具有短半衰期和高活性的合成戊糖的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的戊糖化合物及其鹽。本發(fā)明還涉及包含式(I)的合成戊糖化合物及其鹽的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及這些化合物作為藥物的用途、尤其是旨在用于：對血液凝固障礙進(jìn)行治療；對與實體器官移植相關(guān)的缺血再灌注損傷進(jìn)行預(yù)防；或者降低心臟外科手術(shù)、體外膜氧合期間或循環(huán)輔助(如人工心臟)期間的體外血液循環(huán)中的血液凝固風(fēng)險。
【專利說明】具有短半衰期和高活性的合成戊糖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗凝血劑(即，防止血液凝固的物質(zhì))。具體而言，本發(fā)明涉及抗血栓形成的寡糖。
【背景技術(shù)】
[0002]作為天然硫酸化多糖的肝素是屬于糖胺聚糖家族的抗凝劑。在凝血級聯(lián)系統(tǒng)中，肝素的抗凝血活性歸因于肝素加速抑制多種蛋白酶(特別是凝血因子Xa和凝血酶)的能力。
[0003]肝素及肝素衍生的藥物通過附著至抗凝血酶(AT)的特定結(jié)合域而抑制凝血因子Xa的活性。一旦肝素或肝素衍生的藥物附著至抗凝血酶的特定結(jié)合域，就會誘發(fā)抗凝血酶(AT)的構(gòu)型發(fā)生變化。AT中的這一構(gòu)型變化導(dǎo)致凝血因子Xa受到抑制。研究表明，能夠顯著結(jié)合AT并抑制凝血因子Xa的最小結(jié)構(gòu)單元是戊糖。
[0004]此類誘發(fā)構(gòu)型變化的產(chǎn)品的原型是磺達(dá)肝素(fondaparinux)?；沁_(dá)肝素鈉(Arixtra?-GlaxoSmithKline)是首個新型抗血栓形成制劑。磺達(dá)肝素鈉在大鼠體內(nèi)的半衰期為約I小時，在人體內(nèi)的半衰期為約17小時。將磺達(dá)肝素鈉以每日一次向需要抗凝血治療的患者給予?；沁_(dá)肝素鈉為模擬肝素的抗凝血酶結(jié)合位點的化學(xué)合成戊糖?；沁_(dá)肝素鈉是凝血因子Xa的選擇性抑制劑，因此是凝血酶生成的抑制劑。
[0005]磺達(dá)肝素的合成時間長且復(fù)雜。因此，為了簡化該化學(xué)過程并保留同樣的活性和藥代動力學(xué)性質(zhì)，設(shè)計出了在US 5，543，403或WO 99/36428中所述的新系列的戊糖。
[0006]US 5，543，403公開了合成戊糖，其中，用烷氧基基團和O-硫酸根基團取代N-硫酸根基團、N-乙酸根基團和羥基基團。WO 99/36428公開了類似的合成戊糖，將其中的L-艾杜糖醛單元固定為2Stl構(gòu)型，并且其中的D-葡萄糖醛單元E最終在5位上具有乙基基團。
[0007]然而，盡管這些戊糖單元上存在的烷基基團顯著簡化了戊糖的制備模式，但是它卻還增長了半衰期，使得臨床使用成為問題。
[0008]EP 2074131也嘗試提供合成戊糖。在這一申請中認(rèn)為，戊糖穿過腸道屏障的能力對于作為抗凝血藥的應(yīng)用而言很重要。
[0009]然而，看起來EP 2074131公開的許多化合物也具有過長的半衰期。
[0010]抗凝血戊糖的半衰期(藥物的血漿濃度減半所需的時間)是非常重要的藥代動力學(xué)參數(shù)。事實上，例如在發(fā)生出血的情況下，有時候需要盡可能快地關(guān)閉抗凝血作用，從而可停止出血。
[0011]抗凝血劑在人體內(nèi)的合適的半衰期為約5小時至約20小時，相應(yīng)地，在大鼠體內(nèi)的半衰期為0.5小時至約3小時。
[0012]在戊糖上引入生物素部分使得能夠通過注射親和素(強力結(jié)合至生物素的蛋白質(zhì))而快速抑制抗凝血活性。
[0013]生物素基團(IUPAC名稱為:5-[(3aS，4S，6aR)_2-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，
4-d]咪唑-4-基]戊 酸；也被稱為維生素B7)表示如下基團:[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)的合成戊糖化合物及其鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的合成戊糖化合物及其鹽，其中，所述合成戊糖化合物具有下述式(II):.,OSOj0S0；
3.如權(quán)利要求1或2所述的合成戊糖化合物及其鹽，其中，R4為-NH2或-NH-LC-生物素，其中，LC如權(quán)利要求1所定義。
4.如權(quán)利要求3所述的合成戊糖化合物及其鹽，其中，R4為-NH-LC-生物素，其中，LC如權(quán)利要求1所定義。
5.如權(quán)利要求3所述的合成戊糖化合物及其鹽，其中，R4為-NH2。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的合成戊糖化合物及其鹽，其中，R5和R6表示相同的基團。
7.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的合成戊糖化合物及其鹽，其中，R5和R6中的一個為氫原子，且另一個為C1-C5烷基基團。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的合成戊糖化合物及其鹽，其中，所述R2和R7形成-O-CH2-橋聯(lián)基團，其中-O-連接至帶有所述R2基團的碳原子，-CH2-連接至帶有所述R7基團的碳原子，并且R3為乙基基團。
9.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的合成戊糖化合物及其鹽，其中，R2為C1-C3烷氧基基團，且R3和R7為氫原子。
10.如權(quán)利要求1或2所述的合成戊糖化合物及其鹽，所述合成戊糖化合物及其鹽選自于由下述化合物及其鹽組成的列表: -化合物13a、化合物13b、化合物13c、化合物13d、化合物13e、化合物13f、化合物13g、化合物13h、化合物131、化合物13 j、化合物131: -化合物15a、化合物15b、化合物15c、化合物15d、化合物15e、化合物15f、化合物15g、化合物15h、化合物151、化合物15 j、化合物151 ; -化合物17a、化合物17b、化合物17c、化合物17d、化合物17e、化合物17f、化合物17g、化合物17h ;以及 -化合物18a、化合物18b、化合物18c、化合物18d、化合物18e、化合物18f、化合物18g、化合物18h。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含:權(quán)利要求1-10中任一項所述的合成戊糖化合物及其鹽、以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
12.權(quán)利要求1-10中任一項所述的合成戊糖化合物及其鹽或者權(quán)利要求11所述的藥物組合物作為藥物的用途。
13.如權(quán)利要求12所述的、權(quán)利要求1-10中任一項所述的合成戊糖化合物及其鹽或者權(quán)利要求11所述的藥物組合物的用途，其中，所述藥物用于對血液凝固障礙進(jìn)行治療。
14.如權(quán)利要求12所述的、權(quán)利要求1-10中任一項所述的合成戊糖化合物及其鹽或者權(quán)利要求11所述的藥物組合物的用途，其中，所述藥物用于對與實體器官移植相關(guān)的缺血再灌注損傷進(jìn)行預(yù)防。
15.對心臟外科手術(shù)期間、體外膜氧合期間、或諸如人工心臟的循環(huán)輔助期間的體外血液循環(huán)中的血液凝固進(jìn)行預(yù)防或者降低所述血液凝固的風(fēng)險的方法，其中，所述方法包括給予權(quán)利要求4和6-10中任一項所述的合成戊糖化合物及其鹽、或者權(quán)利要求11所述的藥物組合物。
16.—種試劑盒，所述試劑盒包含:權(quán)利要求4和6-10中任一項所述的合成戊糖化合物及其鹽、或者權(quán)利要求11所述的藥物組合物；以及親和素。
【文檔編號】A61P7/02GK103917552SQ201280040007
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月17日
【發(fā)明者】艾哈邁德·埃·哈德里, 莫里斯·珀蒂托 申請人:卡博梅麥特斯公司