具有氣密密封的外殼的組織可植入的傳感器的制造方法
【專利摘要】本文提供一種用于測量流體和氣體中的溶質(zhì)如氧氣和葡萄糖的組織可植入的傳感器。所述傳感器包括：i)包括至少一個檢測器的檢測器陣列；ii)遙測發(fā)送端口；iii)電源；以及iv)電連接至所述檢測器陣列的電路，其包括用于測定接觸所述檢測器的體液中的分析物水平如葡萄糖水平的信號處理裝置。傳感器部件被安置在具有適合于舒適地、安全地且無侵略性地皮下植入的大小和形狀的氣密密封外殼中，從而允許通過無線遙測術體內(nèi)檢測并長期監(jiān)測組織葡萄糖濃度。
【專利說明】具有氣密密封的外殼的組織可植入的傳感器
[0001]發(fā)明背景發(fā)明領域
[0002]本發(fā)明一般涉及用于體內(nèi)檢測和測量血液溶質(zhì)水平的傳感器，并且更具體地說涉及能夠通過無線遙測術長期監(jiān)測組織葡萄糖濃度的氣密密封的可植入傳感器及其使用方法。
[0003]背景信息
[0004]糖尿病是引起顯著死亡率、致衰弱的并發(fā)癥、對社會的實質(zhì)性經(jīng)濟影響、以及數(shù)不盡的人力資源浪費的一個主要健康問題。預期的糖尿病控制和并發(fā)癥試驗結(jié)果顯示可以通過改進的血液葡萄糖控制顯著減少糖尿病的并發(fā)癥。然而，對于大多數(shù)患有糖尿病的人而言實現(xiàn)改進的葡萄糖控制是有問題的，因為最常見的測量血液葡萄糖的裝置涉及通過“手指針刺”來采集血液，這是一種對于許多患有糖尿病的人而言不方便的且不可接受的方法，并且該方法很少足夠頻繁地進行以遵循血液葡萄糖動力學。
[0005]現(xiàn)在可以使用短期的經(jīng)皮葡萄糖傳感器來進行連續(xù)的葡萄糖監(jiān)測，但是這種方法具有某些缺點。這些傳感器利用針引入器將傳感元件插到皮膚下，將該設備的其余部分留在身體外面。這類系統(tǒng)在被換下之前可在適當位置保留3至10天。它們的性能可受到由植入物的插入和存在所致的在組織中發(fā)生的改變的影響，這會引起葡萄糖信號的不穩(wěn)定性，并且在使用期間對于定期傳感器重校需要手指針刺葡萄糖測定。因此這類傳感器還未被食品與藥品管理局批準作為葡萄糖測量的主要標準，并且不可完全依賴這類傳感器來警告使用者即將發(fā)生的低血糖發(fā)作。
[0006]在設計將滿足醫(yī)療設備法規(guī)和性能要求并且還可被使用者廣泛接受的商業(yè)可行的可植入傳感器中存在許多技術難題。首先它必須是安全的，并且是準確的和可靠的。為了優(yōu)化使用者對長期應用的可接受性，可植入傳感器還應是緊湊的并且被完全包含在身體內(nèi)，即它不應要求任何線或其它結(jié)構延伸穿過皮膚，這將是難看的、不舒適的、且潛在的感染源。在傳感器的部分與身體進行身體接觸的地方必須使用生物相容性材料。在微電子工業(yè)中開發(fā)的制造技術連同專業(yè)化的電極激勵和信號處理技術一起提供了解決許多這些問題的潛力，然而，與電極和相關聯(lián)的結(jié)構相關聯(lián)的故障和不準確性是有問題的。具體來說，在以將實現(xiàn)氣密密封從而防止信號退化、短缺和其它故障的方式設計并安裝電極和它們所連接的導電結(jié)構中一直存在問題。
[0007]為了被廣大使用者群體接受，需要這樣的長期的完全植入的葡萄糖傳感器:它具有無線遙測系統(tǒng)，能夠連續(xù)地監(jiān)測受試者中的葡萄糖水平、準確地處理葡萄糖數(shù)據(jù)并且將所述數(shù)據(jù)穩(wěn)定地發(fā)送至身體之外的外部接收器。這種設備和其提供的數(shù)據(jù)可按多種方式使用來幫助實現(xiàn)改進的血液葡`萄糖控制。所述設備可以指導療法的給予、降血糖的警告、引導飲食修改和鍛煉，或充當人工胰腺的輸入。它還可以與其它形式的療法如藥物、移植物、胰島替換或保護或干細胞聯(lián)合使用。為了可被使用者最佳地接受，所述傳感器應具有適合于舒適地、無侵略性地皮下植入的大小和形狀；應當作用至少幾個月至一年或更長；可通過只需要局部麻醉的簡單門診手術植入；方便用作數(shù)據(jù)源；沒有顯著的不良反應風險(例如是生物相容性的并且不具有有問題的免疫原性)；并且不需要頻繁的重校。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明提供用于體內(nèi)檢測和測量分析物水平的可植入傳感器，并且適用于監(jiān)測葡萄糖水平。所述傳感器非常適用于植入到固體和凝膠狀組織中。它允許通過無線遙測術近乎連續(xù)地或半連續(xù)地長期監(jiān)測葡萄糖水平，并且通過所述傳感器進行的測量可對組織微血管系統(tǒng)的結(jié)構和條件的某些短期和長期變化或改變不敏感。
[0010]本發(fā)明的可植入的葡萄糖傳感器包括:具有適合于舒適地、無侵略性地皮下植入的總體大小和形狀的外殼，所述傳感器可通過不需要全身麻醉的簡單門診手術植入；方便用作數(shù)據(jù)源；沒有顯著的不良反應風險(例如是生物相容性的并且不具有有問題程度的免疫原性)；并且不需要頻繁的重校。所述傳感器在植入時可以操作持續(xù)至少幾個月至一年或更長時間。
[0011]確切地說，所述傳感器包括:a)生物相容性的氣密密封外殼，其具有適合于舒適地、無侵略性地皮下植入的總體大小和形狀山)檢測器陣列，其包括至少一個用于檢測分析物的檢測器，所述至少一個檢測器進一步包括相關聯(lián)的膜層；c)電源，如電池；d)操作性地連接至所述檢測器陣列的電路，其包括用于準確處理檢測器信號的功能；以及e)遙測發(fā)送端口，其包括在皮下植入傳感器時用于將所處理的檢測器信號穩(wěn)定地傳送到傳感器的外部以用于傳遞到身體外部的接收器的裝置。在實施方案中，某些元件c)和d)被安置在外殼的內(nèi)部內(nèi)，而b)和e)之一或兩者可被安置在外殼上或安置成使得它們接合并且有效地形成外殼的一部分。在傳感器外殼材料本身對遙測信號可以是足夠透通或傳導的實施方案中，遙測發(fā)送端口可以是外殼的一部分或可以包括整個外殼。在示例性實施方案中，所述膜層可包含用于催化目標分析物(例如葡萄糖)和氧氣的反應的固定化酶如葡萄糖氧化酶(GO)來源。
[0012]在另一方面，本發(fā)明提供一種監(jiān)測受試者中的分析物(例如葡萄糖)水平的方法。所述方法包括:a)將本公開的傳感器植入到受試者的組織中；b)檢測受試者中的分析物水平；以及c)將涉及分析物水平的傳感器信號經(jīng)由遙測發(fā)送端口無線發(fā)送至外部接收器。
[0013]在另一方面，本發(fā)明提供一種監(jiān)測受試者中的分析物(例如葡萄糖)水平的方法。所述方法包括:a)將本公開的多個傳感器植入到受試者的至少一個組織中；b)檢測指示受試者中的分析物水平的傳感器信號；以及c)將所述傳感器信號經(jīng)由遙測發(fā)送端口無線發(fā)送至外部接收器。
[0014]在另一方面，本發(fā)明提供一種治療受試者的糖尿病的方法。所述方法包括:a)將本發(fā)明的傳感器植入到受試者的組織中山)連續(xù)監(jiān)測受試者中的葡萄糖水平；c)分析所述葡萄糖水平；以及d)提供治療處理、治療處理建議、警告、實現(xiàn)某些教導或訓練的信息、或其組合。
[0015]在又一方面，本 發(fā)明提供一種制造本公開的可植入傳感器的方法。所述方法包括:a)通過施用第一接合過程在外殼與檢測器陣列的陶瓷襯底之間、或在外殼與遙測發(fā)送端口之間產(chǎn)生密封；以及b)通過施用第二接合過程在外殼的至少兩個部分之間產(chǎn)生密封，其中所得的外殼是氣密密封的。在實施方案中，第一接合過程通過整體加熱外殼的一部分和陶瓷襯底或遙測發(fā)送端口來進行以產(chǎn)生密封；并且第二接合過程通過局部加熱外殼離散區(qū)域處的部分(在這里產(chǎn)生密封)來進行。在某些實施方案中，第一接合過程涉及將陶瓷襯底和遙測發(fā)送端口之一或兩者接合至凸緣，然后通過另外的接合過程將所述凸緣接合至外殼，所述另外的接合過程涉及局部加熱外殼離散區(qū)域處的與凸緣相接觸的部分，在這里產(chǎn)生密封。
[0016]在又一方面，所述制造本公開的可植入傳感器的方法包括:a)在外殼的一部分與檢測器陣列的陶瓷襯底之間產(chǎn)生密封山)將電連接裝置安裝到包括所述陶瓷襯底的外殼部分中；c)在所述外殼部分內(nèi)在電極與連接裝置之間建立電連接；d)將外部儀器連接至連接裝置以測試或電鍍所述電極。
[0017]附圖簡述
[0018]圖1A是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的圓盤形傳感器的透視圖。如圖1A所示，傳感器包括外殼2。傳感器的頂表面包括遙測端口 3、外表面遙測天線4以及適配為兩個織物絲絨補片的抗遷移元件5。圖1A的傳感器直徑為3.4cm且厚度為1.5cm。
[0019]圖1B是圖1A的傳感器的截面視圖。圖1B示出電子模塊11、遙測發(fā)送端口 3、電池12、導電電池安裝襯底13、檢測器陣列襯底14、氣密硬焊接點15、氣密焊接接點16、檢測器連接導線17、天線連接導線18以及外表面遙測天線4。
[0020]圖2A是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的細長形的厚度可變的傳感器的透視圖。如圖2A所示，植入物的頂表面包括遙測端口 3，所述遙測端口 3被安置在植入物外殼2的升高表面上。
[0021]圖2B是圖2A的傳感器的側(cè)向透視圖。
[0022]圖3A是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的細長形的厚度一致的傳感器的透視圖。如圖3A所示，植入物外殼2的頂表面包括遙測端口 3。
[0023]圖3B是圖3A的傳感器的截面視圖。所述截面示意圖示出雙面電子模塊20、遙測發(fā)送端口 3、電池12、檢測器陣列襯底14、中間檢測器連接模塊21、檢測器連接導線17、電連接器23、內(nèi)部遙測天線24、氣密硬焊接點15、外殼凸緣件25以及氣密焊接點13。
[0024]圖3C是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的細長形傳感器的透視圖。如圖3C所示，傳感器的末端方面包括遙測發(fā)送端口 3，線導體30通過所述遙測發(fā)送端口 3，所述線導體30與外部離散遙測天線31相接觸。線導體30和外部離散遙測天線31被嵌入到傳感器外殼的末端處的射頻透通的套32中。套32包括縫合拴系孔洞33。
[0025]圖4A是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的傳感器的檢測器陣列的頂視圖。示出陣列的膜層被去除；完整的檢測器陣列包括這類膜層，所述膜層使單獨電極通道功能化以用作本發(fā)明的襯底檢測器。所述陣列包括以徑向幾何形狀安置的八個分開的電極通道。每個電極通道包括:反電極40 ;工作電極41 ;以及參比電極42。所述電極都被布置在絕緣檢測器陣列襯底14上。每個電極通道的三個電極被安置在檢測器通道孔44內(nèi)，并且所述檢測器通道孔的周長由絕緣材料45所限定。每個通道的反電極40通過經(jīng)由絕緣材料45中的窗口暴露安置在襯底14上的較大共同反電極補片46的單獨區(qū)域來提供。
[0026]圖4B是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的傳感器的檢測器陣列的頂視圖。示出陣列的膜層被去除；完整的檢測器陣列包括這類層，所述層使單獨電極通道功能化以用作本發(fā)明的襯底檢測器。所述陣列包括八個分開的電極通道。每個電極通道包括:反電極40;工作電極41 ;以及參比電極42。所述電極都被布置在絕緣檢測器陣列襯底14上。每個電極通道的三個電極被安置在檢測器通道孔44內(nèi)，并且所述檢測器通道孔的周長由絕緣材料45所限定。每個通道的反電極40通過經(jīng)由絕緣材料45中的窗口暴露安置在襯底14上的較大共同反電極補片46的單獨區(qū)域來提供。如此實施方案所示，檢測器通道孔44的中心線通路不一定是線性的，而是可以是非線性的并且可包括彎曲的或成角度的片段。
[0027]圖4C是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的傳感器的檢測器陣列的視圖。示出陣列的膜層被去除；完整的檢測器陣列包括這類層，所述層使單獨電極通道功能化以用作本發(fā)明的襯底檢測器。每個電極通道包括:反電極40;工作電極41 ;以及參比電極42。所述電極都被布置在絕緣檢測器陣列襯底14上。每個電極通道的三個電極被安置在檢測器通道孔44內(nèi)，并且所述檢測器通道孔的周長由絕緣材料45所限定。每個通道的反電極40被提供為分開的結(jié)構，與其它通道的反電極不連接。
[0028]圖4D是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的傳感器的檢測器陣列的視圖。示出陣列的膜層被去除；完整的檢測器陣列包括這類層，所述層使單獨電極通道功能化以用作本發(fā)明的襯底檢測器。所述陣列包括單個電極通道，其中電極通道的元件以線性幾何形狀來布置。所述電極通道包括:反電極40 ;工作電極41 ;以及參比電極42。所述電極都被布置在絕緣檢測器陣列襯底14上。每個電極通道的三個電極被安置在檢測器通道孔44內(nèi)，并且所述檢測器通道孔的周長由絕緣材料45所限定。
[0029]圖4E是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的傳感器的檢測器陣列的視圖。示出陣列的膜層被去除；完整的檢測器陣列包括這類層，所述層使單獨電極通道功能化以用作本發(fā)明的襯底檢測器。所述陣列包括以柵格型式幾何形狀安置的八個分開的電極通道。所述陣列包括:反電極40 ;工作電極41 ;以及參比電極42。所述電極都被布置在絕緣檢測器陣列襯底14上。所有通道的反電極40共享單個導電結(jié)構并且由所述單個導電結(jié)構提供。提供總共四個參比電極42，并且每個參比電極被其附近的工作電極利用。
[0030]圖5A是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的傳感器的檢測器陣列的單個檢測器的截面視圖。在此實施方案中，示出檢`測器包括膜層。所顯示的是:反電極40;工作電極41;參比電極42 ;絕緣檢測器陣列襯底14 ;絕緣材料45 ；電解質(zhì)層50 ;內(nèi)膜51 ;膜殼52 ;膜體53 ；以及涂層膜層54。借助饋通針55實現(xiàn)到電極的電連接。
[0031]圖5B是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的包括多個圖5A所描繪的類型的檢測器的檢測器陣列的透視圖。所述陣列包括八個分開的檢測器通道。在此實施方案中，示出具有環(huán)形形狀的膜殼52被安置在每個檢測器上。
[0032]圖5C是根據(jù)本發(fā)明的實施方案的檢測器陣列的透視圖。所述陣列包括八個分開的檢測器通道。在此實施方案中，示出具有非環(huán)形形狀的膜殼52處于每個檢測器上。
[0033]圖6描繪了使用本公開的傳感器檢測動物模型中的葡萄糖濃度改變可獲得的數(shù)據(jù)。
[0034]圖7描繪了使用本公開的傳感器可獲得的數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)顯示在實施例1所討論的動物模型中的靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(IVGTT)偏移期間傳感器的實施例有響應。以實心圓表示的血漿葡萄糖值由線來連接，并且傳感器信號是連續(xù)的實心線。箭頭指示針對上升和下降偏移的在最小和最大血漿葡萄糖濃度之間的50%點處的延遲。
[0035]圖8描繪了使用本公開的傳感器可獲得的數(shù)據(jù)，這示出在動物模型中3個月內(nèi)的植入氧氣檢測器的信號。與異物組織對氧氣的透過性成比例的表示為以納安培為單位的氧氣電極電流的平均信號(空心圓)以指數(shù)形式衰減，在約6周接近漸近恒值。指數(shù)擬合(黑線)提供為 i0=aexp ( - bt) +c,其中 a=4.5nA, b=0.49 周-1, c=l.0nA,并且 R2=0.96。每個數(shù)據(jù)點是來自60個電極的信號的平均值。包括第10百分點和第90百分點的數(shù)據(jù)分別表示為下部線和上部線。
[0036]圖9描繪了使用本公開的傳感器檢測人中的葡萄糖濃度改變可獲得的數(shù)據(jù)。所述數(shù)據(jù)是在在糖尿病人受試者中連續(xù)操作五個月之后從本發(fā)明的傳感器獲得。通過實驗室參比標準方法測定的血漿葡萄糖值以實心圓示出，并且傳感器信號是連續(xù)的實心線。
[0037]發(fā)明詳述
[0038]在一方面，本發(fā)明提供一種適用于使用與信號處理電路和遙測發(fā)送端口通信的檢測器陣列體內(nèi)檢測和監(jiān)測葡萄糖水平的組織可植入的傳感器。所述傳感器被包含在完全生物相容的氣密密封外殼中。所述外殼的總體大小和形狀非常適于在固體和凝膠狀組織中舒適地、安全地和無侵略性地植入，尤其是皮下植入。所述傳感器允許使用無線遙測術近乎連續(xù)地長期監(jiān)測葡萄糖水平以便提供信號到受試者的身體之外。盡管組織微血管系統(tǒng)的結(jié)構或狀況存在改變，但傳感器提供臨床上準確的信號用于監(jiān)測葡萄糖水平。
[0039]在描述本發(fā)明的之外和方法之前，應理解本發(fā)明不限于所描述的特定設備、方法以及實驗條件，同時這些設備、方法以及條件可以不同。還應理解，本文中使用的術語僅用于描述特定實施方案的目的，并且無意具有限制性，因為本發(fā)明的范圍僅受所附權利要求書限制。
[0040]如在本說明書和所附權利要求書中所使用，除非上下文另外清楚地指明，否則單數(shù)形式的“一個(a)”、“一種(an)”以及“所述(the) ”包括復數(shù)對象。因此，例如，所提及的“所述設備”或“所述方法”包括對本領域的普通技術人員來說在閱讀了本公開等后將變得顯明的本文所述類型的一種或多種設備和方法，和/或步驟。
[0041]除非另外定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同的含義。雖然在本發(fā)明的實踐或測試中可以使用類似或等同于本文所描述的那些方法和材料的任何方法和材料，但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。
[0042]如本文所使用，“傳感器”意在意指包括具有至少一個檢測器的檢測器陣列、以及如外殼、電子電路、以及電源的其它部件的被配置并且可操作來允許產(chǎn)生并處理來自傳感器陣列的電極的信號的裝置。利用這類信號來測定傳感器的生物環(huán)境中的葡萄糖濃度。
[0043]如本文所使用，“檢測器”是指產(chǎn)生分析物(如葡萄糖或氧氣)濃度或可使之產(chǎn)生指示所述濃度的信號并且依賴于所述濃度的設備。這種設備可基于電化學、電學、光學、機械、熱、或本領域普遍已知的其它原理。這種設備可由一個或多個部件(包括例如一個、兩個或三個電極)組成，并且可進一步結(jié)合固定化酶或其它生物或物理部件如膜來提供或增強對分析物的敏感度或特異性。
[0044]如本文所使用，術語“生物環(huán)境”是指與傳感器通`信的生物材料的體積(其分析物如葡萄糖的濃度)能夠被傳感器測量出。通常，生物材料的體積處于傳感器陣列或其單個陣列的緊鄰處。
[0045]本發(fā)明的傳感器一般包括:a)生物相容性的氣密密封外殼，其具有適合于舒適地、安全地且無侵略性地皮下植入的總體大小和形狀；b)檢測器陣列，其包括至少一個檢測器，所述至少一個檢測器進一步包括相關聯(lián)的膜層，其中所述膜層包含用于催化目標分析物(例如葡萄糖)和氧氣的反應的固定化酶如葡萄糖氧化酶(GO)來源；c)電源；d)操作性地連接至所述檢測器陣列的電路，其包括用于準確處理檢測器信號的功能；以及e)遙測發(fā)送端口，其包括在皮下植入傳感器時用于將所處理的檢測器信號穩(wěn)定地發(fā)送到傳感器的外部以用于傳遞到身體外部的接收器的裝置。某些元件c)和d)被安置在外殼之內(nèi)，而b)和e)可被安置在外殼之內(nèi)或之上。在不同的實施方案中，傳感器可進一步包括一個或多個電子模塊，所述電子模塊任選地容納電路和用于準確處理指示受試者中的分析物水平的信號的功能以及如本文所進一步討論的其它功能。
[0046]圖1A是根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的傳感器的透視圖。圖1B是圖1A的傳感器的截面視圖并且描繪了傳感器的一般示意圖。圖1B的傳感器包括電子模塊11、遙測發(fā)送端口 3、電源例如電池12、導電電池安裝襯底13、檢測器陣列襯底14、氣密硬焊接點15以及氣密焊接接點16。
[0047]如所描繪的，例如在圖1B中，傳感器可包括一個或多個電子模塊。圖1B描繪了其中提供兩個電子模塊的實施方案。然而，設想的是可將任何數(shù)目的模塊結(jié)合到所述設備中，只要所述設備保持適合于長期生物植入的緊湊大小。根據(jù)所需的功能可并入例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10或更多個模塊。另外，可根據(jù)傳感器的總體布局和容納部件的外殼的形狀按多種構型布置所述模塊。
[0048]通常，電子模塊被配置來容納與檢測器陣列如中間檢測器連接模塊通信的電路和準確信號處理功能。“準確信號處理”意思是一個或多個信號被接收并且在臨床上有用的程度上與受試者身體中的分析物水平相關(例如，以葡萄糖作為分析物，允許葡萄糖濃度相關性病狀如糖尿病的醫(yī)療或飲食管理)。優(yōu)選地，這種信號處理在閱讀中提供有極小的延遲(遲滯)。作為說明，從根據(jù)本發(fā)明的傳感器動物測試中實施例提供數(shù)據(jù)，其中基于在非糖尿病時期期間在受試者中的34個靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗，所測量的上升延遲的平均值是11.8±5.7分鐘(均值土SD)并且下降延遲的平均值是6.5± 13.3分鐘。在這些值中，2.5± 1.2分鐘可歸于傳感器本身(如從獨立的體外測量所測定的)，并且估算的0.5分鐘可歸于從中心靜脈輸注部位到植入部位的循環(huán)輸送。上升和下降平均延遲的余數(shù)(分別是8.8和3.5分鐘)可歸因于局部組織內(nèi)的質(zhì)量傳遞和生理現(xiàn)象。在延長的植入期間內(nèi)，任一延遲平均值都不存在顯著的系統(tǒng)性變化。在人類中延遲值從大約4至12分鐘的變化在此上下文中是可接受的，并且使用本公開的傳感器獲得的結(jié)果可有利地與傳感器信號與手指針刺測定值之間的估算為大約10分鐘的統(tǒng)計延遲的回溯性相關相比。
[0049]電子模塊還可包括實行用于多種額外分析和操作的功能的部件。通過說明，可提供用于數(shù)據(jù)存儲和存貯、分析物水平分析、遙測、加密等功能。例如，模塊可包括用于處理和校準信號、調(diào)整信號以及估算分析物濃度的裝置。這類裝置和功能描述于Gough的美國專利號7，248，912中，其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文?？赏ㄟ^外部接收器中另外的信號處理裝置來替代性地提供某些這類功能，這種布置可幫助最小化植入設備中的電能消耗并且最大化植入設備的電池壽命。
[0050]遙測發(fā)送端口(其可提供作為安置在外殼的多個側(cè)面上的多個端口)允許經(jīng)由天線將信號無線發(fā)送至受試者的身體之外的外部接收器。在一些實施方案中，遙測系統(tǒng)從檢測器陣列的單獨檢測器取電流樣品，將所述樣品編碼成多路復用的信號片段，并且將所述片段作為射頻信號序列以規(guī)律間隔發(fā)送至外部接收器，在這里信號被解碼并記錄?？梢栽诙喾N預定的頻率下完成無線電遙測。遙測載波頻率的示例性范圍是約30MHz至約3000MHz。在此更廣的范圍內(nèi)，另外的示例性范圍包括約314MHz至約316MHz、約401MHz至約406MHz、約 433MHz 至約 435MHz、約 863MHz 至約 870MHz、約 902MHz 至約 928MHz 以及 2360MHz 至約2500MHz ο
[0051 ] 端口可經(jīng)由恒電勢器和遙測發(fā)送機電路電耦合至檢測器陣列或其單獨檢測器。在實施方案中，端口可經(jīng)由一個或多個電子模塊電耦合至檢測器陣列或其單獨檢測器。優(yōu)選將端口整合到外殼中并且將外殼氣密密封，如本文所進一步描述的。
[0052]在一些實施方案中，端口可包括從外殼內(nèi)部導向外殼外部的電通路如線，以便將在傳感器內(nèi)部產(chǎn)生的遙測信號傳送至傳感器的外部。在這類實施方案中，這類電通路在傳感器外部導向發(fā)送天線，所述發(fā)送天線可安置在端口的表面上、或安置在外殼的一方面之上或之內(nèi)、或它可以從外殼延伸。
[0053]在一些實施方案中，遙測端口包括變壓器耦合件或電容耦合元件，并且端口被進一步氣密密封到外殼中。在這類實施方案中，在傳感器內(nèi)部產(chǎn)生的遙測信號通過這種耦合元件裝置傳導至傳感器外部，并且一旦提供到外部，傳感器就可供用于通過外部接收器進行進一步輻射和檢測。
[0054]在一些實施方案中，遙測端口包括射頻透通的或半透通的窗口，盡管所述窗口被氣密密封到外殼中。在這類實施方案中，遙測發(fā)送天線設在傳感器內(nèi)部，從這種天線產(chǎn)生的遙測信號由此通過端口輻射到傳感器外部并且由此輻射到身體外部并且可供用于通過外部接收器進行檢測。
[0055]在一些實施方案中，例如當遙測端口內(nèi)所嵌入的導電結(jié)構提供用于輻射遙測信號到身體外部的裝置時，端口本身包括天線。在這類實施方案中，端口被氣密密封到外殼中，并且在傳感器內(nèi)部產(chǎn)生的遙測信號通過所述端口被輻射到傳感器外部，并且一旦輻射到外部，傳感器就可供用于通過外部接收器進行進一步輻射和檢測。
[0056]在一些實施方案`中，其中傳感器外殼材料本身對遙測信號可以是足夠透通或傳導的，可采用傳感器外殼的一部分(或在一些實施方案中整個外殼)充當遙測發(fā)送端口。在這類實施方案中，遙測發(fā)送天線或其它輻射或耦合元件設在傳感器內(nèi)部，從這種天線或耦合元件產(chǎn)生的遙測信號由此通過外殼輻射到傳感器外部并且由此輻射到身體外部并且可供用于通過外部接收器進行檢測。
[0057]在一些實施方案中，可通過根據(jù)傳感器外殼內(nèi)遙測發(fā)送端口的位置在特定取向上植入傳感器來最大化信號至外部接收器的發(fā)送。植入傳感器以使得遙測發(fā)送端口定向或面對皮膚，或不以另外方式被傳感器外殼的一方面與皮膚屏蔽開來，這樣最大化信號強度，因為在被外部設備接收之前信號需要經(jīng)過最小的介入傳感器部件和生物組織。因此在一個實施方案中，遙測發(fā)送端口被安置在植入到組織中面向受試者皮膚的真皮的外殼壁之上、之內(nèi)或附近。
[0058]本發(fā)明的傳感器陣列通常包括安置在共同平臺上的并且充當組的多個單獨檢測器。傳感器上的檢測器的總數(shù)目僅受檢測器圓盤的表面積限制，所述檢測器圓盤的表面積又受最小化傳感器的總體大小的需要的限定。在傳感器的所有實施方案中，多個傳感器的使用:1)最大化幾個傳感器將非常接近活躍血管床而放置的可能性；2)提供當給定傳感器是或隨時間推移變得反?；驘o響應時忽略它的可能性；以及3)最小化分析物濃度的局部改變以及任何潛在混雜現(xiàn)象的幅值的局部改變的效果。在不同實施方案中，檢測器陣列包括至少一個檢測器，但是可包括高達2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18個或更多個檢測器。通常，每個檢測器包括與反電極和參比電極操作性接觸的工作電極，以及相關聯(lián)的膜層。
[0059]通常，由于鉬族貴金屬的催化特性和抗腐蝕性，工作電極和反電極一般由這類金屬制成。這類金屬包括釕、鉬、鈀、銠、銥以及鋨。在示例性實施方案中，如在實施例1的傳感器中所示，使用了鉬。參比電極一般由銀/氯化銀(Ag/AgCl)制成，但可利用形成具有合適的高交換電流密度的電化學電耦的其它材料。替代電極材料包括金以及本領域眾所周知的其它金屬。
[0060]檢測器陣列襯底14優(yōu)選包括陶瓷材料(如下文所述)，并且用于工作電極、反電極以及參比電極的金屬基底結(jié)構優(yōu)選通過本領域已知的技術安置到襯底上，所述技術包括但不限于噴鍍、化學氣相沉積、蒸鍍(“薄膜”技術)以及絲網(wǎng)印刷(“厚膜”技術)。如在操作傳感器以用于激勵和信號測量或用于在制造期間使用的過程中所要求的連接至電極優(yōu)選經(jīng)由可通過檢測器陣列襯底延伸到傳感器內(nèi)部的饋通線55來實現(xiàn)。另外的金屬和需要的電極層(如鍍鉬、銀以及氯化銀)可通過本領域已知的技術(包括但不限于電鍍)安置到這類基底結(jié)構上。當利用電鍍時，由電連接器23提供實現(xiàn)了必要的與電極的電連接的方便裝置，所述電連接器包括與電極相接觸。電連接器23還提供完成測試和過程內(nèi)檢查的方便裝置，如可在設備被完全組裝之前在制造設備的過程中有用的；并且還提供將傳感器內(nèi)的電子模塊連接至電極的方便裝置，如實現(xiàn)傳感器的功能所要求的。
[0061]本領域普 通技術人員將理解，根據(jù)本發(fā)明圖中所描述和示出的具體傳感器和檢測器尺寸、構造以及幾何形狀的替代方案將適合于的植入用途，只要利用檢測器的基礎構型并且采用本發(fā)明的信號處理功能。除本文所確切例示的那些之外，這類傳感器可適用于定性和定量檢測和測量任何數(shù)量的不同分析物和溶質(zhì)。
[0062]如上文所討論，本發(fā)明的檢測器陣列通常包括安置在共同平臺上的多個檢測器。在不同實施方案中，所述平臺可以是陶瓷的，如總體為平面的陶瓷襯底。陶瓷襯底可通過燒結(jié)陶瓷坯體而形成，所述陶瓷坯體可包括粉末狀的無機組分(包括鋁、鋯、鈹、硅、鈦、釔、鉿、鎂和鋅的氧化物、碳化物、硼化物、氮化物以及硅化物)，連同有機粘合劑和任選的其它有機化合物。無機物和有機粘合劑的體積比范圍可為50:50至100:0，如70:30至95:5或80:20或90:10的范圍。陶瓷襯底應具有適于滿足長期可植入設備的機械強度和氣密性要求的任何厚度，同時保持足夠薄的以便能夠構造緊湊的設備。這樣，陶瓷體可具有至少0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0.07,0.08英寸或更大的最小厚度。例如，在一個實施方案中，陶瓷體由氧化鋁組成并且具有在約0.04至約0.08英寸之間的厚度。
[0063]如將被本領域技術人員所理解的，陶瓷體可按任何數(shù)目的平面或非平面幾何形狀來形成。在一些實施方案中，根據(jù)所需的陣列設計用于本發(fā)明的陶瓷體可幾乎是任何幾何形狀，例如像圓形、卵形、橢圓形、矩形、三角形、星形、正方形等，但一般優(yōu)選的是圓形體，因為這類形狀更易于進行典型的氣密接合操作如硬焊。
[0064]在葡萄糖是待測量的分析物的實施方案中(使用氧氣或過氧化氫檢測)，檢測器優(yōu)選是酶電極類型，采用包含固定化的葡萄糖氧化酶的膜。本領域普通技術人員熟悉葡萄糖檢測器構造的基本原理，所以這類檢測器構造的材料、方法以及替代形式在此不需要進行重復。通過舉例，以下公開的全部內(nèi)容以此引用的方式并入本文，同時反映關于葡萄糖檢測器和傳感器的標準構造技術的非必要的但代表性的信息=Gough的美國專利號 4，484，987 ;4，671，288 ;4，650，547 和 4，890，620 ；Allen 的美國專利號 5，322，063 ；Schulman的美國專利號5，660, 163 ;以及Gough的美國專利公布號20020156355。
[0065]用于計算存在作為特定酶促反應底物的葡萄糖水平的方法在本領域是眾所周知的，如某些校準技術(參見，例如 Choleau 等,Biosens.Bioelectron., 17:647-654 (2002)和 Choleau 等,Biosens.Bioelectron., 17:641-646 (2002)，其教義以此引用的方式并入本文)。用于評估傳感器性能的基準數(shù)據(jù)也是可用的(Bremer等，Diabetes Technol.Ther.，3:409-418(2001)，其教義以此引用的方式并入本文)。
[0066]在實施方案中用于檢測葡萄糖的檢測器陣列是基于如Armour等(Diabetes39, 1519 - 1526(1990))描述的由葡萄糖氧化酶和(任選的)過氧化氫酶催化的以下兩步驟化學反應:
[0067]葡萄糖+O2 —葡萄糖酸+H2O2
[0068]H2O2 — 1/202+Η20
[0069]引起總酶反應(當過氧化氫酶存在時):
[0070]葡萄糖+1/202 —葡萄糖酸
[0071]這兩種酶被固定到凝膠基質(zhì)中，所述凝膠基質(zhì)為了機械和化學穩(wěn)定性優(yōu)選是交聯(lián)的，并且與電化學地感測氧氣的檢測器的工作電極操作性地接觸。葡萄糖和周圍氧氣擴散到凝膠中并且遇到酶，發(fā)生以上反應，并且通過電極檢測在過程中未消耗的氧氣。注意到，可以包括介入的膜層來保護電極免于因為與某些非氧氣化學物種接觸而發(fā)生敏感度漂移(例如電極“中毒”)，雖然如此但檢測器將被布置得足夠接近酶凝膠以使得能夠檢測其中的氧氣水平。在基于“氧氣感測差分測量”的實施方案中，在與由分開的氧氣參比檢測器所檢測的背景氧氣濃度比較之后，差異`是與葡萄糖濃度相關。在這類實施方案中的傳感器因此最低限度地由以下組成:(i)用于檢測葡萄糖的主要或一級檢測器，其包括具有固定化酶凝膠的產(chǎn)生葡萄糖調(diào)制的、氧氣相關的電流α_)的檢測氧氣的電極；(ii)檢測氧氣的參比或二級檢測器，其不具有酶產(chǎn)生氧氣相關的電流(i。)；以及(iii)信號處理元件，其取
(i)和(ii)的差異以提供相關信號一葡萄糖相關的差異電流(ig)。
[0072]在結(jié)合氧氣感測差分測量構型的這類實施方案中，本發(fā)明的可選目標是調(diào)整主要檢測器和參比檢測器的膜的設計以使得每個檢測器對氧氣水平變化的響應時間緊密匹配。通過響應時間的這類匹配，可以最小化傳感器報告的葡萄糖水平的人為波動(否則是由于檢測器氧氣響應時間的錯配)。
[0073]檢測器可以在植入之前、之后和期間進行校準，并且優(yōu)選不需要頻繁的校準(不多于一天一次，優(yōu)選不多于一周一次、最優(yōu)選不多于10天或更長時間一次)。為此,可根據(jù)公式BG=I^itjF(k2ig/i。)進行校準，其中BG是血液葡萄糖，ki是參比檢測器的氧氣質(zhì)量傳遞系數(shù)，k2是關于植入物環(huán)境的葡萄糖質(zhì)量傳遞系數(shù)，并且F是體外或體內(nèi)測定的葡萄糖傳感器的單調(diào)敏感度函數(shù)，它可以是準線性的、分段線性的或是其它限定的形式如指數(shù)的。有了適當設計的固定化的酶凝膠結(jié)構，如在美國專利7，336，984中所描述的(其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文)，傳感器可以保持對組織植入物環(huán)境中的臨床上相關的濃度范圍內(nèi)的葡萄糖有響應。這種校準關系是如在Gough等(Anal.Chem.57，2351-2357(1985))和美國專利號7，336，984中所描述的方法的更改。
[0074]作為氧氣感測差分測量構型的替代方式，葡萄糖檢測器可被構造來響應于反應產(chǎn)物過氧化氫。這樣相關信號是直接的檢測器輸出。本發(fā)明可應用于任一構型，或應用于為植入設計的化學檢測器的其它陣列。
[0075]在實施方案中，主要檢測器可提供有對葡萄糖/氧氣比的不同敏感度，以便最大化傳感器的總體響應性范圍。例如，某些主要或一級檢測器可在低的葡萄糖-氧氣比值下包括有提高的敏感度以便在低葡萄糖或高氧氣水平下具有增強的轉(zhuǎn)導保真度，而其它主要或一級檢測器可提供有增強的范圍以避免在高的葡萄糖-氧氣比值下“飽和”(即，信號損失)。
[0076]在本發(fā)明的一些實施方案中，檢測器陣列包括響應于分析物如葡萄糖的一級檢測器和響應于潛在混雜的現(xiàn)象的其它二級檢測器。在基于特定分析物和檢測器技術的方式中，可組合傳感器信號以產(chǎn)生分析物濃度的量度。
[0077]通過傳感器內(nèi)的多個檢測器的存在，集體地或單獨地使用若干不同的測量范型是可能的。例如，在葡萄糖傳感器中，使用多個檢測器允許人們組合所有檢測器的信號以提供葡萄糖加權平均值?？梢詴簳r地(即在不同的時間點)或同時地獲取用來獲得平均值的測量值。還可以空間地，例如從檢測器平臺上不同位置處的檢測器取值。在任何給定時間單獨檢測器的性能改變的影響因此得以最小化。
[0078]在本發(fā)明的一些實施方案中，對應于每個一級檢測器計算分析物濃度，并且隨后對所述濃度進行加權和求和，即，僅使用來自提供指示與血管來源的接近度的預定最小信號的那些檢測器的信號來計算加權平均值。為此，使用外在刺激(如施加的葡萄糖負荷)或僅使用來自所述檢測器的信號鑒定了最活躍的檢測器，并且于是只使用所述最活躍的檢測器的信號用于分析物濃度測量。
[0079]在實施方案中，`執(zhí)行各種范型(如分析物測量、混雜現(xiàn)象的闡釋、最不活躍的檢測器的鑒定過程等)所需的算法可結(jié)合到內(nèi)部電子模塊或其它內(nèi)部電路的功能中，或者結(jié)合到在來自單獨檢測器的信號傳送到外部接收器之后被激活的外部電子電路中。
[0080]傳感器中利用的材料必須是惰性的，即它們不釋放將顯著干擾檢測器操作的物質(zhì)，并且此外對于可植入的傳感器，所述材料必須是生物相容性的。而且，本領域普通技術人員將容易地熟知用于本發(fā)明的各種元件的適合材料的選擇，例如像在實施例1的檢測器陣列的構造中利用的生物相容性的植入物等級的氧化鋁，或其它生物相容性的金屬(例如，鈷-鉻合金或鈦)、其它陶瓷或其混合物。如本文所進一步描述的，使用某些涂層可增強傳感器中使用的材料的生物相容性和/或非免疫原性，所述材料本身可以不是完全生物相容性的和/或完全非免疫原性的。
[0081]如圖5A所示，本發(fā)明的傳感器可包括多個不同的膜或膜層。這類膜或膜層主要與檢測器陣列的單獨檢測器的結(jié)構相關聯(lián)，盡管某些膜層可被連續(xù)地安置在整個檢測器陣列表面或其包括多個檢測器的部分上。圖5A是實施方案中的檢測器陣列的單獨檢測器的截面。膜體53包括固定在凝膠基質(zhì)內(nèi)的酶，所述凝膠基質(zhì)通過插入的內(nèi)膜51和電解質(zhì)層50與工作電極40操作性接觸以允許電化學感測氧氣。在實施方案中，內(nèi)膜51連續(xù)地跨過陣列表面并且因此是陣列中的所有檢測器所利用的單個共同層。
[0082]通常，膜體53的交聯(lián)凝膠是親水性材料。所述膜的親水性材料對溶液中的大分子組分如葡萄糖和小分子組分如氧氣都是可透過的，并且被安置來提供從正測定的溶液體通過膜的通路。
[0083]如上文所指出，用于促進大分子組分和小分子組分之間的反應的酶或催化劑被固定在膜體53的親水性材料中以用于在這些組分擴散通過它時對它們起作用。在不同實施方案中，有用于制備膜體53的材料，即固定化酶層除酶組分之外還包括聚丙烯酰胺凝膠、戊二醛交聯(lián)的膠原蛋白或白蛋白、聚羥乙基甲基丙烯酸酯及其衍生物和其它親水性聚合物和共聚物，連同所需的一種或多種酶。所述層類似地可由交聯(lián)葡萄糖氧化酶或具有化學交聯(lián)劑的其它酶構造，而無結(jié)合的另外聚合物。
[0084]在實施方案中，電化學檢測器進一步設有由親水性電解質(zhì)材料(用于底部第一層)和疏水性材料(用于第二層)制成的另外膜層。如圖5A所示，電解質(zhì)層50是包括親水性電解質(zhì)材料的與工作電極41、參比電極42以及反電極40直接接觸的層。在不同實施方案中，用于構造親水性電解質(zhì)層50的適合材料包括含鹽的聚丙烯酰胺凝膠、戊二醛交聯(lián)的膠原蛋白或白蛋白、聚羥乙基甲基丙烯酸酯及其衍生物以及交聯(lián)形式和非交聯(lián)形式的其它親水性聚合物和共聚物?？商娲缘赝ㄟ^提供機械凹部或孔44來構造親水性電解質(zhì)層以便包含液體電解質(zhì)鹽溶液或可流動的或非可流動的親水性聚合物凝膠(例如，如圖4A-4D中所示)。
[0085]優(yōu)選的是孔44的寬度和厚度被選擇成處于某些范圍內(nèi)，以便確保滿足最小導電性要求并且還以便不使擴散通路過長，導致檢測器響應延遲。所需的是孔的厚度處于約5微米至約200微米、或更具體約10微米至約75微米的范圍內(nèi)。所需的是孔的寬度處于約工作電極直徑的一半(或相等的直徑)至約工作電極直徑的10倍、或更具體約工作電極直徑至約工作電極直徑的4倍的范圍內(nèi)。
[0086]提供疏水性材料作為內(nèi)膜51，所述內(nèi)膜51被安置在電解質(zhì)層50之上，或者在膜體53的部分之上，如下文詳細描述。這種材料對大的或較不溶的分子組分是不可透過的，但對小的或更可溶的分子是可透過的。疏水性材料限制暴露來接受來自溶液的大分子組分的親水性材料的表面積并且由此將這類組分的進入速率減小至一個值(其是溶液中存在的濃度的函數(shù))，以使得進入組分的速率是在疏水性材料不存在下將從更稀釋的溶液進入的進入組分的速率。另外，提供大的疏水性材料表面積來接受小分子組分?；蛘?未示出)，疏水性組分可以疏水性材料的連續(xù)相分散作為小的區(qū)域，以便減小大分子組分可沿其輸送的正面并且由此減小其有效擴散系數(shù)或輸送速率，同時小分子材料可以高速率擴散因為它可移動通過親水性材料和疏水性材料。限制大分子組分的進入和/或輸送速率和增大小分子的進入和輸送速率的結(jié)果增大了進入膜體的小分子材料與大分子材料的比率，這是與將另外在缺乏這種限制下存在的比率相比較而言。
[0087]在不同的實施方案中，有用于制備疏水性層(包括內(nèi)膜51以及膜殼52)的材料包括有機硅聚合物(如聚二甲基硅氧烷(PDMS)及其衍生物)、四氟乙烯的聚合物或其單獨的或作為與乙烯或丙烯、聚乙烯、聚丙烯的共聚物的氟氯類似物、乙酸纖維素、以及其它透氧性聚合物材料。對于檢測器意在對過氧化氫或其它這種襯底有響應的實施方案中，疏水性層51必須對這種襯底是可透過的，并且可必要地擁有一些親水性特征。在某些實施方案中，內(nèi)膜51和膜殼52是同延的并且安置為一個膜層，其中膜殼52和內(nèi)膜51是相同高度的由此在單獨檢測器和 陣列上形成厚度一致的膜。然而，如圖5A所示，可通過如下所討論地產(chǎn)生間隔開的增大厚度的區(qū)域而將膜殼52和膜體53安置為在檢測器上產(chǎn)生三維結(jié)構的區(qū)域，但在這類情況下內(nèi)膜51可按連續(xù)的方式安置在檢測器的部分上以使得多個檢測器共同利用它。
[0088]一般來說，本文所公開的每個膜的厚度不受具體限制，只要實現(xiàn)了所需的透過性特性。然而，對傳感器時間響應特征的具體要求可能限制可流動膜的厚度，因為較厚的膜將延長在襯底濃度瞬變過程中到達新的擴散穩(wěn)態(tài)所需的時間。膜厚度可例如是I微米至約1000微米、或更具體約10微米至約500微米、或更具體約25微米至約250微米、或更具體約25微米至約75微米。非常薄的膜層(具體是小于約10微米的那些)可要求提供背襯膜形式的機械支撐，所述背襯膜可以是多孔的、相對惰性的結(jié)構。
[0089]實現(xiàn)植入設備的位置的穩(wěn)定性的顯著重要性是防止設備遷移遠離其在組織中的初始植入位置。為了防止這種移動或遷移，可在傳感器的不同實施方案中利用組織抗遷移元件。組織抗遷移元件可通過促進組織如結(jié)締組織向內(nèi)生長到這類元件中(這可有助于使傳感器粘附至周圍的組織間隙)來防止植入的組織內(nèi)的設備移動。因此，本文所使用的組織抗遷移元件可以是安置在傳感器上的允許結(jié)締組織或其它組織附著或向內(nèi)生長的元件。在一個實施方案中，組織抗遷移元件可包括安置在傳感器表面上的生物相容性的網(wǎng)格、織物或三維結(jié)構，并且它可包括聚合物、金屬或陶瓷材料。例如，圖1A示出具有兩個織物絲絨補片以促進細胞向內(nèi)生長的設備。在另一個實施方案中，組織抗遷移元件可在傳感器上包括借助在植入時放置的縫合件促進傳感器到組織的附著的特征。這種特征的實例在圖3C中示出為在位于傳感器的末端的另外固體套32中的孔洞33。如本領域已知的，還可利用用于與縫合件嚙合的其它結(jié)構，如永久地焊接或附接到傳感器外殼上的一個或多個線環(huán)。組織抗遷移元件還可包含用于增強或促進細胞附著以及向內(nèi)生長的試劑，如細胞粘附分子，例如纖連蛋白和層粘連蛋白以及抗血栓和/或抗血小板試劑，如肝素。
[0090]產(chǎn)生具有特定幾何形狀特性的膜可最小化或消除組織表面相對檢測器移動的潛能并且從而改進總信號保真度。在實施方案中，組織抗滑動元件提供為由傳感器的膜限定的三維結(jié)構。例如，本發(fā)明的具有平面檢測器陣列的傳感器可包括多部分的膜層結(jié)構，如圖5A所示。例如，圖5A示出經(jīng)由膜體53和膜殼52安置在工作電極41之上的三維結(jié)構。
[0091]雖然使用在整個平面陣列上厚度一致的層狀膜結(jié)構以使得層的疏水性層51和親水性組分50的外表面處于陣列上的一致高度可實現(xiàn)基本功能，但本發(fā)明的目標是以特定的方式改變一個或多個膜的厚度以幫助確保當將傳感器植入到組織環(huán)境中時組織接觸得以維持。因此每個檢測器區(qū)域構造有膜，其中所述膜的一部分突出到傳感器陣列表面上以促進減少的膜滑動和膜到組織中的“鎖定”。這類三維突出特征的長徑比的范圍可以是每一個單位寬約一個單位高對至每5、10、20或40個單位寬約一個單位高。這類組織抗滑動元件由此膜系統(tǒng)的結(jié)構提供，從而允許組織位于單獨膜結(jié)構之間，從而機械地防止組織-膜界面的顯著旋轉(zhuǎn)或滑動。三維幾何形狀還增大了膜與組織接觸的表面積并且實現(xiàn)到檢測區(qū)域，例如工作電極的更 大的分析物通量，由此提供更大的信噪比。
[0092]如本領域普通技術人員將理解的，膜的三維組織抗滑動結(jié)構可按任何數(shù)目的幾何形狀形成。例如，圖5B描繪了具有以徑向構型安置的單獨檢測器的檢測器陣列。在每個工作電極之上提供了由膜殼52形成的環(huán)形組織抗滑動元件。圖5C描繪了由膜殼52形成的星形抗滑動元件。因此，在不同的實施方案中，結(jié)構可以是圓形的、卵形的、橢圓的、星形的、矩形的、三角形的、正方形的、六角形的、八角形的、或任何其它幾何形狀。另外，結(jié)構的上表面不是平的，如圖5A、5B和5C所描繪。相反，這類上表面可以是彎曲的，或可包括不同幾何形狀的突出，或者這類表面可以是有紋理的。
[0093]如本文所討論，傳感器是生物相容性的以允許長期植入到生物組織中。因此與周圍生物材料直接接觸的所有膜結(jié)構必須是生物相容性的并且沒有有問題的免疫原性。本文所公開的與組織直接接觸的膜材料眾所周知是生物相容性的且適合于長期植入。然而，在實施方案中，傳感器的所有或離散的區(qū)域可包括非可侵蝕的生物相容性材料的一個或多個另外的涂層膜層，所述涂層膜層可被包括來確保所有暴露的材料的免疫原性潛能仍然是合適地低的。提供圖5A中的膜層54作為涂層膜層的一個實例，如果實施方案中的膜體53的免疫原性潛能不是另外地足夠低的則可采用所述涂層膜層。通過經(jīng)由這種膜體材料防止與組織直接接觸，這種涂層膜允許使用另外的免疫原性膜體材料同時避免組織產(chǎn)生任何免疫響應。如本領域普通技術人員所清楚的，涂層膜層54可被提供并附接到傳感器上作為與膜體53操作性接觸的單獨膜層，或者它可在接觸區(qū)域上緊密接合到膜體53上，或者它可通過對膜體53的上表面進行化學或其它處理(包括各種脫敏處理)而在適當位置形成。在所有情況下，要求涂層膜層54對意欲透過膜體53的分析物和共反應物是充分可透過的，以使得能夠正確操作檢測器。
[0094]例如，可利用交聯(lián)的膠原蛋白或白蛋白的外膜。另外，適合用作涂層膜的其它生物穩(wěn)定的聚合物包括例如聚氨酯、硅酮、聚(甲基)丙烯酸酯、聚酯、聚烷基氧化物(聚環(huán)氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮、以及水凝膠，如由交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和聚酯形成的那些。
[0095]還可使用其它聚合物，條件是它們可以溶解、固化或另外固定或聚合到傳感器外殼上。這些包括聚烯烴、聚異丁烯和乙烯-α烯烴共聚物；丙烯酸聚合物(包括甲基丙烯酸酯)和共聚物、乙烯基鹵化 物聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯基醚，如聚乙烯基甲基醚；聚偏二鹵乙烯，如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯基酮；聚乙烯基芳族化合物，如聚苯乙烯；聚乙烯基酯，如聚乙酸乙烯酯；乙烯基單體與彼此以及烯烴的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚酰胺，如尼龍66和聚己內(nèi)酰胺；醇酸樹脂；聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亞胺；聚醚；環(huán)氧樹脂、聚氨酯；人造絲；人造絲-三乙酸酯、纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素；玻璃紙；硝酸纖維素；丙酸纖維素；纖維素醚(即，羧甲基纖維素和羥烷基纖維素)；及其組合。出于本申請的目的，聚酰胺還將包括--ΝΗ— (CH2) η—CO—和ΝΗ— (CH2) x—NH-CO— (CH2)y-C0形式的聚酰胺，其中η優(yōu)選是6至13的整數(shù)；Χ是6至12范圍內(nèi)的整數(shù)；并且y是4至16范圍內(nèi)的整數(shù)。
[0096]如圖4A至圖4E、圖5B和圖5C所示，檢測器陣列可被提供在形狀一般為圓盤的平臺上。制造使用安置在氧化鋁圓盤平臺上的檢測器陣列的傳感器的代表性方法在實施例1中陳述；然而單獨電極的大小、檢測器平臺的表面積以及平臺上存在的檢測器的數(shù)目可以改變。
[0097]如所描述的，傳感器的實施方案可利用以陣列構型布置的最少兩個傳感器。在這類實施方案中，可使用一個檢測器來檢測背景信號或二級信號用于與來自另一個檢測器的一級信號進行比較，所以可以有利地將這些檢測器定位成在空間上靠在一起。這種布置將允許處于這樣一對的每個檢測器保留在另外非均質(zhì)的組織的相同的相對同質(zhì)的區(qū)域內(nèi)，并且確保多對檢測器可以被這樣安置的空間有效的裝置有利地最小化傳感器的總體大小。
[0098]在實施方案中，每個檢測器優(yōu)選利用操作性連接的參比電極、工作電極和反電極。為了確保分析物相關的電流僅在多檢測器陣列中的同一檢測器的反電極與工作電極之間流動，可能需要的是使每個檢測器的電解質(zhì)層50與其它檢測器的電解質(zhì)層電隔離。通過布置檢測器陣列使得每個檢測器共有共同的反電極但是保持檢測器的電解質(zhì)層50與其它檢測器的電解質(zhì)層電隔離，人們可確保來自或流向單獨工作電極的電流可被獨立地監(jiān)測而不被該特定檢測器處的與分析物濃度無關的雜散電流混雜。排列電極，其中在陣列的中心處有共同的反電極，工作電極徑向布置在中心反電極的外側(cè)，并且參比電極徑向布置在工作電極的外側(cè)，產(chǎn)生這樣的檢測器陣列:其中，單個檢測器的參比電極和工作電極可與其它檢測器電隔離，包括操作性差分對的檢測器的緊密接近可得以維持，并且陣列的總體大小可被最小化。
[0099]在實施方案中，使用在表面上的非導電性物質(zhì)將中心反電極分成多個區(qū)，每個區(qū)徑向定位在一個工作電極的外側(cè)。這種徑向布置在圖4A至圖4C中示出。這種布置增強了檢測器的獨立性，因為電解質(zhì)可被定位成連接這樣一個反電極區(qū)和它外側(cè)的工作電極和參比電極。在將非導電性的但是分析物可透過的層51放置在電解質(zhì)之上后，在參比電極或工作電極與非其對應的反電極區(qū)的任何其它電極結(jié)構之間不存在直接的電流通路。這種徑向陣列是非?？臻g有效的并且確保了在差分對中的工作電極保持緊密接近并且極少受到組織中可能存在的任何分析物異質(zhì)性的影響。
[0100]通常，如圖4A至圖4E所示，需要將檢測器通道中的反電極、參比電極以及工作電極布置成使得參比電極不位于在傳感器操作期間在反電極與工作電極之間流動的離子電流的通路中。另外，如圖4A至圖4D所示，通常進一步需要的是將參比電極定位成使得它與工作電極發(fā)生離子接觸以使得由參比電極測量的電化學電勢(相對于工作電極)不受到因這種操作的離子電流所致的可能在電解質(zhì)層中的反電極與工作電極之間存在的電壓梯度(這類梯度在本領域中稱為“IR降”)的顯著影響。如圖4A至圖4D所示的布置，其中參比電極與工作電極之間的離子通路不在很大程度上`與工作電極與反電極之間的離子通路重疊(以便防止IR降對所測量的參比電壓的影響超過約IOOmV)，是優(yōu)選的。
[0101]除了包括多個檢測器通道的陣列之外，具有單個通道的實施方案也是可能的，并且一個實施例在圖4D中示出。此構型描繪有單個反電極、工作電極以及參比電極。
[0102]除了徑向布置的陣列之外，還可利用其它陣列幾何形狀。例如，檢測器可以按柵格形式布置。在電化學檢測器的陣列中，這種柵格可包括與工作電極的柵格標繪相關聯(lián)的或線性布置的中心反電極。而且，其中每個檢測器電極通道不與其它通道電隔離，和/或其中在通道之間共享某些參比電極(工作電極除外)的實施方案也是可能的。圖4E描繪了這樣的陣列布置:它包括多個工作電極、布置在曲折通路中的共同反電極以及參比電極集合，其中多于一個電極通道利用單個參比電極。
[0103]如本領域的普通技術人員所清楚的，可利用許多其它檢測器陣列布置，包括基于“雙電極”而非“三電極”電化學電池系統(tǒng)的那些，如圖4A至圖4E所描繪。這類雙電極系統(tǒng)將參比電極和反電極的功能組合到共同電極中。另外，如上文所討論，可以采用基于電學、光學、機械、熱、或本領域普遍已知的其它原理的非電化學檢測器。[0104]在本發(fā)明的某些實施方案中，將優(yōu)選以確保檢測器的獨立操作且不受近鄰干擾所必需的最小距離間隔的多個檢測器以陣列或其它適合型式安置在傳感器表面上。
[0105]每個檢測器可具有僅受檢測器平臺的尺寸限制的與近鄰的最大間隔，和由傳感器的電源和電能消耗所限定的最大直徑。通常，檢測器將間隔高達或超過典型的毛細血管間隔距離約20至500 μ m的距離。
[0106]對于在其中檢測器將位于離血液溶質(zhì)的毛細血管、小動脈和小靜脈來源的一段距離處(因為在組織中存在很少的這類來源，或者因為不能保證直接相鄰血管床放置傳感器的檢測器部分)的組織中使用，檢測器的組合表面積與相鄰血管床的長度和寬度相比可能更大。由多個檢測器覆蓋的相對大的表面積增大了一個或多個檢測器將始終可靠地接近組織微血管系統(tǒng)的可能性，盡管在血管結(jié)構和條件中發(fā)生變化。較小的檢測器(其中檢測器的組合表面積與血管來源的長度和寬度相比更小)將適合于在檢測器可被放置在單獨的毛細血管或小動脈附近的情況中使用。
[0107]可以調(diào)整外殼的尺寸和總體形狀以便容納多種內(nèi)部部件構型。在不同的實施方案中，外殼必須保持足夠緊湊的并且具有適合于長期植入的總體形狀。雖然可以設想多種形狀用于設備，但具有總體平面的三維幾何形狀的總體形狀是優(yōu)選的。例如，在一個實施方案中，外殼可以具有鐵餅或圓盤形狀，如圖1A所描繪。在其它實施方案中，外殼可一般為細長且薄的，如圖2A、圖2B、圖3A和圖3C所描繪。在這類實施方案中，外殼由主要尺寸(例如長度)、次要尺寸(例如寬度)和厚度來限定。在優(yōu)選實施方案中，主要尺寸和次要尺寸不大于5cm，并且厚度不大于2cm。例如，主要尺寸和/或次要尺寸可為3.5cm，而厚度可為1cm。在不同實施方案中，次要尺寸和厚度各自是主要尺寸的小于75%、65%、60%、50%、40%、30%或甚至25%。
[0108]如本文所討論，傳感器是生物相容性的以允許長期植入到生物組織中。因此，用于構造外殼的所有材料是生 物相容性的。多種適合的醫(yī)療級別的材料在本領域是已知的，它們可以用來構造外殼。在一些實施方案中，傳感器的外殼部分可由金屬材料或合金制成，如但不限于生物惰性金屬；鈷鉻合金；鈷、鎳、鉻和鑰的合金；不銹鋼；鉭；鉭基合金；鎳鈦合金；鉬；鉬基合金，例如像鉬銥合金；銥；金；鎂；鈦；鈦基合金；鋯基合金或其組合。外殼還可由生物相容性陶瓷材料構成，包括鋁、鋯、鈹、硅、鈦、釔、鉿、鎂和鋅的氧化物、碳化物、硼化物、氮化物、和硅化物。設備還可以由生物相容性的、生物穩(wěn)定的聚合物制成，如包括但不限于氟聚合物、環(huán)氧樹脂、聚醚酰亞胺、聚醚醚酮、聚砜、聚苯砜、聚丙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯等的聚合物。
[0109]傳感器膜材料按標準體外生物相容性測試是生物相容性的并且釋放很少的刺激物(如果有的話)到組織中。使用安置在酶膜和電極之間的無孔層(例如，PDMS)防止電流從電極流到組織中并且消除由于電通量所致的組織包封的惡化，這對一些其它植入傳感器而目可能是個問題。
[0110]傳感器的部件可按多種構型布置在外殼之內(nèi)或之上。不同構型可就傳感器的單獨部件的功能提供益處。圖1A、圖1B、圖2A、圖2B、圖3A和圖3B描繪了這樣的實施方案，其中遙測發(fā)送端口與外殼的壁整合或鄰近，以使得在植入后當遙測端口定向皮膚時可增大信號傳遞效率。另外，檢測器陣列可定位成使得陣列的檢測器可與周圍的生物環(huán)境可操作的接觸以便進行分析物檢測。因此，檢測器陣列的至少一部分必須安置在外殼壁上。在一些實施方案中，為了最大化間隙并且最小化遙測信號之間干擾的可能性和低水平的檢測器信號，遙測發(fā)送端口和檢測器陣列被相對地定位在外殼內(nèi)，如圖1B和圖3B所示。
[0111]如先前所指出，一個或多個電子模塊也可安置在外殼內(nèi)。電子模塊可被安置在相同或不同的平面襯底上。圖1B描繪了其中兩個電子模塊被安置在外殼內(nèi)，每個電子模塊處于分開的平面襯底上的實施方案。
[0112]已確定，對敏感的電子模塊屏蔽可能由設備的其它電子模塊或其它部件產(chǎn)生的電干擾即電“噪音”增強了設備部件的功能。因此，在不同實施方案中，電子模塊之間的電干擾的發(fā)送被部分或完全插入的導電襯底或其它導電屏蔽結(jié)構抑制或阻斷。屏蔽產(chǎn)生的一個有利結(jié)果是增強了低水平傳感器信號的測量的可重復性。
[0113]圖1B和圖3B示出了其中導電襯底被插入在電子模塊之間的實施方案。在圖1B中，電子模塊各自定位在電池的相反側(cè)，所述電池可由能夠阻斷或抑制電噪音或干擾的材料構成，并且被進一步安裝在增大了電子模塊之間的屏蔽覆蓋的導電襯底上。因此，電子模塊和插入安裝的電池定位在各自安置在外殼的相對壁上的檢測器陣列和遙測發(fā)送端口之間。
[0114]圖3B不出了一個替代實施方案,其中電子模塊安置在插入的導電襯底的相反側(cè)上，所述導電襯底可具有多個層，所述層中的至少一個層包括能夠阻斷或抑制電噪音或干擾的材料。在這類實施方案中，電池可被定位在插入的導電襯底的附近，從而允許與圖1A和圖1B中的相比總體外殼幾何形狀是細長的但更薄的。因此，電子模塊和插入導電襯底定位在檢測器陣列和遙測發(fā)送端口之間，所述檢測器陣列和遙測發(fā)送端口各自安置在外殼的相對壁上，且電池定位在插入的導電襯底的附近。
[0115]如前文所指出，在圖1A、圖2A、圖2B、圖3A和圖3C的不同實施方案中示出的部件的總體布置產(chǎn)生緊湊的細長平面或圓盤形狀，所述形狀允許分隔并定位部件來增大單獨部件的性能，同時維持適合于長期植入的緊湊幾何形狀。因此在不同實施方案中，一個或多個遙測發(fā)送端口、電子模塊、插入的導電襯底和/或電池，以及檢測器陣列定向成大致平行于外殼的主要尺寸。在至少一個實施方案中，`遙測發(fā)送端口、電子模塊、插入的導電襯底和/或電池，以及檢測器陣列都定向成大致平行于外殼的主要尺寸。
[0116]當需要通過使用插入的導電襯底和/或電池來抑制電噪音和干擾時，部件必須由適合于實現(xiàn)這種結(jié)果的材料構成。許多這類材料在本領域是已知的并被設想用于本發(fā)明的設備。這類材料可包括各種金屬，包括但不限于銅、黃銅、鋁、鈦、錫、金、銀、及各種合金和混合物。適合的這類金屬材料可以各種形式來提供，包括但不限于通過電鍍到金屬或非金屬襯底上而安置的金屬或安置在聚合物、陶瓷或玻璃載體中或上的金屬顆粒。雖然導電襯底可被完全插入在電子模塊之間，但在一些實施方案中它可被僅部分插入?；蛘?，導電襯底可由沿其長度具有不同屏蔽特性的多種材料構成以產(chǎn)生屏蔽區(qū)域和非屏蔽區(qū)域。
[0117]如先前所指出，傳感器外殼是氣密密封的以大致上對身體組織中存在的環(huán)境壓力下的水分不可透過。根據(jù)所使用的材料，可通過硬焊或焊接進行密封；例如，通過使用高能量激光或電子束來提高金屬的溫度以變得熔融，產(chǎn)生合金，其快速冷卻產(chǎn)生了焊接。優(yōu)選地，密封過程在兩個或更多個單獨步驟中進行。在第一個步驟中，利用硬焊過程(或要求工件的全部區(qū)域經(jīng)受高溫的其它過程)將陶瓷檢測器陣列襯底和遙測端口氣密地接合至它們各自的金屬外殼部件。這個過程優(yōu)選在第一個步驟中進行以使得它能夠在不能承受所涉及的高溫的其它傳感器部件不存在時應用。在此步驟之后，添加另外的傳感器部件(例如，電子、電池)到組件中，并且在一個或多個步驟中利用僅要求局部加熱的密封過程(或激光或電子束焊接)來提供到外殼的最終密封。在某些實施方案中，第一步驟涉及將陶瓷襯底和/或遙測發(fā)送端口接合至凸緣，然后通過另外的接合過程將所述凸緣接合至它們各自的金屬外殼部件，所述另外的接合過程涉及局部加熱外殼離散區(qū)域處的與凸緣相接觸的部分，在這里產(chǎn)生密封。
[0118]因此，在另一方面，本發(fā)明提供一種制造本公開的金屬設備的方法。所述方法包括通過應用第一接合過程在外殼或外殼凸緣與檢測器陣列的陶瓷襯底之間，或在外殼或外殼凸緣與遙測發(fā)送端口之間產(chǎn)生氣密密封。隨后，通過應用第二接合過程在外殼的至少兩個部分，例如頂部部分和底部部分，或底部部分和檢測器陣列凸緣和頂部部分之間產(chǎn)生氣密密封。所得的外殼是氣密密封的。如上文所討論，所述兩個步驟過程允許不能承受第一焊接程序的部件在第一和第二焊接程序之間添加。因此所述方法進一步包括在應用第二接合過程之前在外殼內(nèi)引入電源、電路和任選的電子模塊。
[0119]第一接合過程通過整體加熱設備的某些部件，包括例如外殼或外殼凸緣和遙測發(fā)送端口來進行以產(chǎn)生密封。這類部件能夠承受由這類過程如硬焊、焙燒和噴燒產(chǎn)生的對部件的整體加熱。如本領域已知的，在硬焊操作中，將第三材料(“硬焊材料”)引入到有待接合的部件之間的間隙中，并且使硬焊材料熔融并且然后凝固以完成接合操作。如本領域還已知的，通過使用如噴鍍的過程對陶瓷表面預鍍金屬可以輔助用硬焊材料潤濕陶瓷部件。通常適合的硬焊材料包括但不限于金和其它貴金屬，以及金與包括鎳的其它金屬的合金。
[0120]通過僅局部加熱外殼離散區(qū)域處要產(chǎn)生氣密密封的部分來進行第二接合過程，這避免對不能承受升高溫度的電子電路等造成損害。通過其中施加高功率密度(量級為IMW/cm2)的能量，產(chǎn)生小的熱影響區(qū)和高的加熱和冷卻速率的方法，如激光或電子束焊接來進行第二接合過程。
[0121]在另一方面，本發(fā)明提供一種監(jiān)測受試者中的葡萄糖水平的方法。所述方法包括a)將本公開的傳感器植入到`受試者的組織中；b)檢測指示受試者中的葡萄糖水平的傳感器信號；以及c)將傳感器信號經(jīng)由遙測發(fā)送端口無線發(fā)送至外部接收器。
[0122]在另一方面，本發(fā)明提供一種治療受試者的糖尿病的方法。所述方法包括a)將本發(fā)明的傳感器植入到受試者的組織中；b)連續(xù)監(jiān)測受試者中的葡萄糖水平；c)分析所述葡萄糖水平；以及d)提供治療處理、治療處理建議、警告或其組合。
[0123]在不同實施方案中，近乎連續(xù)地持續(xù)延長的時間來檢測并發(fā)送傳感器信號。例如，葡萄糖水平可以監(jiān)測長達3、6、9、12、15、18或24個月而不移除植入的傳感器。傳感器可被配置來以預定的時間間隔發(fā)送傳感器信號，通常在30秒與5分鐘之間，如每1、2、3、4或5分鐘。
[0124]當用于連續(xù)地監(jiān)測葡萄糖水平，尤其用于治療糖尿病時，葡萄糖水平可以用來指導治療劑如抗糖尿病藥物的給予，提供低血糖或高血糖的警告，提供關于飲食和鍛煉的建議，或充當輸注泵、人造器官或組織如人造胰腺的輸入。
[0125]提供以下實施例來進一步說明本發(fā)明的優(yōu)點和特征，但不意在限制本發(fā)明的范圍。雖然它們是可以使用的那些的典型，但可替代使用本領域普通技術人員已知的其它程序、方法或技術。[0126]實施例1
[0127]植入的組織葡萄糖傳感器的功能分析
[0128]實驗概述
[0129]本發(fā)明的能夠通過無線遙測術長期監(jiān)測組織葡萄糖濃度的可植入傳感器被開發(fā)來用于最終應用于患有糖尿病的人。如本文所進一步討論，傳感器遙測系統(tǒng)在植入到兩只豬的皮下組織中總共分別為222和520天的時候持續(xù)起作用，其中每只動物處于非糖尿病階段和糖尿病階段。傳感器通過基于差分電化學氧氣檢測的酶電極來檢測葡萄糖，這由此減小了傳感器對身體包封、局部微血管灌注的變化、組織氧氣有限的可用性以及酶的滅活的敏感度。在初始的2周穩(wěn)定化時期內(nèi)，植入的傳感器長時間維持校準穩(wěn)定性。對于升高和下降的葡萄糖負荷，血液與組織葡萄糖濃度之間的遲滯分別為11.8±5.7和6.5±13.3分鐘(均值土標準偏差)。所述遲滯主要歸因于組織中的葡萄糖質(zhì)量傳遞，而不是傳感器的固有響應，并且在植入測試期間內(nèi)未顯示出系統(tǒng)性變化。這些結(jié)果代表傳感器系統(tǒng)向人類應用的過渡的里程碑。
[0130]傳感器構造和設計
[0131]將八個300微米直徑的鉬工作 電極，連同相關聯(lián)的鉬反電極和Ag/AgCl電勢參比電極布置作為1.2cm直徑的氧化鋁圓盤表面上的八個檢測器通道(即，四個檢測器對)。每個檢測器通道的工作電極、反電極和參比電極被薄電解質(zhì)層(一種醫(yī)療級別的硅酮橡膠保護性層(包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)))、和包括PDMS與用于固定化酶葡萄糖氧化酶和過氧化氫酶(都是來自黑曲霉(A.niger)的酶)在某些電極之上定位的孔的另外的膜覆蓋。通過使用戊二醛與氧化鋁交聯(lián)酶被固定在孔中，并且充分沖洗所生成的凝膠以去除未結(jié)合的材料。在施加膜層之前，將氧化鋁檢測器陣列襯底圓盤融合到鈦外殼成分中(參見圖2B)，對工作電極和反電極進行鍍鉬，對參比電極進行鍍銀，并且添加對于每個檢測器的恒電勢器和信號調(diào)節(jié)電路、無線遙測系統(tǒng)以及具有最少I年壽命的電池。還在施加膜層之前，將具有氣密密封的遙測端口的匹配的鈦外殼部件氣密地接合至組件以封閉外殼。使用化學消毒劑通過根據(jù)標準方法(參見FDA接受的一致標準“ANSI/AAMI/IS014160:1998” )驗證的程序?qū)χ踩胛镞M行消毒。
[0132]如圖1A所示,植入物直徑為3.4cm且厚度為1.5cm。植入物的頂表面包括用于組織粘附的兩個聚酯織物絲絨補片。圖1B的截面示意圖示出電子模塊11、遙測發(fā)送端口 3、電池12以及檢測器陣列襯底14。
[0133]傳感器的遙測系統(tǒng)從單獨的檢測器取電流樣品，將所述樣品編碼成多路復用的信號片段，并且將所述片段作為射頻信號序列以2分鐘的規(guī)律間隔發(fā)送至外部接收器，在這里信號被解碼并記錄。植入物中的恒電勢器電路包括控制八個單獨的工作電極。使用433.92-MHz的載波信號，<100nW的總有效輻射功率完成無線電遙測，提供了 10英尺(3.085m)的實際有效發(fā)送機范圍，與超過97%的信息包接受率。這種氣密密封的無線遙測系統(tǒng)使得有可能長期記錄而沒有容易感染的經(jīng)皮電導線。
[0134]植入
[0135]進行兩個系列的植入研究。在第一個系列中，為了輔助設計優(yōu)化和部件可靠性驗證，將總共30個單獨的傳感器遙測單元植入到六只非糖尿病豬中以精煉外科技術，評估設備耐受性和生物相容性，測試電子電路和遙測并且鑒定影響傳感器壽命的因素。根據(jù)本協(xié)議方案在植入后I至18個月的時間外植并分析此系列中的設備。此基礎研究的結(jié)果包括驗證:(i)可接受的長期生物相容性，在植入時間18個月后進行評定；(ii)固定化酶的壽命超過I年；(iii)電池壽命超過I年；(iv)電子電路的可靠性和遙測性能；(V)傳感器機械牢固性，包括長期維持氣密性；(vi)電化學檢測器結(jié)構的穩(wěn)定性；以及(vii)動物對植入設備的可接受性和耐受性。從這個系列獲得了關于組織透過性和組織重塑的影響的結(jié)果并且在下文進一步討論這些結(jié)果。
[0136]在涉及糖尿病狀況的評估并且在下文予以進一步詳細描述的第二個系列中，將兩個設備植入到兩只豬中的每一只中(共四個設備)并且首先分別操作352天(受試者I)和16天(受試者2)，其中動物處于非糖尿病階段。然后通過施用鏈脲霉素使動物患糖尿病，并且使設備繼續(xù)在受試者I中操作另外的168天(共520天)，在受試者2中操作另外的206天(共222天)。由于維持糖尿病動物的大量資源終止單獨的實驗。在任一測試系列中，沒有任何植入物遇到不良醫(yī)療事件(感染、腐蝕、遷移等)。同時，測試系列表示集合的31個總設備的植入年限，其中17個設備保持植入的并起作用持續(xù)多于I年。
[0137]葡萄糖傳感器數(shù)據(jù)記錄
[0138]圖6示出了在非糖尿病和糖尿病豬中的長期連續(xù)監(jiān)測。在頂部提供了受試者I和受試者2中的傳感器操作時間軸；每只動物的糖尿病誘發(fā)用箭頭指示。傳感器輸出示出為實心紅線，并且來自中心靜脈樣品的實驗室分析的血漿葡萄糖值示出為實心藍圈。左:在受試者I中所顯示的5周周期在植入后23周開始。在于非糖尿病階段期間每周施用一次或兩次以評定對葡萄糖的敏感度的靜脈葡萄糖耐量試驗(IVGTT)過程中取樣血漿葡萄糖值。在IVGTT之間在非糖尿病豬中的葡萄糖濃度相對穩(wěn)定，盡管進食和靜脈葡萄糖負荷要求產(chǎn)生顯著的葡萄糖偏移。右:示出了在兩只糖尿病豬中兩個連續(xù)的3天周期內(nèi)的傳感器輸出。在受試者I中，在誘發(fā)糖尿病時傳感器已經(jīng)對處于非糖尿病階段的動物操作了 352天，之后繼續(xù)監(jiān)測另外的168天。所顯 示的片段在傳感器植入后第373天(動物轉(zhuǎn)變成患糖尿病之后21天)開始。在受試者2中，在設備植入后16天誘發(fā)糖尿病，之后繼續(xù)監(jiān)測另外的206天。所顯示的片段在傳感器植入后第19天(動物轉(zhuǎn)變成患糖尿病之后3天)開始。
[0139]在圖6所示的非糖尿病實施例中，在周期內(nèi)(在第186天)只進行一次系統(tǒng)校準調(diào)整，目的是獲得植入的傳感器的穩(wěn)定性的定性指示。從此之后，使用每10天定期校準調(diào)整的固定校準方案用于分析傳感器準確度(參見下文)。
[0140]豬變成患糖尿病之后的結(jié)果也在圖6中示出。正如預期，在非糖尿病和糖尿病階段之間的葡萄糖偏移的程度和持續(xù)時間方面注意到顯著的差異。在非糖尿病階段，盡管進行進食和身體活動，但葡萄糖濃度在約75mg/dl基線上保持相對一致。因此，為了測試傳感器對葡萄糖的敏感度，有必要通過靜脈輸注葡萄糖來創(chuàng)建血液葡萄糖偏移，導致快速上升并因為內(nèi)源性胰島素響應而快速非輔助性地返回至基線。然而在糖尿病階段，血液葡萄糖濃度隨時間大致改變，在對進食、活動和胰島素施用的復雜響應下上升和下降。(注意到傳感器響應在400mg/dl下被電子地“封蓋”，所以傳感器沒有報告高于所述水平的葡萄糖值。)需要定期注射胰島素以中斷持續(xù)的高血糖發(fā)作。
[0141]傳感器信號準確度
[0142]基于從在受試者I和2的糖尿病階段期間進行的葡萄糖偏移測試收集的數(shù)據(jù)評定傳感器準確度。使用常規(guī)的統(tǒng)計方法，包括標準回歸分析、誤差柵格標繪(基于潛在的臨床意義，通過使用原始傳感器值和針對延遲所調(diào)整的值將結(jié)果分離到圖形區(qū)域)(在下文予以描述)以及均值和中值絕對相對差(ARD)分析。從糖尿病動物獲得的結(jié)果如下(其中值回溯性調(diào)整為平均6.6分鐘延遲，所述值是如下文所討論的針對糖尿病階段測定的，在括號中):點數(shù)392 ;區(qū)域A中的點的誤差柵格值:63.8%(70.4%)(誤差對臨床作用無影響)，區(qū)域B中為32.4%(28.6%)(誤差在臨床上是良性的)，區(qū)域C中為3.6%(1.0%)(誤差可能影響臨床結(jié)果)，區(qū)域D中為0.3%(0%)(誤差造成醫(yī)療風險)，并且區(qū)域E中為0%(0%)(誤差潛在地在臨床上是危險的)；ARD值:均值22.1%(17.9%);中值14.7%(13.2%)；以及相關系數(shù):0.88(0.92)。這些結(jié)果表明，雖然在實際血液葡萄糖濃度與傳感器所報告的值之間可能存在可量化的差異，但這些差異都不引起錯誤的潛在危險的臨床作用。此處獲得的結(jié)果與從臨床上使用的當前可用的短期連續(xù)葡萄糖監(jiān)測器針對更短的時間獲得的公布值是可比較的。
[0143]傳感器信號延遲
[0144]當連續(xù)操作傳感器時，在動態(tài)條件期間在實際血液葡萄糖濃度與傳感器所報告的值之間存在遲滯或延遲。與延遲相關聯(lián)的是動態(tài)誤差，這是在給定時間下的實際血液葡萄糖值與所報告的血液葡萄糖值之間的差異。延遲和相關聯(lián)的誤差可能取決于傳感器響應的固有速率、組織中葡萄糖質(zhì)量傳遞的速率以及受試者的血液葡萄糖改變的瞬間速率。歸因于傳感器的延遲分量通過體外實驗來測定，其中葡萄糖濃度被突然改變。血液葡萄糖改變的瞬間速率通過頻繁的血液葡萄糖取樣來測定，并且組織中葡萄糖質(zhì)量傳遞的速率在另兩個過程快得多時是有限的。
[0145]在受試者I中在非糖尿病階段第168天響應于靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(IVGTT)的延遲在圖7中示出。由葡萄糖輸注所致的葡萄糖的最大上升速率是約8mg/dl每分鐘，而由內(nèi)源性胰島素作用所致的最大下降速率是6mg/dl每分鐘。在初始遲滯之后，傳感器信號以平行于血漿葡萄糖斜升的速率上升。然后葡萄糖濃度因為持續(xù)約15分鐘的降低的葡萄糖輸注速率而保持在平穩(wěn)值約260mg/dl上，隨后降至基線，之后傳感器信號下降。在糖尿病階段的偏移測試期間，中心靜脈血漿葡萄糖改變的最大速率(均值土SD，n=34)對于上升和下降轉(zhuǎn)換分別為4.1±1.9和5.2±1.0mg/dl`每分鐘。在非糖尿病階段的測試期間，血液葡萄糖改變的速率比先前在糖尿病受試者中報告的最大自發(fā)性改變速率顯著更快，后者上升速率為約3mg/dl每分鐘且下降速率為2.5mg/dl每分鐘。
[0146]此處使用的上升或下降延遲(以圖7中的箭頭示出)的定義是在偏移中最小和最大血漿葡萄糖值之間的50%點處的血漿葡萄糖值與傳感器值之間的時間。例如，如果偏移中的最小血漿葡萄糖值是100mg/dl (例如，在輸注葡萄糖之前基線處的值)并且在葡萄糖輸注后達到平穩(wěn)值200mg/dl，則上升延遲是血漿葡萄糖達到150mg/dl的時間與傳感器指示150mg/dl的時間之間的差異。每次偏移的下降延遲在下降遲滯期間在相同的50%血漿葡萄糖交點處進行評估。使用此技術，基于非糖尿病時期期間在受試者I中的34個IVGTT，上升延遲的平均值是11.8±5.7分鐘(均值土SD)，下降延遲的平均值是6.5±13.3分鐘。在這些值中，2.5± 1.2分鐘可歸于傳感器本身(如從獨立的體外測量所測定的)，并且估算的0.5分鐘可歸于從中心靜脈輸注部位到植入部位的循環(huán)輸送。上升和下降平均延遲的余數(shù)(分別是8.8和3.5分鐘)可歸因于局部組織內(nèi)的質(zhì)量傳遞和生理現(xiàn)象。在延長的植入期間內(nèi)，在任一延遲平均值中都不存在變化。[0147]這些延遲值通過替代方法(如在Kovatchev等，Diabetes Technol.Ther.11，139-143(2009)中描述的)基于在每個步驟中關于所測量的血漿葡萄糖值系統(tǒng)性回溯位移傳感器信號值和測定所有傳感器與血漿值之間的均方根變動系數(shù)來確認。對于上文提及的受試者I的IVGTT數(shù)據(jù)集合，在約10分鐘的信號位移下獲得最小變動系數(shù)值，所述值與上文所報告的上升和下降遲滯平均值是可比較的。在糖尿病階段，在6.6分鐘的信號位移下獲得最小變動系數(shù)值(受試者I和2的平均值)。
[0148]氧氣參比檢測器
[0149]來自氧氣參比檢測器的信號指示植入之后組織透過性的改變過程。標繪了隨植入時間(以周為單位)的來自植入的動物系列的氧氣參比檢測器的平均信號(圖8)。每個數(shù)據(jù)點(空心圓)表示在植入后指定時間的60個檢測器信號的平均值，并且點被適配成指數(shù)衰減曲線(黑線)。值得注意的是平均氧氣信號以指數(shù)形式衰減，在約6周內(nèi)漸近地接近非零值，并且在之后保持相對恒定。先前使用倉鼠的研究顯示指數(shù)信號衰減是因為組織的有效透過性的改變，而非檢測器本身的敏感度的改變。這通過比較植入前和植入后檢測器對氣相中的氧氣的敏感度的測量值得到證實，其中邊界層是不存在的并且高度精確的測量值是可能的。因此，氧氣參比信號和葡萄糖檢測器的氧氣組分信號的衰減是因為組織的有效透過性的改變，所述衰減在幾周內(nèi)是穩(wěn)定的。
[0150]觀察到對葡萄糖的敏感度在顯著的氧氣信號衰減期間保持穩(wěn)定，這揭示了傳感器設計的一個優(yōu)點。傳感器的葡萄糖感測策略(基于差分氧氣檢測)降低了葡萄糖相關的信號對由植入物異物響應所致的組織包封的敏感度。因為在植入后氧氣和葡萄糖檢測器的襯底敏感度在有效組織透過性降低的同時衰減，所以葡萄糖相關的差異信號仍然大部分不受影響。
[0151]用于長期操 作的設計
[0152]其構造在上文予以說明的優(yōu)選實施方案具有使得有可能在組織環(huán)境中長期操作的若干重要設計特征。第一，相比組織液中存在的其它生化品，葡萄糖氧化酶對葡萄糖具有特異性。第二，在酶膜與電極之間存在無孔層(以上實施例中的PDMS)，這允許氧氣通過以其疏水相溶解而通過但是防止電極中毒和受極性內(nèi)源性生化品和常見外源性化學品如醋氨酚和抗壞血酸的干擾。第三，電化學氧氣檢測器是基于三電極電勢恒定原則并且保持氧氣敏感度的長期穩(wěn)定性，這與一些常規(guī)氧氣檢測器系統(tǒng)形成對比。第四，葡萄糖氧化酶被催化產(chǎn)物過氧化氫滅活，但通過包括過量的共固定化過氧化氫酶以防止過氧化物介導的滅活并且通過結(jié)合大儲備量的酶來維持擴散有限的設計來延長固定化葡萄糖氧化酶的壽命。這些特征在基于過氧化氫的電化學檢測器的其它葡萄糖傳感器設計中尚未可行。
[0153]組織刺激的最小化
[0154]鄰近傳感器的組織透過性的可接受的水平還可部分源于傳感器的若干設計特征。傳感器膜材料按標準體外生物相容性測試是生物相容性的并且釋放很少的刺激物(如果有的話)到組織中。無孔PDMS層防止電流從電極流到組織中并且消除由于電通量所致的組織包封的惡化，這對一些其它植入傳感器而言可能是個問題。在優(yōu)選實施方案中，過氧化氫酶消耗過氧化物，否則過氧化物將擴散到鄰近組織中并且引起強烈刺激。包括過氧化氫酶在基于過氧化氫檢測的其它酶電極傳感器中是不可能的。
[0155]氧獲取[0156]在組織中相對于葡萄糖氧氣的化學計量缺少(稱為氧短缺)可為兩個或更多個數(shù)量級。如果不解決，這種偏差會導致傳感器中的酶反應受氧氣而非葡萄糖的限制，并且對葡萄糖的敏感度的范圍被大致降低。我們的傳感器設計通過以下方式避免了這一問題:經(jīng)由過氧化氫酶反應廢物利用來自過氧化氫的一半當量的氧氣，并且通過新型“二維”膜設計(如美國專利7，336，984所公開的，其以引用的方式并入本文)控制襯底到酶區(qū)域的相對接近，這允許氧氣徑向和軸向擴散，但僅允許葡萄糖軸向擴散到固定化酶凝膠中。這些特征允許傳感器在甚至非常低的組織氧氣濃度下在臨床上有用的濃度范圍內(nèi)響應于葡萄糖。
[0157]可變的微血管灌注
[0158]單獨檢測器的信號受襯底的傳送和擴散，以及它們在血液中的濃度的影響。在組織中，葡萄糖和氧氣通過灌注局部微血管的血液傳送到植入部分，并且然后從毛細血管擴散到每個檢測器。與鍛煉、睡眠、運動、靜壓變化以及局部溫度變化相關的血流生理變化同時影響到葡萄糖和氧氣參比探測器的氧氣通量，組織透過性也如此，但與這些常見生理事件相關的信號假象在很大程度上被本文所公開的差分氧氣檢測器設計減去。
[0159]無論在血液中葡萄糖和氧氣各自的濃度如何，它們在組織中以微觀水平均勻分布。如圖8所示，在第10百分點限值與第90百分點限值之間存在寬范圍的氧氣檢測器信號。雖然氧氣檢測器在制造上是統(tǒng)一的并且在體外產(chǎn)生近乎相同的信號，但當被植入時，由于每個檢測器近鄰處的特定的微血管型式檢測器產(chǎn)生一系列的信號值。植入物中成對的葡萄糖和氧氣檢測器陣列提供了用于平均襯底的這些局部空間分布的裝置以提高傳感器的葡萄糖測量的準確度。
[0160]傳感器動態(tài)響應
[0161]一個關鍵問題是植入的傳感器是否可以足夠快地響應于以下生理血液葡萄糖變化。對于本發(fā)明的傳感器，其中傳感器本身的響應相對組織內(nèi)的葡萄糖質(zhì)量傳遞是快速的，響應的總體速率取決于實現(xiàn)最小的組織包封/維持足夠的組織透過性。
`[0162]根據(jù)經(jīng)典的Shannon-Nyquist取樣準則(每個最快頻率分量循環(huán)兩個規(guī)則間隔的樣品)，對于基于離散血液取樣的葡萄糖監(jiān)測，已報告最多每12至15分鐘定期取樣是必要的并且足以準確地重構最快速的生理血液葡萄糖偏移。這表明具有最大12至15分鐘延遲的連續(xù)操作的傳感器在捕獲血液葡萄糖偏移中可以是有效的。使用此傳感器見到的平均11.8分鐘的上升延遲和6.5分鐘的下降延遲完全處于此準則內(nèi)，這表示，此系統(tǒng)平均能夠跟隨在糖尿病受試者中預期的最快速的血液葡萄糖偏移，并且通過擴展，還能夠跟隨通常更慢的偏移。
[0163]還報告，基于先前血液葡萄糖測量的自回歸移動平均法可以可量化的準確度在真實時間之前多達20分鐘預測血液葡萄糖值。如果在后續(xù)應用中必要的話，這種策略可用于傳感器以進一步減輕延遲的影響。
[0164]對于潛在用于人造胰腺，此處描述的傳感器與閉合回路系統(tǒng)的其它部件相比響應得相對更快，即連續(xù)過程:胰島素從泵遞送至組織部位、胰島素吸收到血液中(這獨立地可能相對傳感器更慢)、胰島素和葡萄糖到外圍組織的循環(huán)以及血液葡萄糖變化的激活。因此，傳感器可在人造胰腺的使用中起到關鍵作用以抗衡高血糖偏移。長期完全植入的傳感器的方便性還可使得人造胰腺更為更大群體的患糖尿病的人所接受。另外，傳感器及時地檢測和警告低血糖的能力將潛在地增大自動血液葡萄糖控制系統(tǒng)的安全性。[0165]已顯示，在適當?shù)脑O計下，植入的葡萄糖傳感器可潛在地在身體內(nèi)長時間有效操作。這些實驗結(jié)果和從動物研究得到的對傳感器功能的理解提供了轉(zhuǎn)化到人臨床調(diào)查的基礎。
[0166]為了更詳細地解釋，貫穿以上實驗使用所述傳感器利用以下實驗方法。
[0167]設備植入
[0168]通過形成長5cm深0.5至Icm的切口、收縮皮膚并且暴露皮層將單獨的傳感器植入到20-kg的麻醉的Yucatan小型豬的皮下組織部位中。通過鈍性分離在皮下脂肪與肌肉底層之間產(chǎn)生一個口袋，而不干擾筋膜。將植入物放置在此口袋中，使傳感器表面面向肌肉層。將小的聚酯絲絨墊預先固定到植入物表面上以降低植入物遷移的可能性。一旦將植入物密封到口袋中，就縫合切口并且用保護性繃帶包裹動物。將改進的雙管腔Hickman導管(Bard Access Systems)引入到中心腔靜脈中用于采血和輸液,在中肩胛區(qū)域?qū)Ч芸谕庵?。所述導管在與肝素的稀釋溶液一起使用之間是保持明顯的。在所述程序中使用消毒技術，并且所有動物活動遵循國立衛(wèi)生研究院的實驗動物護理及使用指南。
[0169]葡萄糖偏移測試
[0170]—周一次或兩次進行葡萄糖偏移測試。通過經(jīng)由控制地中心靜脈輸注50%葡萄糖溶液而施用的靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(IVGTT)實現(xiàn)葡萄糖偏移。在非糖尿病動物中，同時輸注生長抑素類似物(Bachem)來部分抑制內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生。結(jié)果是血液葡萄糖偏移，包括從正常血糖值(約70mg/dl)快速上升到約250mg/dl的平穩(wěn)值，停止在平穩(wěn)值約20分鐘，并且然后由于內(nèi)源性胰島素的作用快速無輔助性地下降到基線，伴有偶爾的中度低血糖反沖。在糖尿病動物中，除了 IVGTT，通常使用靜脈內(nèi)胰島素大丸劑來使血液水平從200與250mg/dl之間的起始值急速下降到50與100mg/dl之間的最低點。在偏移期間每5至10分鐘米中心靜脈血，并且使用 Yellow Springs Instrument Company (YSI) 2300STAT Plus葡萄糖分析儀測定中心靜脈血漿葡萄糖值。
[0171]動物模型中糖尿病狀況的轉(zhuǎn)變
[0172]通過輸注鏈脲霉素(85mg/kg) (Axxora)使豬患糖尿病。在轉(zhuǎn)變后，以通常每天
0.3to0.7U/kg保持對動物每日皮下和靜脈內(nèi)注射胰島素多次。在誘發(fā)糖尿病之后的第一天期間頻繁地獲得血液葡萄糖樣品以確保避免嚴重的高血糖，并且之后每日進行多次。
[0173]傳感器校準
[0174]因為最優(yōu)的校準間隔先前是未知的，所以使用基于固定的10天間隔的方案用于傳感器校準的葡萄糖偏移。中心靜脈血漿樣品的傳感器輸出和YSI測定之間的最小平方誤差用于測定ki和k2的值，并且然后在接下來的10天使用所得到的校準。在準確度測定中不包括在傳感器響應于“校準偏移”的過程中獲得的相關數(shù)據(jù)。統(tǒng)計分析僅包括于傳感器在校準之后的時期響應的過程中收集的數(shù)據(jù)。
[0175]雖然本發(fā)明已經(jīng) 參考以上實施例來描述，但是應了解，修改和變化將涵蓋在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明僅受以下權利要求書限制。
【權利要求】
1.一種可植入的分析物傳感器，其包括: a)生物相容性的氣密密封外殼，其具有適合于植入到身體中的大小和形狀； b)檢測器陣列，其包括至少一個檢測器和膜層； c)電源； d)操作性地連接至所述檢測器陣列的電路，其包括用于準確處理檢測器信號的功能；以及 e)遙測發(fā)送端口，其用于在皮下植入時將所處理的檢測器信號穩(wěn)定地發(fā)送到身體外部的外部接收器， 其中c)和d)被安置在所述外殼之內(nèi)，而b)和e)被安置在所述外殼之內(nèi)或之上。
2.如權利要求1所述的傳感器，其中所述檢測器陣列包括至少兩個檢測器。
3.如權利要求2所述的傳感器，其中所述檢測器陣列包括兩個與十八個之間的檢測器。
4.如權利要求2所述的傳感器，其中所述檢測器以輻射型式布置。
5.如權利要求2所述的傳感器，其中所述檢測器包括利用至少一個反電極的電化學檢測器。
6.如權利要求5所述的傳感器，其中所述檢測器中的至少兩個的電解質(zhì)層不具有共同的水性或離子連接。
7.如權利要求6所述的傳感器，其中所述檢測器中的所述至少兩個利用共同反電極的分開區(qū)域，其中這類分開區(qū)域不進行水性或離子接觸。
8.如權利要求1所述的傳感器，其中所述檢測器中的至少一個利用工作電極、參比電極以及反電極。
9.如權利要求8所述的傳感器，其中所述檢測器中的至少一個的所述工作電極、參比電極以及反電極被這樣布置以使得所述參比電極與所述工作電極之間的離子通路不在很大程度上與所述工作電極與反電極之間的離子通路重疊。
10.如權利要求3所述的傳感器，其中所述檢測器陣列包括兩個與八個之間的檢測器。
11.如權利要求1所述的傳感器，其中每個檢測器包括工作電極、反電極以及參比電極。
12.如權利要求11所述的傳感器，其中所述工作電極大致是環(huán)形的并且具有20μ m與500 μ m之間的半徑。
13.如權利要求12所述的傳感器，其中所述工作電極具有約300μ m的半徑。
14.如權利要求11所述的傳感器，其中所述工作電極和反電極由鉬組成，并且所述參比電極由Ag/AgCl組成。
15.如權利要求1所述的傳感器，其中所述膜層包括用于催化葡萄糖和氧氣的反應的葡萄糖氧化酶(GO)來源，并且另外其中所述膜層的所述GO被定位成與所述電極中的至少一個的工作電極操作性地接觸。
16.如權利要求15所述的傳感器，其中所述葡萄糖氧化酶具有大于六個月的工作壽命O
17.如權利要求1所述的傳感器，其中所述膜層的組織接觸部位大致是生物相容性的且非免疫原性的。
18.如權利要求1所述的傳感器，其中所述檢測器陣列進一步包括至少一個電解質(zhì)層，至少一個疏水性聚合物層或其組合。
19.如權利要求18所述的傳感器，其中所述疏水性聚合物包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
20.如權利要求18所述的傳感器，其中所述傳感器的組織接觸方面大致是生物相容性的且非免疫原性的。
21.如權利要求1所述的傳感器，其中所述檢測器陣列進一步包括包含大致為生物相容性的且非免疫原性的材料的涂層層。
22.如權利要求21所述的傳感器，其中所述材料包含膠原蛋白、白蛋白、交聯(lián)的膠原蛋白或交聯(lián)的白蛋白。
23.如權利要求1所述的傳感器，其中所述檢測器陣列被安置在陶瓷襯底上。
24.如權利要求23所述的傳感器，其中所述陶瓷襯底包含氧化鋁。
25.如權利要求23所述的傳感器，其中所述陶瓷襯底是具有主要尺寸、次要尺寸以及厚度的平面襯底。
26.如權利要求25所述的傳感器，其中所述主要尺寸和次要尺寸限定大體為圓形的、橢圓的、正方形的、矩形的、卵形的、三角形的、或多角形的形狀。
27.如權利要求1所述的傳感器，其中所述操作性地連接至所述檢測器陣列的電路進一步包括用于在預定的載波頻率下發(fā)送RF信號的功能?！?br> 28.如權利要求27所述的傳感器，其中所述遙測發(fā)送端口傳送所述預定的RF信號。
29.如權利要求27所述的傳感器，其中所述RF載波頻率在約30MHz與3GHz之間。
30.如權利要求27所述的傳感器，其中所述RF載波頻率處于選自由以下各項組成的組的范圍內(nèi):從約314MHz至約316MHz ;從約40IMHz至約406MHz ;從約433MHz至約435MHz ；從約863MHz至約870MHz ;從約902MHz至約928MHz ;以及從約2360MHz至約2500MHz。
31.如權利要求1所述的傳感器，其中所述電源是壽命大于I年的電池。
32.如權利要求1所述的傳感器，其進一步包括在所述檢測器陣列的表面上的組織抗滑動元件。
33.如權利要求32所述的傳感器，其中所述組織抗滑動元件促進傳感器檢測器與生物組織的互鎖。
34.如權利要求33所述的傳感器，其中所述組織抗滑動元件為三維膜層結(jié)構。
35.如權利要求34所述的傳感器，其中所述三維膜層結(jié)構通過在所述檢測器陣列上的膜的可變厚度來產(chǎn)生。
36.如權利要求1所述的傳感器，其進一步包括在所述傳感器的外方面上的抗遷移元件。
37.如權利要求36所述的傳感器，其中所述抗遷移元件為至少一個絲絨織物補片。
38.如權利要求36所述的傳感器，其中所述抗遷移元件為至少一個縫合附著裝置。
39.如權利要求38所述的傳感器，其中所述縫合附著裝置是在傳感器位置處的通孔或耦合至傳感器外殼位置處的線環(huán)。
40.如權利要求1所述的傳感器，其中所述遙測發(fā)送端口和檢測器陣列相對地定位在所述外殼內(nèi)。
41.如權利要求40所述的傳感器，其中所述外殼為具有主要尺寸、次要尺寸以及厚度的大體平面。
42.如權利要求41所述的傳感器，其中所述次要尺寸和厚度各自小于所述主要尺寸的約三分之二。
43.如權利要求40所述的傳感器，其中所述外殼為具有主要尺寸、次要尺寸以及在所述主要尺寸或次要尺寸上的可變厚度的大體平面。
44.如權利要求43所述的傳感器，其中所述外殼包括在所述主要尺寸或次要尺寸上的至少2個不同的厚度。
45.如權利要求40所述的傳感器，其中所述外殼具有在所述電源厚度的25%內(nèi)的厚度。
46.如權利要求1所述的傳感器，其中所述遙測發(fā)送端口和檢測器陣列被定位在所述外殼的非相對的方面上。
47.如權利要求46所述的傳感器，其中所述外殼為具有主要尺寸、次要尺寸以及厚度的大體平面。
48.如權利要求47所述的傳感器，其中所述次要尺寸和厚度各自小于所述主要尺寸的約三分之二。
49.如權利 要求46所述的傳感器，其中所述外殼為具有主要尺寸、次要尺寸以及在所述主要尺寸或次要尺寸上的可變厚度的大體平面。
50.如權利要求49所述的傳感器，其中所述外殼包括在所述主要尺寸或次要尺寸上的至少2個不同的厚度。
51.如權利要求46所述的傳感器，其中所述外殼具有在所述電源厚度的25%內(nèi)的厚度。
52.如權利要求1所述的傳感器，其包括安置在所述外殼內(nèi)的一個或多個電子模塊。
53.如權利要求52所述的傳感器，其中至少兩個電子模塊之間的電干擾的發(fā)送被部分或完全插入的導電屏蔽件抑制或阻斷，從而減小由傳感器測量電路所拾得的噪音并且改進傳感器信號測量的再現(xiàn)性。
54.如權利要求53所述的傳感器，其中所述屏蔽件是完全插入到所述至少兩個電子模塊之間的平面襯底。
55.如權利要求53所述的傳感器，其中每個電子模塊被安置在所述插入的平面襯底的相反表面上。
56.如權利要求53所述的傳感器，其中每個電子模塊被安置在分開的平面襯底上。
57.如權利要求53所述的傳感器，其中所述插入的襯底包括所述電源，并且其中所述電源是電池。
58.如權利要求57所述的傳感器，其中所述電子模塊和所述電池被安置在所述檢測器陣列與遙測發(fā)送端口之間。
59.如權利要求58所述的傳感器，其中所述檢測器陣列、電子模塊、電池以及遙測發(fā)送端口被定向成大致平行于所述外殼的主要尺寸。
60.如權利要求58所述的傳感器，其中所述檢測器陣列、電子模塊以及電池被定向成大致平行于所述外殼的主要尺寸，并且所述遙測發(fā)送端口被定向成大致平行于所述外殼的次要尺寸。
61.如權利要求53所述的傳感器，其中所述電子模塊被安置在所述檢測器陣列與遙測發(fā)送端口之間，并且所述電源被安置在所述電子模塊附近。
62.如權利要求53所述的傳感器，其中所述檢測器陣列、電子模塊、電源以及遙測發(fā)送端口被定向成大致平行于所述外殼的主要尺寸。
63.如權利要求53所述的傳感器，其中所述檢測器陣列、電子模塊以及電源被定向成大致平行于所述外殼的主要尺寸，并且所述遙測發(fā)送端口被定向成大致平行于所述外殼的次要尺寸。
64.如權利要求1所述的傳感器，其中所述遙測發(fā)送端口包括用于將輻射的RF信號從所述傳感器的內(nèi)部傳送到外部的RF透通的材料。
65.如權利要求1所述的傳感器，其中所述遙測發(fā)送端口包括用于將RF信號從所述傳感器的內(nèi)部傳導到位于所述傳感器外部上的發(fā)送天線的電饋通線。
66.如權利要求65所述的傳感器，其中所述發(fā)送天線位于所述遙測發(fā)送端口的外表面上。
67.如權利要求1所述的傳感器，其中所述遙測發(fā)送端口包括發(fā)送天線。
68.如權利要求1所述的傳感器，其中所述傳感器具有小于約40、30、20或10分鐘的信號延遲。
69.如權利要求1所述的傳感器，其中所述檢測器陣列被適配來檢測一種或多種分析物。
70.如權利要求69所述`的傳感器，其中所述一種或多種分析物選自由以下各項組成的組:葡萄糖、氧氣、乳酸鹽、胰島素、膽固醇、硝酸、谷氨酸鹽、多巴胺、谷氨酰胺、乙醇、膽堿、氫、二氧化碳以及過氧化氫。
71.如權利要求1所述的傳感器，其中所述膜層包含交聯(lián)的蛋白質(zhì)。
72.如權利要求1所述的傳感器，其中所述膜層包含固定化酶。
73.如權利要求72所述的傳感器，其中所述膜層包含用于催化葡萄糖和氧氣之間的反應的葡萄糖氧化酶(GO)來源。
74.如權利要求73所述的傳感器，其中所述膜層進一步包含過氧化氫酶。
75.如權利要求1所述的傳感器，其進一步包括在所述外殼內(nèi)的提供與所述檢測器陣列的電極實現(xiàn)電接觸的通路的電連接裝置，借此在封閉所述外殼之前可實現(xiàn)這種接觸。
76.如權利要求75所述的傳感器，其中在所述傳感器的操作過程中利用所述電連接裝置以維持所述傳感器內(nèi)的所述電極與一個或多個電子模塊之間的連接。
77.—種監(jiān)測受試者中的葡萄糖水平的方法，其包括: a)將如權利要求1所述的傳感器植入到所述受試者的組織中； b)檢測指示所述受試者中的葡萄糖水平的傳感器信號；以及 c)將所述傳感器信號經(jīng)由所述遙測發(fā)送端口發(fā)送至外部接收器。
78.如權利要求77所述的方法，其中檢測和發(fā)送近乎連續(xù)地進行。
79.如權利要求77所述的方法，其中周期性地進行所述發(fā)送。
80.如權利要求77所述的方法，其中監(jiān)測所述葡萄糖水平持續(xù)多于六個月而不移除所述傳感器。
81.如權利要求79所述的方法，其中以30秒與5分鐘之間的間隔發(fā)送所述傳感器信號。
82.如權利要求81所述的方法，其中以I分鐘與3分鐘之間的間隔發(fā)送所述傳感器信號。
83.如權利要求82所述的方法，其中以約2分鐘的間隔發(fā)送所述傳感器信號。
84.如權利要求77所述的方法，其中所述植入包括鈍性分離。
85.如權利要求77所述的方法，其中所述植入包括這樣定位所述傳感器以使得所述遙測發(fā)送端口定向成面向所述受試者的皮膚表面。
86.如權利要求77所述的方法，其進一步包括使用關于葡萄糖偏移的傳感器信號校準所述傳感器。
87.如權利要求77所述的方法，其進一步包括分析所述葡萄糖水平，并且提供治療性處理、治療性處理建議、警告或其組合。
88.—種監(jiān)測受試者中的葡萄糖水平的方法，其包括: a)將多個如權利要求1所述的傳感器植入到所述受試者的至少一個組織中； b)檢測指示所述受試者中的葡萄糖水平的傳感器信號；以及 c)將所述傳感器信號經(jīng)由所述遙測發(fā)送端口發(fā)送至外部接收器。
89.如權利要求88所述的方法，其進一步包括分析所述葡萄糖水平，并且提供治療性處理、治療性處理建議、警告或其組合。
90.一種治療受試者的·糖尿病的方法，其包括: a)將如權利要求1所述的傳感器植入到所述受試者的組織中； b)監(jiān)測所述受試者中的葡萄糖水平； c)分析所述葡萄糖水平；以及 d)提供治療性處理、治療性處理建議、警告或其組合。
91.如權利要求90所述的方法，其中所述治療性處理包括施用治療性藥物。
92.如權利要求91所述的方法，其中所述治療性藥物為抗糖尿病藥物。
93.一種制造如權利要求1所述的醫(yī)療設備的方法，其包括: a)通過應用第一接合過程在所述外殼的一部分與所述檢測器陣列的陶瓷襯底之間，或在所述外殼的一部分與所述遙測發(fā)送端口之間產(chǎn)生密封；以及 b)通過應用第二接合過程在所述外殼的至少兩個部分之間產(chǎn)生密封，其中所得到的外殼是氣密密封的。
94.如權利要求93所述的方法，其中所述第一接合過程通過整體加熱所述外殼的一部分和所述陶瓷襯底或所述遙測發(fā)送端口來進行以產(chǎn)生所述密封。
95.如權利要求94所述的方法，其中所述第一接合過程包括硬焊、焙燒或噴燒。
96.如權利要求93所述的方法，其中所述第二接合過程通過局部加熱所述外殼離散區(qū)域處的部分來進行，在所述部分產(chǎn)生所述密封。
97.如權利要求96所述的方法，其中所述第二接合過程包括激光或電子束焊接。
98.如權利要求93所述的方法，其中在應用所述第二接合過程之前將所述電源和電路引入到所述外殼的所述至少兩個部分內(nèi)。
99.一種制造如權利要求75所述的醫(yī)療設備的方法，其包括: a)在所述外殼的一部分與所述檢測器陣列的陶瓷襯底之間產(chǎn)生密封； b)將電連接裝置安裝到所述外殼的包括所述陶瓷襯底的部分中；c)在所述外殼部分內(nèi)在所述電極與所述連接裝置之間建立電連接； d)將外部儀器連接至所述連接裝置以測試或電鍍所述電極。
100.如權利要求2所述的傳感器，其中所述至少兩個檢測器被配置來使得能夠進行分析物的氧氣感測差分測量，并且主要分析物檢測器和氧氣參比檢測器的膜被選擇來提供關于氧氣變化的匹配響應時間，從而最小化檢測器報告的分析物水平的人為波動。
【文檔編號】A61B5/00GK103826528SQ201280039622
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年7月26日 優(yōu)先權日:2011年7月26日
【發(fā)明者】J·Y·盧奇薩諾, M·B·凱特林, W·J·崇, P·C·楚, J·T·林, T·L·柔絲, T·G·沃爾納 申請人:格里森思公司