抗病毒化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了式I和II化合物，在式I和II中，各變量如本文所定義。本發(fā)明也公開了含有此類化合物的藥用組合物以及在HCV感染的治療中使用式I和II化合物的方法。
【專利說明】抗病毒化合物
[0001]本發(fā)明提供了作為丙型肝炎病毒(HCV)抑制劑、HCV復(fù)制抑制劑的非核苷類式I或II化合物，這些化合物可以用于丙型肝炎感染。
[0002]丙型肝炎病毒(HCV)感染是在相當(dāng)數(shù)量的感染個體中導(dǎo)致慢性肝病(例如肝硬化和肝細(xì)胞癌)的嚴(yán)重的健康問題。目前對于HCV感染的治療包括單獨使用重組干擾素-α或者與核苷類似物利巴韋林組合使用的免疫療法。
[0003]幾種病毒編碼的酶是介入治療的公認(rèn)靶點，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸殘基1-180)、解旋酶(NS3，全長)、NS3蛋白酶輔因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、鋅金屬蛋白酶(NS5A)和RNA-依賴性RNA聚合酶(NS5B)。
[0004]用于介入治療的一個被認(rèn)定的靶點是HCV NS5A非結(jié)構(gòu)蛋白。非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A是病毒復(fù)制和裝配的重要組成部分。在已知的磷酸化位點或在該位點附近的NS5A的突變能夠影響細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中高水平復(fù)制的能力，這表明了 NS5A磷酸化在病毒復(fù)制效率中的重要作用。NS5A的磷酸化的抑制劑可導(dǎo)致病毒RNA復(fù)制的減少。
[0005]開發(fā)治療H C V感染的有效療法是人們明確和長期的需要。具體地講，有必要開發(fā)用于治療H CV感染患者的化合物以及能夠選擇性抑制H CV病毒復(fù)制的化合物。
[0006]本申請?zhí)峁┝耸絀或II化合物或其可藥用的鹽:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.式I或II化合物或其可藥用的鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為異丙基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R’為甲基。
4.權(quán)利要求1一 3中任一項的化合物，其中R為甲基。
5.權(quán)利要求1一 3中任一項的化合物，其中R為芐基。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中每個R為甲基。
7.權(quán)利要求1— 6中任一項的化合物，其中B為
8.權(quán)利要求1一 7中任一項的化合物，其中D為
9.權(quán)利要求1— 8中任一項的化合物，其中L為
10.權(quán)利要求1一 8中任一項的化合物，其中L為
11.權(quán)利要求1一 8中任一項的化合物，其中L為
12.權(quán)利要求1一 8中任一項的化合物，其中L為
13.選自下列的化合物:[(4S，7S)-4-(5-{4’-[2-((lS，9S)-9-[(甲氧基羰基)氨基]_6，10-二氧代-八氫-噠嗪并[1，2-a] [1，2] 二氮雜萆-1-基)-3H-咪唑-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-6，10-二氧代-八氫-噠嗪并[l，2-a] [1,2] 二氮雜簞_7_基]-氨基甲酸甲酷；{(4S, 7S)-4-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基 _3_ 甲基-丁?；?_ 吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6，10- 二氧代-八氫-噠嗪并[I, 2-a] [I, 2] 二氮雜革,-7-基}-氨基甲酸甲酯；{(4S, 7S) -4- [5- (4，- {2-[⑶-1- ((S) -2-甲氧基羰基氨基_3_甲基-丁?；?-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-6，10- 二氧代-八氫-噠嗪并[I, 2-a] [1,2] 二氮雜革-7-基}-氨基甲酸芐基酯；((4S, 7S) -4- {5- [4- (6- {2- [ (S)-1-((S) -2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁?；?-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-喹喔啉-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}_6，10- 二氧代-八氫-噠嗪并[I, 2-a] [I, 2] 二氮雜草-7-基)-氨基甲酸甲酯；{(4S, 7S) -4- [5- (4’ - {2- [ (S) -4，4- 二氟-1- ((S) -2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-6，10- 二氧代-八氫-噠嗪并[l，2-a][l，2] 二氮雜革.-7-基}-氨基甲酸甲酯；{(4S, 7S) -4- [5- (4’ - {2- [2- ((S) -2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁?；?-8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸-3-基]-3H-咪唑-4-基}-聯(lián)苯-4-基)-1Η-咪唑-2-基]-6，10-二氧代—八氫—噠嗪并[1, 2-a] [1, 2] 二氮雜革-7-基}-氨基甲酸甲酯；和 {(4S, 7S) -4- [5- (4，- {2-[⑶-1- ((S) -2-甲氧基羰基氨基_3_甲基-丁?；?-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-6，10- 二氧代-八氫-噠嗪并[1, 2-a] [1, 2] 二氮雜革-7-基}-氨基甲酸甲酯。
14.治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，該方法包括給予需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1 一 13中任一項的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，該方法還包括給予能夠抑制HCV復(fù)制的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑或抗病毒藥物或其組合。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑為干擾素或化學(xué)衍生化的干擾素。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述抗病毒藥物選自HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發(fā)酶抑制劑、HCV融合抑制劑及其組合。
18.在細(xì)胞中抑制HCV復(fù)制的方法，該方法包括給予權(quán)利要求1一 13中任一項的化合物。
19.組合物，該組合物包含權(quán)利要求1一 13中任一項的化合物和可藥用的賦形劑。
【文檔編號】A61P31/14GK103917541SQ201280040554
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年10月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月10日
【發(fā)明者】J·A·布林克曼, H·李, R·薩拉布, S-S·蘇 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司