噠嗪酮混合物及其作為daao抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明提供式(I)的化合物及其藥用鹽，其制備方法，含有其的藥物組合物及其在治療中的用途，其中R1和R2如說明書中所定義。
【專利說明】噠嗪酮混合物及其作為DAAO抑制劑的用途
[0001]本發(fā)明涉及噠嗪酮衍生物，其制備方法，含有其的藥物組合物以及其在治療中的用途，尤其是在治療或預(yù)防與D-氨基酸氧化酶(DAAO)相關(guān)的病癥中的用途。
[0002]超多巴胺能(hyper-dopaminergic)理論已經(jīng)促使精神分裂癥藥物發(fā)現(xiàn)達(dá)數(shù)十年并且已經(jīng)產(chǎn)生著名的藥物如氯氮平(clozapine)和奧氮平(olanzapine)。雖然這些藥物能夠高度有效地針對精神分裂癥的陽性癥狀并且已經(jīng)對許多患者有益，但是它們并非完全的解決之道，其中針對疾病的陰性和認(rèn)知方面幾乎沒有或沒有效果并且在一些情況中具有不期望的副作用分布。在備選的假說中，超谷氨酸能(hyper-glutamatergic)理論具有許多價(jià)值，其中第一個(gè)真正的證據(jù)來自使用PCP (苯環(huán)利定(phencyclidine)), MK801或氯胺酮(ketamine),直接的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-受體拮抗劑,該拮抗劑能夠在健康的人類志愿者體內(nèi)產(chǎn)生精神分裂癥樣復(fù)合癥狀或使精神分裂癥患者的臨床癥候惡化。然而，使用激動(dòng)劑直接調(diào)節(jié)NMDA受體還未證明是成功的，其中興奮性毒性(通過神經(jīng)遞質(zhì)的過度刺激)導(dǎo)致不期望的副作用。一種備選的方法瞄準(zhǔn)NMDA受體激活所需的共激動(dòng)劑。這些是甘氨酸和絲氨酸(D-SER)。通過使用甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑增強(qiáng)NMDA受體活性的嘗試已產(chǎn)生臨床化合物(但是至今沒有上市的藥物)。D-SER是共激動(dòng)劑，其具有甚至比甘氨酸更強(qiáng)的效力，并且因此調(diào)節(jié)D-SER可以代表一種備選的策略。提高D-SER水平的一種方式是降低DAAO的活性，該酶將其從突觸間隙移除。
[0003]DAAO酶抑制劑是本領(lǐng)域中已知的。例如，Adage等，EuropeanNeuropsychopharmacology2008,18, 200-214 描述了 AS-057278, — 種小分子 DAAO 酶抑制劑。類似地，Sparey 等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008,18,3386-3391證明了含有具有羧酸基團(tuán)的小雜環(huán)的分子能夠抑制DAAO酶。Ferraris等J.Med.Chem.2008，51, 3357-3359 和 Duplantier 等 J.Med.Chem.2009，52，3576-3585 描述了沒有羧酸基團(tuán)的DAAO抑制劑。W02008 / 089453中描述了來自Sepracore的另外一系列的含有羧酸的DAAO酶抑制劑。
[0004]我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類新的作為DAAO酶抑制劑的化合物，其具有所需的活性分布。本發(fā)明的化合物具有有益的效力、選擇性和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
[0005]根據(jù)本發(fā)明，因此提供了式⑴的化合物
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X表示鍵，氧原子或基團(tuán)-C(O)，-S(O)n，-C(O)NR4, -S (O)2NR4, -NR4,
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中X表示基團(tuán)-S(0)n，-NR4,-CHR4或
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中各個(gè)R4獨(dú)立地表示氫原子或甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，在R3中，所述3至10元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)選自苯基，吡啶基，卩惡唑基，吡嗪基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，四氫吡喃基，2，3- 二氫苯并呋喃基，嘧啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吡唑基，噻唑基和哌啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3表示任選取代的3至6元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R3表示5或6元不飽和碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氮和氧的環(huán)雜原子，其中所述碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)任選被獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)中的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基取代:氟，氯，溴，羥基，氰基，氧代，C「C4烷基，C2-C4烯基，C1-C2鹵代烷基，C1-C2羥基烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2鹵代烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺?；?，C1-C4烷基磺?；?，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氧基，C1-C4烷氧基羰基，氨基，甲酰胺基，C1-C4烷基氨基，二 - (C1-C4烷基)氨基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基氧基，C3-C6環(huán)烷基甲基，_[O]p- (CH2) ,-Ο-R7和任選被甲基或甲氧基取代的4至6兀飽和或不飽和雜環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的化合物，其中所述任選的取代基選自氰基，氟，氯，二氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基和甲氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其選自由以下各項(xiàng)組成的組: 4-羥基-6-(2-苯基乙基)噠嗪-3(2H)_酮，
6- [2- (4-氟苯基)乙基]-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮， 4-羥基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}噠嗪-3(2H)_酮， 6- [ (4-氯芐基)硫烷基]-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮， 4-羥基-6-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}噠嗪-3(2H)_酮， 6- [2- (3-氟苯基)乙基]-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮， 6- [2- (2-氟苯基)乙基]-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮， 6- [2- (3, 5- 二氣苯基)乙基]-4-羥基咕嚷-3 (2H)-麗， 6- [2- (3, 4- 二氣苯基)乙基]-4-羥基咕嚷-3 (2H)-麗， 4-羥基-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}噠嗪-3(2H)_酮， 4-羥基-6-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}噠嗪-3(2H)_酮， 4-羥基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}噠嗪-3(2H)_酮， 6- (2-環(huán)己基乙基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮， 6- (2-環(huán)丙基乙基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮， 6- (2-環(huán)戊基乙基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮， 4-羥基-6-[2-(4-甲氧基環(huán)己基)乙基]噠嗪-3(2H)_酮， 6- [2- (2, 4- 二氣苯基)乙基]-4-羥基咕嚷-3 (2H)-麗， 6-{2-[3-( 二氟甲基)苯基]乙基}-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮， 6-芐基-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮， 6- [2- (3-氯苯基)乙基]-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮， 4-羥基-6-(1-苯基環(huán)丙基)噠嗪-3(2H)_酮，4-[2-(5-羥基-6-氧代-1，6- 二氫噠嗪-3-基)乙基]芐腈，6-[2-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6-[2-(4-氟-3-甲基苯基)乙基]-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6- [2- (3，4- 二甲氧基苯基)乙基]-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，4-羥基-6-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}噠嗪-3(2H)_酮，6- [2- (4-氯苯基)乙基]-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6- [2- (2-氯苯基)乙基]-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，4-羥基-6-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}噠嗪-3(2H)_酮，6- (4- ( 二氟甲氧基)苯乙基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6- (4-(三氟甲氧基)苯乙基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6- (3- ( 二氟甲氧基)苯乙基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6-[1-(4-氟苯基)環(huán)丙基]-4-羥基噠嗪-3(2H)_酮，6-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羥 基噠嗪-3(2H)_酮，4-羥基-6-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}噠嗪-3(2H)_酮，4-羥基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}噠嗪-3(2H)_酮，6-((環(huán)丙基甲基)(甲基)氨基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6_((環(huán)己基甲基)(甲基)氨基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6- (3-氯芐基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6- (4-氯芐基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6-(環(huán)己基甲基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6- (4-氟芐基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6- (2-氯-6-氟芐基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6- (2-氯芐基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6- (3-氟芐基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6- (2-氟芐基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6-(4-甲基芐基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6-(3-甲基芐基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，4-羥基-6-(3-(三氟甲基)芐基)噠嗪-3(2H)_酮，4-羥基-6-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}噠嗪-3(2H)_酮，4-羥基_6_ [2-(噁烷_4_基)乙基]噠嗪_3 (2H)-酮，6-{[(4_氟苯基)甲基](甲基)氨基}-4-羥基-噠嗪-3 (2H)-酮，6- [2- (2，6- 二氟苯基)乙基]-4-羥基-噠嗪-3 (2H)-酮，6- [2- (2-氯-6-氟苯基)乙基]-4-羥基-噠嗪-3 (2H)-酮，6-{[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6-(1-苯基乙基)-4-羥基噠嗪-3 (2H)-酮，6-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2，3- 二氫噠嗪-3-酮，4-羥基-6-{1-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)丙基} _2，3-二氫噠嗪-3-酮，6-{2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羥基-2，3-二氫噠嗪-3-酮，6-{2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羥基-2，3-二氫噠嗪-3-酮，.6-{2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羥基-2，3-二氫噠嗪-3-酮， .6-{2-[2，4-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羥基-2，3-二氫-噠嗪-3-酮， .6-{2-[3，4-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羥基-2，3-二氫噠嗪-3-酮， .4-羥基-6-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯乙基)噠嗪-3(2H)_酮， .3，4-二(芐氧基)-6-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)_噠嗪， .4-羥基-6-{2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基} _2，3-二氫噠嗪-3-酮， .6-{2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羥基-2，3-二氫噠嗪-3-酮， .6-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-羥基-2，3-二氫噠嗪-3-酮， 及其藥用鹽。
11.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其藥用鹽的方法，所述方法包括: (i)當(dāng)X表示硫原子時(shí)或當(dāng)X是鍵并且Y表示硫原子時(shí)，將式(II)的化合物
12.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含與藥用佐劑、稀釋劑或載體結(jié)合的根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥用鹽，其用于治療發(fā)展或癥狀與D-氨基酸氧化酶(DAAO)酶活性相關(guān)的病癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥用鹽，其用于治療精神分裂癥，精神分裂癥樣障礙，情感性分裂癥，認(rèn)知障礙或疼痛。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥用鹽與選自以下各項(xiàng)中的一種或多種試劑的組合:卡馬西平，奧氮平，喹硫平，維拉帕米，拉莫三嗪，奧卡西平，利培酮，阿立哌唑，齊拉西酮和鋰。
16.一種式(XXX)的中間體化合物，
【文檔編號(hào)】A61K31/50GK103748079SQ201280040586
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年8月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月22日
【發(fā)明者】威廉·法納比, 夏洛特·菲爾德豪斯, 凱瑟琳·黑茲爾, 卡特里納·克爾, 娜塔莎·金塞拉, 戴維·利弗莫爾, 凱文·麥錢特, 戴維·米勒 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社