵素原子取代))。
18.如權(quán)利要求14、16和17中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L3a由下式(XXIIIa-1)~(ΧΧΙΙI-7)中任一個表不:
19.如權(quán)利要求14和16~18中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L3a由下式(XXIVa-1)~(XXIVa-4)中任一個表不:

20.如權(quán)利要求14、16和17中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L3a由下式(XVIa)表示:
21.如權(quán)利要求2~12和14~19中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ba是環(huán)己烷或哌啶。
22.如權(quán)利要求13或20所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ba是環(huán)己烷。
23.如權(quán)利要求5~22中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Xa是CR9a(其中R9a是氫原子)。
24.如權(quán)利要求6~23中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Aa由下式(IVa-1)~(IVa-3)中任一個表示:
25.如權(quán)利要求8、23和24中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Lla是單鍵， L2a是單鍵或Cu亞烷基， 所述環(huán)Ba是C4_7環(huán)烷烴、苯或4~7元非芳族雜環(huán)，
na 是 O, L3a是單鍵，和 R2a是氫原子。
26.如權(quán)利要求15、23和24中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Lla是單鍵， L2a是單鍵， 所述環(huán)Ba是C4_7環(huán)烷烴或4~7元非芳族雜環(huán)，na 是 O， L3a由下式(VIa-1)~(VIa-3)中任一個表示:
27.如權(quán)利要求2~6、8、15、25和26中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ba是環(huán)己烷、苯或哌啶。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Rla是氫原子， Xa是CR9a(其中R9a是氫原子或鹵素原子)， Ya是CRltla (其中Rltla是氫原子)， 所述環(huán)Aa由下式(IVa-1)~(IVa-3)中任一個表示:
29.如權(quán)利要求1或28所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L2a是單鍵、C1^6亞烷基、C2_6亞烯基(所述Cu亞烷基和所述C2_6亞烯基未取代或者被一種或兩種相同或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基和氰基)或Cu鹵代亞烷基， 所述環(huán)Ba是C4_7環(huán)烷烴(所述C4_7環(huán)烷烴的成環(huán)亞甲基可以被羰基取代)或4~7元非芳族雜環(huán)， nHl 或 2， R3a是氰基、Cu烷基或鹵素原子(當(dāng)na是2時，R3a可以相同或不同)。
30.如權(quán)利要求1、28和29中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L3a是單鍵， R2a是氫!原子、鹵素原子、置氣基、C3_n環(huán)烷基、3~11兀非芳族雜環(huán)基、苯基、5~10兀芳族雜環(huán)基或8~11元部分飽和芳族環(huán)狀基團(tuán)(所述C3_n環(huán)烷基、所述3~11元非芳族雜環(huán)基、所述苯基、所述5~10元芳族雜環(huán)基和所述8~11元部分飽和芳族環(huán)狀基團(tuán)未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自取代基組V4a、取代基組V9a和CV6烷基(所述CV6烷基被Cu烷氧基擬基氣基取代(所述Cu烷氧基擬基氣基未取代或者被一種或多種相同的或不同的鹵素原子取代，所述鹵素原子獨立地選自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)))。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L2a是Cu亞烷基， 所述環(huán)Ba是4~7元非芳族雜環(huán)， L3a是單鍵， R2a是苯基或5~10元芳族雜環(huán)基或8~11元部分飽和芳族環(huán)狀基團(tuán)(所述苯基、所述5~10元芳族雜環(huán)基和所述8~11元部分飽和芳族環(huán)狀基團(tuán)未取代或者被一種、兩種或三種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、鹵素原子、氰基、氨基甲?；?、C^6烷基、CV6鹵代烷基、C1^6烷氧基、CV6鹵代烷氧基、二 Cu烷基氨基、C1^6烷硫基、CV6鹵代烷硫基、C1^6烷基磺酰基、4~7元非芳族雜環(huán)基和5~6元芳族雜環(huán)基)。
32.如權(quán)利要求28~30中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ba是C4_7環(huán)烷烴， L3a是單鍵， R2a是3~11元非芳族雜環(huán)基(所述3~11元非芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、氨基、鹵素原子、氰基、氨基甲酰基、羧基、CV6烷基(所述Cu烷基未取代或者被一種或多種相同的或不同的鹵素原子(所述鹵素原子獨立地選自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)取代，或者被選自下組的取代基取代:羥基、氰1基和CV6烷氧基擬基氣基)、C^3烷氧基、單C1-烷基氣基擬基、C^3烷基擬基氣基(所述CV3烷氧基、所述單CV3烷基M基擬基、所述Cu烷基擬基M基未取代或者被一種或多種相同的或不同的鹵素原子取代，所述鹵素原子獨立地選自氟原子、氯原子、溴原子和鵬原子)、二 C^3烷基氣基、C^3烷基橫酸基、二 C^3烷基氣基橫酸基、C1^烷氧基擬基氣基、4~7元非芳族雜環(huán)基和苯基(所述苯基未取代或被鹵素原子取代))。
33.如權(quán)利要求1、28和29中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L3a由下式(XVa-1)~(XVa-12)和(XIIIa)中任一個表不:
34.如權(quán)利要求33所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ba是C4_7環(huán)烷烴或4~7元非芳族雜環(huán)， L3a 由下式(XXVa-1)或(XXVa-2)表示:

35.如權(quán)利要求33所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ba是C4_7環(huán)烷烴， L3a由下式(XXVIa-1)~(XXVIa-5)中任一個表示:
36.如權(quán)利要求34或35中所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L3a由下式(XVIa)表示:


37.如權(quán)利要求33中所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L3a由下式(XIIIa)表示:
38.如權(quán)利要求1~24、28~30和32~37中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L2a是單鍵或CV3亞烷基。
39.如權(quán)利要求1或28所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Lla是單鍵， 所述環(huán)Ba是C4_7環(huán)烷烴， L2a是=C(R15a)-(其中R15a是氫原子或氰基，和連接所述環(huán)Ba和L2a的鍵是雙鍵)或=C (R15a) -CH2-(其中R15a是氫原子或氰基，和連接所述環(huán)Ba和L2a的鍵是雙鍵)，和 當(dāng)L3a是單鍵時，R2a是氫原子，和 當(dāng)L3a是下式(Xa-2)時:
40.如權(quán)利要求1~39中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，na是O。
41.以下式(Ib)表示的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物:
42.如權(quán)利要求41所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述化合物由下式(Ib)表示:
43.如權(quán)利要求42所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Rlb是氫原子。
44.如權(quán)利要求42或43所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b (其中R15b是氫原子、鹵素原子、氰基、CV3烷基、C^3鹵代烷基或C3_6環(huán)烷基)，和 Yb是CR16b (其中R16b是氫原子)。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氫原子或鹵素原子)。
46.如權(quán)利要求42~45中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，環(huán)Ab由下式(IIb):


47.如權(quán)利要求42~45中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ab由下式(XVIIIb-1)~(XVIIIb-S)中任一個表示:
48.如權(quán)利要求42~47中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Llb是單鍵， L2b是單鍵、C^6亞烷基或C2_6亞烯基(所述Cu亞烷基和所述C2_6亞烯基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子、羥基、氨基、氰基和硝基)， 所述環(huán)Bb是C3_n環(huán)烷烴、C3_n環(huán)烯烴、3~11元非芳族雜環(huán)、C6_14芳族碳環(huán)或5~10元芳族雜環(huán)，nb是O或1， R3b是羥基、M基、1?素原子、氛基、Cu烷基、Cp3 1?代烷基、C3_6環(huán)烷基、Cu烷氧基、CV3鹵代烷氧基或Cu烷基橫酸基， L3b是單鍵，和 R2b是氫!原子、鹵素原子、C3_n環(huán)烷基、3~11兀非芳族雜環(huán)基、苯基、蔡基或5~10兀芳族雜環(huán)基(所述C3_n環(huán)烷基、所述3~11元非芳族雜環(huán)基、所述苯基、所述萘基和所述5~10元芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自取代基組V4b)。
49.如權(quán)利要求42~47中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Llb是單鍵或Cu亞烷基， L2b是單鍵或Cu亞烷基(所述Cu亞烷基未取代或者被氰基或Cu鹵代烷基取代)， 所述環(huán)Bb是C3_n環(huán)烷烴、C3_n環(huán)烯烴、3~11元非芳族雜環(huán)、苯或5~6元芳族雜環(huán)， nb是O或1， R3b是羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、鹵素原子、氰基、硝基、Cu烷基、CV3鹵代烷基、C3_6環(huán)烷基、C^3烷氧基、C^3鹵代烷氧基或Cu烷基橫酸基， L3b是單鍵，和 R2b是氫原子、鹵素原子、C3_6環(huán)烷基、4~7元非芳族雜環(huán)基、苯基或5~6元芳族雜環(huán)基(所述C3_6環(huán)烷基、所述4~7元非芳族雜環(huán)基、所述苯基和所述5~6元芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自取代基組V4b)。
50.如權(quán)利要求48所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Bb是C3_n環(huán)烷烴或4~7元非芳族雜環(huán)， nb是O或I,和 R3b是羥基、Cu烷基或CV3烷氧基。
51.如權(quán)利要求48或50所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L2b是單鍵、C1^6亞烷基、C2_6亞烯基或CV6鹵代亞烷基(所述CV6亞烷基、所述C2_6亞烯基和所述Cu鹵代亞烷基未取代或者被一種或兩種相同或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基和氰基)。
52.如權(quán)利要求48、50和51中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，R2b是氫原子、C3_6環(huán)烷基、4~7元非芳族雜環(huán)基、苯基或5~10元芳族雜環(huán)基(所述4~7元非芳族雜環(huán)基、所述苯基和所述5~10元芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、氣基、氣基甲酸基、氣橫酸基、鹵素原子、氰?基、硝基、CV6烷基、Cu烷氧基、Cu燒硫基、C1-S烷基橫酸基、單Cu烷基氣基、_.C^6烷基氣基、C^6烷氧基擬基、單CV6烷基氣基擬基、二 C^6烷基氣基擬基、Cu烷基擬基氣基(所述Cu烷基、所述Cu烷氧基、所述CV6燒硫基、所述CV6烷基橫酸基、所述單Cu烷基氣基、所述_.C1^烷基氣基、所述Cu烷氧基擬基、所述單Cu烷基氣基擬基、所述_.C^6烷基氣基擬基和所述Cu烷基擬基氣基未取代或者被一種或多種相同的或不同的鹵素原子取代(所述鹵素原子獨立地選自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)或者被羥基或氰基取代)、c3_6環(huán)烷基、4~7元非芳族雜環(huán)基、苯基和5~6元芳族雜環(huán)基)。
53.如權(quán)利要求52所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，R2b是氫原子、4~7元非芳族雜環(huán)基、苯基或5~10元芳族雜環(huán)基(所述4~7元非芳族雜環(huán)基、所述苯基和所述5~10元芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或兩種相同或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、鹵素原子、氰基、硝基、CV3烷基(所述Cp3烷基未取代或被氛基取代)、C^3鹵代烷基和Cp6烷氧基擬基)。
54.如權(quán)利要求48和50~53中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L2b是Cu亞烷基、C2_3亞烯基(所述Cu亞烷基和所述C2_3亞烯基未取代或被氰基取代)或Cu鹵代亞烷基，并且R2b是氫原子。
55.如權(quán)利要求42~47中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Llb是單鍵， L2b是單鍵、C^6亞烷基或C2_6亞烯基(所述Cu亞烷基和所述C2_6亞烯基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子、羥基、氨基、氰基和硝基)， 所述環(huán)Bb是C3_n環(huán)烷烴、C3_n環(huán)烯烴、3~11元非芳族雜環(huán)基、C6_14芳基或5~10元芳族雜環(huán)， nb是O或1， R3b是羥基、氣基、鹵素原子、氛基、Cu烷基、Cp3鹵代烷基、C3_6環(huán)烷基、Cu烷氧基或CV3鹵代烷氧基，L3b由下式(VIb-1)~(VIb-1l)中任一個表示:<img/ > (其中Elb是氧原子或硫原子，R12b和R13b各自獨立地是氫原子、C1^6烷基或Cu鹵代烷基(所述Cu烷基和所述CV6鹵代烷基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子、氰?基、羥基、C1^烷氧基、C^6燒硫基、C1^烷基橫酸基、C3_6環(huán)烷基、4~7元非芳族雜環(huán)基、苯基和5~6元芳族雜環(huán)基(所述苯基和所述5~6元芳族雜環(huán)基未取代或被選自下組的取代基取代:鹵素原子、氰基、C1^3烷基和CV3鹵代烷基)))，和 R2b是氫原子、C1^6烷基(所述CV6烷基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自取代基組V5b)、C3_n環(huán)烷基、3~11元非芳族雜環(huán)基、苯基、萘基或5~10元芳族雜環(huán)基(所述C3_n環(huán)烷基、所述3~11元非芳族雜環(huán)基、所述苯基、所述萘基和所述5~10元芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自取代基組V4b)。
56.如權(quán)利要求42~47中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Llb是單鍵或Cu亞烷基， L2b是單鍵或Cu亞烷基(所述Cu亞烷基未取代或者被氰基或Cu鹵代烷基取代)， 所述環(huán)Bb是C3_n環(huán)烷烴、C3_n環(huán)烯烴、3~11元非芳族雜環(huán)、苯或5~6元芳族雜環(huán)， nb是O或1， R3b是羥基、氣基、氣基甲酸基、鹵素原子、氰?基、Cu烷基、Cu鹵代烷基、C3_6環(huán)烷基、Cp3烷氧基、C^3鹵代烷氧基或Cp3烷基橫酸基， L3b由下式(VIb-1)~(VIb-1l)中任一個表示:
57.如權(quán)利要求55 所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Bb是C3_n環(huán)烷烴或4~7元非芳族雜環(huán)， L3b由下式(XIXb-1)~(XIXb-7)中任一個表示:
58.如權(quán)利要求55或57所述化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L3b由下式(XXb-1)~(XXb-4)中任一個表示:
59.如權(quán)利要求48~53或55~58中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L2b是單鍵或CV3亞烷基。
60.如權(quán)利要求44~59中任一項所述的化合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氫原子)，和 Yb是CR16b (其中R16b是氫原子)。
61.如權(quán)利要求46~60中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ab由下式(VIIb-1)~(VIIb-7)中任一個表示:
62.如權(quán)利要求46~60中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Ab由下式(XXXIIIb-1)~(XXXIIIb-3)中任一個表不:
63.如權(quán)利要求49、60和61中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Llb是單鍵， L2b是C1^亞烷基， 所述環(huán)Bb是C4_7環(huán)烷烴或4~7元非芳族雜環(huán)， nb是O或1， R3b是Ch烷基， L3b是單鍵，和 R2b是氫原子或苯基(所述苯基未取代或者被一種或多種相同的或不同的鹵素原子取代，所述鹵素原子獨立地選自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。
64.如權(quán)利要求49、60和61中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Llb是單鍵， L2b是單鍵， 所述環(huán)Bb是C4_7環(huán)烷烴或4~7元非芳族雜環(huán)， nb 是 O,L3b是單鍵，和 R2b是氫原子。
65.如權(quán)利要求56、60和61中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Llb是單鍵， L2b是單鍵， 所述環(huán)Bb是C4_7環(huán)烷烴或4~7元非芳族雜環(huán)， nb是O或1， R3b是Ch烷基， L3b由下式(VIIIb-1)或(VIIIb-2)中任一個表示:
66.如權(quán)利要求42~65中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Bb是環(huán)己烷或哌啶。
67.如權(quán)利要求42~62中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，所述環(huán)Bb是4~7元非芳族雜環(huán)。
68.如權(quán)利要求41所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氫原子或鹵素原子)， Yb是CR16b (其中R16b是氫原子)， Rlb是氫原子， 所述環(huán)Ab由下式(XVIIIb-1)~(XVIIIb-8)中任一個表示:
69.如權(quán)利要求41或68所述化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，環(huán)Ab由下式(XXIb-1)~(XXIb-4)中任一個表示:

70.如權(quán)利要求41、68和69所述化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，環(huán)Ab由下式(XXIXb-1)或(XXIXb-2)表示:

71.如權(quán)利要求41和68~71中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，Llb是單鍵， L2b是單鍵、CV6亞烷基、C2_6亞烯基或Cu鹵代亞烷基(所述Cu亞烷基、所述C2_6亞烯基和所述Cu鹵代亞烷基未取代或者被羥基或氰基取代)， 所述環(huán)Bb是C3_n環(huán)烷烴或4~7元非芳族雜環(huán)， nb是O或I,和R3b是羥基、Cu烷基或CV3烷氧基。
72.如權(quán)利要求41和68~70中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L3b是單鍵，和 R2b是氫原子、4~7元非芳族雜環(huán)基、苯基、5~10元芳族雜環(huán)基或8~11元部分飽和芳族環(huán)狀基團(tuán)(所述4~7元非芳族雜環(huán)基、所述苯基、所述5~10元芳族雜環(huán)基和所述8~11元部分飽和芳族環(huán)狀基團(tuán)未取代或者被一種或多種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、鹵素原子、氰基、硝基、Cm烷基s (所述CV6烷基未取代或被氛基取代)、(V6鹵代烷基、C3_n環(huán)烷基、CV6烷氧基、Cu鹵代燒氧基、C1^燒硫基、C^6鹵代燒硫基、C1^烷基橫酸基、C^6鹵代烷基橫酸基、C1^烷氧基擬基、4~7元非芳族雜環(huán)基、單C^6烷基氨基、二 C^6烷基氨基、苯基、5~6元芳族雜環(huán)基、單C^6烷基氣基橫酸基和~ C^6烷基氣基橫酸基)。
73.如權(quán)利要求72所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在 于，R2b是氫原子、苯基、5~10元芳族雜環(huán)基或8~11元部分飽和芳族環(huán)狀基團(tuán)(所述苯基、所述5~10元芳族雜環(huán)基和所述8~11元部分飽和芳族環(huán)狀基團(tuán)未取代或者被一種、兩種或三種相同的或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子、氛基、硝基、Cu烷基、Cp3鹵代烷基和Cu烷氧基擬基)。
74.如權(quán)利要求72所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，R2b是4~7元非芳族雜環(huán)基(所述4~7元非芳族雜環(huán)基未取代或者被一種或兩種相同或不同的取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、鹵素原子、氰基、C1^3烷基(所述CV3烷基未取代或被氰基取代)和CV3鹵代烷基)。
75.如權(quán)利要求41和68~71中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L3b由下式(XIXb-1)~(XIXb-7)中任一個表示:
76.如權(quán)利要求75所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L3b由下式(XXXIb-1)~(XXXIb-5)中任一個表示:
77.如權(quán)利要求75中所述的化合物，其特征在于，L3b由下式(XXXIIb)表示:
78.如權(quán)利要求41或68~77中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，L2b是單鍵或Cu亞烷基，并且所述環(huán)Bb是環(huán)己燒或哌唳。
79.如權(quán)利要求41~78中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物，其特征在于，nb是O或1，并且R3b是CV3烷基。
80.一種JAK抑制劑，其特征在于，所述抑制劑包含如權(quán)利要求1~79中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物作為活性成分。
81.—種針對疾病的預(yù)防性、治療性或改良性試劑，所述試劑包含如權(quán)利要求80所述的JAK抑制劑，JAK抑制對治療所述疾病有效。
82.—種針對關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療劑，其特征在于，所述治療劑包含如權(quán)利要求80所述的JAK抑制劑。
83.—種藥劑，其特征在于，所述藥劑包含如權(quán)利要求1~79中任一項所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或 藥學(xué)可接受鹽或者它們的溶劑合物作為活性成分。
【文檔編號】A61K31/519GK103732597SQ201280039516
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月12日
【發(fā)明者】林圭史, 渡邊恒夫, 外山公二, 加門淳司, 南昌孝, 宇仁巳由紀(jì), 奈須麻莉子 申請人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社