使用trpa1拮抗劑治療呼吸疾患的制作方法
【專利摘要】本專利申請涉及使用TRPA1拮抗劑治療呼吸疾患。本專利申請?zhí)貏e而言涉及使用TRPA1拮抗劑治療呼吸疾患，其中通過吸入途徑將所述TRPA1拮抗劑給予有需要的受試者。
【專利說明】使用TRPA1拮抗劑治療呼吸疾患
[0001]優(yōu)先權(quán)文件
[0002]本專利申請要求印度臨時專利申請?zhí)?722 / MUM / 2011 (2011年6月13日提交)和635 / MUM / 2012 (2012年3月9日提交)以及美國臨時專利申請?zhí)?1 / 498740(2011年6月20日提交)的優(yōu)先權(quán)，以引用的方式將以上各項(xiàng)文獻(xiàn)的內(nèi)容并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本專利申請涉及使用瞬時受體電位錨蛋白-1受體(“TRPA1”)拮抗劑治療呼吸疾患。本專利申請?zhí)貏e而言涉及使用TRPAl拮抗劑治療呼吸疾患，其中，通過吸入途徑將TRPAl拮抗劑給予有需要的受試者。
【背景技術(shù)】
[0004]瞬時受體電位(TRP)離子通道或受體構(gòu)成了由28個具有廣泛生理功能的成員組成的陽離子通道超家族。TRP受體被劃分為7個亞族，即TRPC (經(jīng)典，canonical)、TRPV (香草素，vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP (多囊素，polycystin)、TRPML (粘脂蛋白，mucolipin) > TRPA(錨蛋白，ankylrin)和 TRPN(NOMPC)家族。
[0005]TRPAl也被稱為ANKTM1，是人類體內(nèi)由1119個氨基酸構(gòu)成的大的跨膜蛋白，其預(yù)測具有6個跨膜結(jié)構(gòu)域并具有所有其它TRP受體蛋白的單個孔環(huán)(pore loop)的特征。TRPAl具有長的N-末端區(qū)域，該區(qū)域預(yù)測具有至多18個錨蛋白重復(fù)序列。TRPAl被認(rèn)為與TRPV3最密切相關(guān)，并且其對TRPVl和TRPV2比對TRPV5和TRPV6更密切相關(guān)。
[0006]TRPAl被認(rèn)為在傷`害感受性神經(jīng)元中表達(dá)，傷害感受性神經(jīng)元在支氣管肺區(qū)域的C纖維上感測外周損傷并傳輸疼痛信號。TRPAl與膜結(jié)合，且最有可能作為異源二聚體電壓門控通道。TRPAl作為刺激性化學(xué)品和冷覺的傳感器起到多種病理生理作用，并在氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性中均有參與。
[0007]由傷害性刺激(noxious stimul)引起的在氣道中TRPAl受體的激活被認(rèn)為是氣道中神經(jīng)源性炎癥的機(jī)制之一，所述傷害性刺激包括低溫(通常而言低于約17°C )、刺激性天然化合物(如芥末、肉桂和大蒜)、煙草煙霧、催淚瓦斯和環(huán)境刺激物。神經(jīng)源性炎癥是慢性氣道疾病(如慢性阻塞性肺病(“C0PD”)和哮喘)的重要組成部分。
[0008]據(jù)報道，由TRPAl受體激動劑造成的TRPAl受體激活可引起疼痛、神經(jīng)肽釋放、以及神經(jīng)源性炎癥和氣道感官反應(yīng)(airway sensory responses)。TRPAl激活的下游信號事件包括細(xì)胞內(nèi)Ca+2調(diào)制、炎性細(xì)胞因子的釋放和神經(jīng)肽釋放，通常情況下的血漿外滲、支氣管收縮和特別情況下在呼吸疾病狀態(tài)中的呼吸抑制。TRPAl拮抗劑將終止TRPAl受體介導(dǎo)的下游信號事件。TRPAl受體阻滯被認(rèn)為是用于疼痛和呼吸疾患的治療干預(yù)的新型策略。
[0009]與氣道炎癥相關(guān)的呼吸疾患包括許多嚴(yán)重的肺部疾病(包括哮喘和C0PD)。哮喘患者的氣道被炎癥性白細(xì)胞浸潤，其中，嗜酸性粒細(xì)胞被認(rèn)為是最突出的組分。據(jù)認(rèn)為，氣道神經(jīng)元的炎癥敏化反應(yīng)增加了鼻腔的敏感性、提高刺激感、并促進(jìn)液體分泌、氣道狹窄和支氣管收縮。[0010]氧化應(yīng)激是大多數(shù)急慢性炎癥性氣道病癥(包括病毒感染、哮喘、鼻炎和C0PD)的特征。激活TRPAl的刺激物(如香煙煙霧、氯、醛和氣味)是哮喘和CCffD最普遍的觸發(fā)物。在哮喘中，包括活性氧(ROS)和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物在內(nèi)的內(nèi)源性TRPAl激動劑是過敏原誘導(dǎo)的氣道炎癥的有效驅(qū)動。在炎癥期間，ROS通過浸潤巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞而產(chǎn)生。
[0011]PCT 申請
【發(fā)明者】尼利馬·坎拉特卡-喬希, 阿沛·庫爾卡尼, 因德拉尼爾·穆霍帕拉艾, 維迪亞·加納帕蒂·卡蒂格, 維克拉姆·曼辛·博薩萊, 迪內(nèi)?！て绽掀铡ね? 亞伯拉罕·托馬斯, 蘇克爾斯·庫馬爾, 薩欽·孫達(dá)爾拉·喬德阿里 申請人:格蘭馬克藥品股份有限公司