用glp-1受體激動(dòng)劑的緩釋制劑治療糖尿病的方法
【專利摘要】本公開提供了治療糖尿病、治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病、治療胃腸疾病和治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法每月給予一次含有非水載體和GLP-1受體激動(dòng)劑的藥用制劑，在一個(gè)月療程內(nèi)，提供治療有效血漿濃度水平的GLP-1受體激動(dòng)劑。
【專利說(shuō)明】用GLP-1受體激動(dòng)劑的緩釋制劑治療糖尿病的方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)要求2011年6月24日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/501，018和2012年6月8日提交的61/657，595的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容為所有目的并入本文。
[0002]序列表
本申請(qǐng)包含序列表，其已經(jīng)通過EFS-Web以ASCII格式提交，本文以引證的方式結(jié)合其全部?jī)?nèi)容。所述ASCII副本創(chuàng)建于2012年6月21日，取名為2102W0.txt，有38，753個(gè)字符。
【背景技術(shù)】
[0003]可注射的持續(xù)釋放制劑會(huì)提供從單次注射在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)提供治療量的活性藥物成分的機(jī)會(huì)，從而消除對(duì)每天一次或兩次注射的需要。目前可得到的注射持續(xù)釋放制劑(例如，利用微球和水性載體))具有幾個(gè)缺點(diǎn)。這些制劑不能提供在水性載體中的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，因而需要分開包裝和儲(chǔ)存微球和水性載體，且在施用注射之前，患者必須采取幾個(gè)步驟來(lái)組合微球和水性載體。
[0004]因此，還需要這樣的制劑和方法，其將給患者安全地施用持續(xù)釋放藥物制劑，使得活性成分在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)在體內(nèi)釋放，且沒有不可接受的最初爆發(fā)性釋放。理想的是，釋放活性成分，從而維持水平在治療窗內(nèi)，即，在這樣的濃度范圍內(nèi)，其高于造成希望的臨床效應(yīng)所需的濃度，但是低于不希望的副作用超過藥物益處時(shí)的濃度。還需要的是，以患者容易且方便地自己給藥的方式提供該活性藥物成分，且以在液體狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)間維持穩(wěn)定性的制劑中提供該活性藥物成分。本公開內(nèi)容涉及這些以及其它重要的目的。
[0005]概述
本公開提供了在患者(例如，人)中治療糖尿病(例如，I型、II型、妊娠期糖尿病)，治療超重，治療肥胖癥，降低體重，治療心血管疾病，治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH))，治療胃腸疾病，或治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法每月一次給予患者含有可藥用非水載體和GLP-1受體激動(dòng)劑的藥用制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為3 mg至12.5 mg，在患者(例如，人)中用于治療糖尿病，治療超重，治療肥胖癥，降低體重，治療心血管疾病，治療脂肪肝疾病，治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至少于7.5 mg ;或5 mg至7 mg;或5 mg至6 mg。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,GLP-1受體激動(dòng)劑,優(yōu)選毒蜥外泌肽一 4(exendin-4),存在數(shù)量為6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或優(yōu)選大約7 mg、大約8 mg或大約
9mg。該藥用制劑可以是本文所描述的任何制劑，或WO 2010/028257所描述的任何制劑，本文以引證的方式結(jié)合其公開內(nèi)容。GLP-1受體激動(dòng)劑可以是本領(lǐng)域或本文所描述的任何已知的激動(dòng)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑是毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4)或毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4)類似物。
[0006]本公開提供了在患者(例如，人)中治療糖尿病(例如，I型、II型、妊娠期糖尿病)，治療超重，治療肥胖癥，降低體重，治療心血管疾病，治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH))，治療胃腸疾病，或治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法每月一次給予患者含有可藥用非水載體和GLP-1受體激動(dòng)劑的藥用制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為3 mg至12.5 mg，在患者(例如，人)中用于治療糖尿病，治療超重，治療肥胖癥，降低體重，治療心血管疾病，治療脂肪肝疾病，治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有7.5 mg至12 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，達(dá)到GLP-1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選毒蜥外泌肽一 4(exendin-4)，的治療有效性平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有6 mg至10 mg、8 mg至12 mg、7 mg至9 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑,或優(yōu)選大約7 mg、大約8 mg、或大約9 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑,優(yōu)選毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4),每月給予一次該制劑，達(dá)到GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效性平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，達(dá)到GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效性平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，達(dá)到GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效性平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，達(dá)到GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效性平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑,每月給予一次該制劑，達(dá)到GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效性平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度110 pg/ml至140pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，達(dá)到GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效性平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。該藥用制劑可以是本文所描述的任何制劑，或TO 2010/028257所描述的任何制劑，本文以引證的方式結(jié)合其公開內(nèi)容。GLP-1受體激動(dòng)劑可以是本領(lǐng)域任何已知的或本文所描述的激動(dòng)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑是毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4)或毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4)類似物。GLP-1受體激動(dòng)劑可以是本領(lǐng)域任 何已知的或本文所描述的激動(dòng)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑是依澤那太(也稱艾塞那肽)(exenatide)。
[0007]附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明
對(duì)于圖1-6中的每幅圖，微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(poly (lactide-co-glycolide))共聚物,所述共聚物具有分散在其中的依澤那太,如實(shí)施例I所述。對(duì)于圖2-6中的每幅圖，油載體是可作為MIGLY0L? 812 (Sasol Germany GmbH,Witten,德國(guó))商業(yè)得到的中鏈甘油三酯(MCT)。
[0008]圖1提供了 4種不同的微球制劑的藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)比。在三種制劑中，載體是油(例如，芝麻油；MIGLY0L? 812 ;油酸乙酯)。在對(duì)比制劑中，載體是水性稀釋劑。
[0009]圖2是從圖1的包含油載體的微球制劑和包含水性載體的微球制劑在雄性Sprague Dawley大鼠中隨時(shí)間的血衆(zhòng)依澤那太濃度外推的數(shù)據(jù)的圖形仿真(graphicalsimulation)(即，微參數(shù)的疊加(nanoparametric superposition))。在約 5 次給藥后，可以達(dá)到依澤那太的血漿濃度平臺(tái)。
[0010]圖3解釋了包含油載體中的微球的制劑與包含水性載體中的微球的制劑相比的體外釋放。
[0011]圖4解釋了包含油載體中的微球的制劑和包含水性載體中的微球的制劑在大鼠中經(jīng)10小時(shí)的體內(nèi)釋放特性。
[0012]圖5A和B解釋了與貯藏在實(shí)施例1的干燥微球中的依澤那太的純度相比，當(dāng)貯藏在包含油載體中的實(shí)施例1的微球的制劑中時(shí)，在5°C的溫度下經(jīng)9個(gè)月和在25°C下經(jīng)6個(gè)月的依澤那太的純度。在圖5A中，通過強(qiáng)陽(yáng)離子交換HPLC，測(cè)定依澤那太的純度。在圖5B中，通過反相HPLC，測(cè)定依澤那太的純度。
[0013]圖6解釋了當(dāng)制劑中微球懸浮于油載體中時(shí)，其中一種制劑貯藏在5°C，且一種制劑忙藏在25°C,制劑中依澤那太的穩(wěn)定性/效能。
[0014]圖7說(shuō)明了實(shí)施例10所描述的不知情的、隨機(jī)化的、可控的可行性研究設(shè)計(jì)。
[0015]圖8說(shuō)明了實(shí)施例10所描述研究的結(jié)果。該表所包括的是:每個(gè)研究臂中的患者數(shù)目；每個(gè)研究臂的基線AlC ；20周治療之后相對(duì)于基線的AlC變化；治療20周之后的每個(gè)治療臂中AlC小于7%的患者百分比；治療20周之后相對(duì)于基線的空腹血糖(FPG)變化；治療20周之后相對(duì)于基線的體重變化。
[0016]圖9說(shuō)明了在第0、4、8、12、16和20周各自給予ExQM 5 mg在24周時(shí)間內(nèi)的血漿依澤那太濃度(pg/mL)。對(duì)于ExQM 5 mg,平均穩(wěn)定狀態(tài)濃度是127 pg/ml。
[0017]圖10說(shuō)明了在第0、4、8、12、16和20周各自給予ExQM 8 mg在24周時(shí)間內(nèi)的血衆(zhòng)依澤那太濃度( pg/mL)。對(duì)于ExQM 8 mg,平均穩(wěn)定狀態(tài)濃度是247 pg/ml。
[0018]圖11說(shuō)明了在第0、4、8、12、16和20周各自給予ExQM 11 mg在24周時(shí)間內(nèi)的血衆(zhòng)依澤那太濃度(pg/mL)。對(duì)于ExQM 11 mg,平均穩(wěn)定狀態(tài)濃度是218 pg/ml。
[0019]圖12的曲線是表示，依澤那太混懸劑的體外依澤那太釋放精確地預(yù)測(cè)10 mg單劑量的體內(nèi)依澤那太釋放的實(shí)際情況。
[0020]圖13是10 mg劑量的依澤那太混懸劑的體內(nèi)依澤那太釋放的另一個(gè)描述；以及注射之后的第一個(gè)8小時(shí)的放大圖。
[0021]圖14是解釋與圖12曲線所示的數(shù)據(jù)相同的數(shù)據(jù)的曲線，只不過它記錄了單劑量
10mg依澤那太混懸劑的累計(jì)釋放百分?jǐn)?shù)。
[0022]圖15表不,在24周和28周之間，相對(duì)于每月一次依澤那太混懸劑的劑量，達(dá)到HbAlc降低的個(gè)體的預(yù)測(cè)百分比。
[0023]圖16表示，在24周和28周之間，達(dá)到Cave閾值的個(gè)體的預(yù)測(cè)百分?jǐn)?shù)。
[0024]圖17表示通過在目標(biāo)值以上所用的給藥時(shí)間間隔持續(xù)時(shí)間而層疊成的、在24和28周之間依澤那太血衆(zhòng)濃度高于200 pg/mL的個(gè)體百分比。
[0025]詳細(xì)說(shuō)明
本公開提供了治療患者(例如，人)糖尿病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)包含一或多種的C6-C1Jg肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)(也稱:聚乙丙交酯；聚(乳酸-CO-乙醇酸)聚合物的微球，有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太；和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1;且其中依澤那太的存在數(shù)量為3 mg至12 mg;用于治療患者的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為7.5 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為8 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至11 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至
10mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至9 mg。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg。
[0026]在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至8 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至少于7.5 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至7 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至6 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至
11mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至10 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至9 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至8mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至少于7.5 mg。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大約7 mg、8 mg或大約9 mg。
[0027]在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至7 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至6 mg。糖尿病可以是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，糖尿病是I型糖尿病。
[0028]本公開提供了治療患者(例如，人)糖尿病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)包含一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太；和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;且其中依澤那太的存在數(shù)量為8 mg至12 mg ;用于治療患者的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或優(yōu)選大約7 mg、8 mg或大約9 mg依澤那太,每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到170 pg/ml至330 pg/ml至少保持一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有8 mg至12 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到200 pg/ml至300 pg/ml至少保持一個(gè)月。通常至少在給予2個(gè)劑量的該藥用制劑之后，優(yōu)選，在給予3個(gè)劑量的該藥用制劑之后，測(cè)定平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度。
[0029]本公開提供了治療患者(例如，人)糖尿病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)包含一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太；和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;且其中依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至7 mg;用于治療患者的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg依澤那太,每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg依澤那太,每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。通常至少在給予2個(gè)劑量的該藥用制劑之后，優(yōu)選，在給予3個(gè)劑量的該藥用制劑之后，測(cè)定平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度。
[0030]本公開提供了治療患者(例如，人)糖尿病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)包含一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太；和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和其中依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至6 mg;用于治療患者的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg依澤那太,每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg依澤那太,每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。通常至少在給予2個(gè)劑量的該藥用制劑之后，優(yōu)選，在給予3個(gè)劑量的該藥用制劑之后，測(cè)定平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度。
[0031]本公開為患者(例如，人)提供了治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)包含一或多種的C6-C1Jg肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太；和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和其中依澤那太的存在數(shù)量為3 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或優(yōu)選大約7 mg、8 mg或大約9 mg ;用于在患者(例如，人)中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為7.5 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為8 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或優(yōu)選大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至
11mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至10 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至9 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至8mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至少于7.5 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至7 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至
6mg。 在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至11 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至
10mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至9 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至8 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至少于7.5 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至7 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至6 mg。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大約7 mg、8 mg或大約9 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療超重。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療肥胖癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于降低體重。
[0032]本公開為患者(例如，人)提供了治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)包含一或多種的C6-C1Jg肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太(也稱艾塞那肽);和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和其中依澤那太(也稱艾塞那肽)的存在數(shù)量為8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或優(yōu)選大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg ;用于在患者(例如，人)中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或優(yōu)選大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血楽;濃度達(dá)到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有8.0 mg至12 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一個(gè)月。通常至少在給予2個(gè)劑量的該藥用制劑之后，優(yōu)選，在給予3個(gè)劑量的該藥用制劑之后，測(cè)定平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療超重。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療肥胖癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于降低體重。
[0033]本公開為患者(例如，人)提供了治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)包含一或多種的C6-C1Jg肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太；和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和其中依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至7 mg ；用于在患者(例如，人)中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到Iio pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。通常至少在給予2個(gè)劑量的該藥用制劑之后，優(yōu)選，在給予3個(gè)劑量的該藥用制劑之后，測(cè)定平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療超重。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療肥胖癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于降低體重。
[0034]本公開為患者(例如，人)提供了治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)包含一或多種的C6-C1Jg肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太；和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和其中依澤那太的存在數(shù)量為5 mg至6 mg ；用于在患者(例如，人)中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài) 血衆(zhòng)濃度達(dá)到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到Iio pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg依澤那太，每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。通常至少在給予2個(gè)劑量的該藥用制劑之后，優(yōu)選，在給予3個(gè)劑量的該藥用制劑之后，測(cè)定平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療超重。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療肥胖癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于降低體重。
[0035]本公開提供了治療患者(例如，人)糖尿病的方法，該方法給予患者(例如，人)含有下列的藥用制劑:(i)可藥用非水載體；和(?)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受體激動(dòng)劑的微球；其中GLP-1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4),存在數(shù)量為3 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或優(yōu)選大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg;治療患者(例如，人)的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為7.5 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為8 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至11 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至10mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至9 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至8 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至少于7.5 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至7 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至6 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至11 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為
5mg至10 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至9 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至8 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至少于7.5 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至7 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至6 mg。GLP-1受體激動(dòng)劑可以是本領(lǐng)域已知的任何一種，包括本文所描述的那些種類。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑是依澤那太。該藥用制劑可以是本文所描述的任何制劑，或WO2010/028257所描述的任何制劑，本文以引證的方式結(jié)合其公開內(nèi)容。糖尿病可以是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中,糖尿病是I型糖尿病。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大約7 mg、大約8mg或大約9 mg。
[0036]本公開提供了治療患者(例如，人)糖尿病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)可藥用非水載體；和(?)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受體激動(dòng)劑的微球；其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或優(yōu)選大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg ;治療患者的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或優(yōu)選大約7 mg、8 mg或大約9 mg GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有8 mg至12mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一個(gè)月。通常至少在給予2個(gè)劑量的該藥用制劑之后，優(yōu)選，在給予3個(gè)劑量的該藥用制劑之后，測(cè)定平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度。GLP-1受體激動(dòng)劑可以是本領(lǐng)域已知的任何一種，包括本文所描述的那些種類。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑是依澤那太。該藥用制劑可以是本文所描述的任何制劑，或WO 2010/028257所描述的任何制劑，本文以引證的方式結(jié)合其公開內(nèi)容。糖尿病可以是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，糖尿病是I型糖尿病。
[0037]本公開提供了治療患者(例如，人)糖尿病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)可藥用非水載體；和(?)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受體激動(dòng)劑的微球；其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至7 mg ;治療患者的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5mg至7 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。通常至少在給予2個(gè)劑量的該藥用制劑之后，優(yōu)選，在給予3個(gè)劑量的該藥用制劑之后，測(cè)定平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度。GLP-1受體激動(dòng)劑可以是本領(lǐng)域已知的任何一種，包括本文所描述的那些種類。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑是依澤那太。該藥用制劑可以是本文所描述的任何制劑，或WO 2010/028257所描述的任何制劑，本文以引證的方式結(jié)合其公開內(nèi)容。[0038]本公開提供了治療患者(例如，人)糖尿病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)可可藥用非水載體；和(?)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受體激動(dòng)劑的微球；其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至6 mg ;治療患者的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑,每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到100 pg/ml至150pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到Iio pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。通常至少在給予2個(gè)劑量的該藥用制劑之后，優(yōu)選，在給予3個(gè)劑量的該藥用制劑之后，測(cè)定平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度。GLP-1受體激動(dòng)劑可以是本領(lǐng)域已知的任何一種，包括本文所描述的那些種類。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑是依澤那太。該藥用制劑可以是本文所描述的任何制劑，或WO 2010/028257所描述的任何制劑，本文以引證的方式結(jié)合其公開內(nèi)容。
[0039]本公開提供了在需要的患者(例如，人)中治療糖尿病、延遲胃排空和/或治療肥胖癥的方法，該方法每月給予患者一劑藥用混懸劑，每個(gè)劑量可為需要其的人提供3 mg-12mg、5 mg-11 mg、6 mg-10 mg、7 mg-9 mg、大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑，其中該藥用混懸劑含有:
(1)含有一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)(也稱:聚乙丙交酯；聚(乳酸-Co-乙醇酸)聚合物的微球，其中有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太或GLP-1激動(dòng)劑，和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和
其中給予制劑的初劑量達(dá)到下列體內(nèi)釋放特性:在第一個(gè)8小時(shí)內(nèi)具有小的短暫升高，而后達(dá)到平臺(tái)期，其中小于0.5%的依澤那太或GLPl受體激動(dòng)劑在第一個(gè)24小時(shí)之內(nèi)釋放；和
其中穩(wěn)定狀態(tài)的體內(nèi)釋放特性具有下列特征:
(i)每個(gè)月劑量之后，在大約2周達(dá)到最大血漿濃度；
(?)每個(gè)月劑量之后的波峰與波谷的比例的范圍在5至9之間，或是大約5、6、7、8或9。
[0040]在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑在穩(wěn)定狀態(tài)下的Cniax是 150 pg/mL-500 pg/mL、200 pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL 或 255 pg/mL-500pg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在穩(wěn)定狀態(tài)下，月劑量達(dá)到下列濃度:
(1)每月Cmax 至少為 200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL 或 500 pg/mL ；
(2)依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑濃度每月Cave至少為100pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL 或 200 pg/mL ；
(3)每月Cmin 至少為 25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL 或 150 pg/
Π?Τ,η
[0041]在有些情況下,每月Cmin大約為50 pg/mL, Cmax大約為250 pg/mL至大約500 pg/
Π?Τ, η
[0042]本公開還涉及治療糖尿病、延遲胃排空和/或治療肥胖癥的方法，該方法包括:每月給予需要其的人能夠提供6 mg-10 mg依澤那太(也稱艾塞那肽)的預(yù)先混合的藥用混懸劑，其中該預(yù)先混合的藥用混懸劑含有:
(1)含有一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太或GLP-1激動(dòng)劑，和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和
其中給予制劑的初劑量達(dá)到下列體內(nèi)釋放特性:在第一個(gè)8小時(shí)內(nèi)具有小的短暫升高，而后達(dá)到平臺(tái)期，其中小于0.5%的依澤那太或GLPl受體激動(dòng)劑在第一個(gè)24小時(shí)之內(nèi)釋放；和
其中穩(wěn)定狀態(tài)的體內(nèi)釋放特性具有下列特征:
(i)每個(gè)月劑量之后，在大約2周達(dá)到最大血漿濃度；
(?)每個(gè)月劑量之后的波峰與波谷的比例的范圍在5至9之間，或是大約5、6、7、8或9。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法的每個(gè)劑量提供3 mg-12 mg、5 mg-11 mg、6 mg-10 mg、7 mg-9mg、大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg依澤那太。
[0043]在一個(gè)實(shí)施方案中，穩(wěn)定狀態(tài)下的依澤那太的Cmax是150 pg/mL-500 pg/mL、200pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL 或 255 pg/mL-500 pg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在穩(wěn)定狀態(tài)下，月劑量達(dá)到下列濃度:
(I)每月 Cmax 至少為 200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL 或 500 pg/mL ；
(2)依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑濃度每月Cave至少為100pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL 或 200 pg/mL ；
(3)每月Cmin 至少為 25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL 或 150 pg/
Π?Τ,η
[0044]在有些情況下，每月Cmin大約為50 pg/mL, Cmax大約為250 pg/mL至大約500 pg/
Π?Τ, η
[0045]在有些情況下，本文所描述的方法在穩(wěn)定狀態(tài)下使HbAlc水平降低至小于7%、
6.5%、6.0%或5.5%。同樣，在有些情況下，本文所描述方法使胃排空延遲至少5%、10%、15%或 20%ο
[0046]本公開還涉及治療糖尿病的藥用混懸劑的每月注射單位劑型，單劑量的該混懸劑提供 3 mg-12 mg、5 mg-11 mg、6 mg-10 mg、7 mg-9 mg、大約 7 mg、大約 8 mg 或大約 9 mg的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑，其中該混懸劑含有:
(1)含有一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有大約5%(w/w)依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑分散在 其中，和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和
其中給予制劑的初劑量達(dá)到下列體內(nèi)釋放特性:在第一個(gè)8小時(shí)內(nèi)具有小的短暫升高，而后達(dá)到平臺(tái)期，其中小于0.5%的依澤那太或GLPl受體激動(dòng)劑在第一個(gè)24小時(shí)之內(nèi)釋放；和
其中該混懸劑的月劑量在穩(wěn)定狀態(tài)下達(dá)到具有下列特征的體內(nèi)釋放特性:
(i)每個(gè)月劑量之后，在大約2周達(dá)到最大血漿濃度；和
(?)每個(gè)月劑量之后的波峰與波谷的比例的范圍在5至9之間，或是大約5、6、7、8或9。
[0047]本公開為患者(例如，人)提供了治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法給予患者(例如，人)含有下列的藥用制劑:(i)可藥用非水載體；和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受體激動(dòng)劑的微球；其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為3 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg、9 mg,或優(yōu)選大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg ;用于在患者(例如,人)中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，依澤那太的存在數(shù)量為7.5mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為8 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至11 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至10 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至9 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至8 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至少于7.5 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至7 mg。 在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4 mg至6mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至12 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至11 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至10 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至9 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至8 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至少于7.5 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至7 mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至6 mg。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為8 mg至10 mg,或大約 9 mg。
[0048]GLP-1受體激動(dòng)劑可以是本領(lǐng)域已知的任何一種，包括本文所描述的那些種類。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑是依澤那太。該藥用制劑可以是本文所描述的任何制劑，或WO 2010/028257所描述的任何制劑，本文以引證的方式結(jié)合其公開內(nèi)容。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療超重。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療肥胖癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于降低體重。
[0049]本公開為患者(例如，人)提供了治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)可藥用非水載體；和Qi)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受體激動(dòng)劑的微球；其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為8 mg至12 mg ;用于在患者(例如，人)中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有 8 mg 至 12 mg、6 mg 至 10 mg、7 mg 至 9 mg 或優(yōu)選大約 7 mg、8 mg 或大約 9 mg GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有8mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或優(yōu)選大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一個(gè)月。GLP-1受體激動(dòng)劑可以是本領(lǐng)域已知的任何一種，包括本文所描述的那些種類。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑是依澤那太。該藥用制劑可以是本文所描述的任何制劑，或WO 2010/028257所描述的任何制劑，本文以引證的方式結(jié)合其公開內(nèi)容。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療超重。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療肥胖癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于降低體重。
[0050]本公開為患者(例如，人)提供了治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)可藥用非水載體；和Qi)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受體激動(dòng)劑的微球；其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至7 mg ;用于在患者(例如，人)中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑,每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到105 pg/ml至145pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至7 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到Iio pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至
7mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。通常至少在給予2個(gè)劑量的該藥用制劑之后，優(yōu)選，在給予3個(gè)劑量的該藥用制劑之后，測(cè)定平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度。GLP-1受體激動(dòng)劑可以是本領(lǐng)域已知的任何一種，包括本文所描述的那些種類。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑是依澤那太。該藥用制劑可以是本文所描述的任何制劑，或TO 2010/028257所描述的任何制劑，本文以引證的方式結(jié)合其公開內(nèi)容。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療超重。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療肥胖癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于降低體重。
[0051]本公開為患者(例如，人)提供了治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法給予患者含有下列的藥用制劑:(i)可藥用非水載體；和Qi)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受體激動(dòng)劑的微球；其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5 mg至6 mg ;用于在患者(例如，人)中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，每月一次給予患者或每四周一次給予患者該藥用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑,每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到105 pg/ml至145pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至6 mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有5 mg至
6mg的GLP-1受體激動(dòng)劑，每月給予一次該制劑，就使得GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。通常至少在給予2個(gè)劑量的該藥用制劑之后，優(yōu)選，在給予3個(gè)劑量的該藥用制劑之后，測(cè)定平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度。GLP-1受體激動(dòng)劑可以是本領(lǐng)域已知的任何一種，包括本文所描述的那些種類。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑是依澤那太。該藥用制劑可以是本文所描述的任何制劑，或TO 2010/028257所描述的任何制劑，本文以引證的方式結(jié)合其公開內(nèi)容。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療超重。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療肥胖癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于降低體重。
[0052]本公開內(nèi)容提供了在可藥用載體中的持續(xù)釋放組合物，其用于持續(xù)釋放活性藥物成分(API)。所述制劑可以包含含有生物相容的、可生物降解的聚合物的微球，所述聚合物具有分散在其中的活性藥物成分，其中所述微球懸浮于非水性載體中。與雙組分制劑相比，所述制劑是單組分注射制劑，所述雙組分制劑需要在一個(gè)容器中干燥儲(chǔ)存微球，同時(shí)在單獨(dú)的容器中儲(chǔ)存液體載體，所以患者必須在注射前將二者混合在一起。所述制劑提供了藥物組合物在非水性液體載體中的長(zhǎng)期穩(wěn)定性的便利，從而消除患者在注射前將可藥用載體加入藥物組合物中的任何需要。為了患者易于使用，所述制劑提供在單個(gè)容器中，患者只需要在從所述同一容器注射前輕輕攪動(dòng)制劑即可。當(dāng)提供的容器也是注射裝置時(shí)，甚至消除了注射器抽制劑的步驟。本文所述的制劑提供了大幅減少活性藥物成分的爆發(fā)釋放的額外的重要優(yōu)點(diǎn)。因而，使用本文所述的制劑，甚至在較高濃度下的具有毒性效應(yīng)的活性藥物成分也可以被安全地給予。
[0053]術(shù)語(yǔ)“患者”是指哺乳動(dòng)物,包括人、動(dòng)物寵物、耕作動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物等。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者是人。
[0054]術(shù)語(yǔ)“治療”是指，將一種或多種活性藥物成分施用給具有病癥或障礙或具有病癥或障礙傾向的患者，其目的是緩解、減輕、補(bǔ)救、改善、改進(jìn)、減慢或停止疾病或者疾病、病癥或障礙的至少一種癥狀或者病癥或障礙傾向的進(jìn)展或惡化。
[0055]術(shù)語(yǔ)“心血管 疾病”包括,例如，心肌梗塞,充血性心力衰竭，高血壓，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，缺血性的中風(fēng)，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌病，等等。
[0056]術(shù)語(yǔ)“胃腸疾病”包括，例如，短腸綜合征。
[0057]術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)變性疾病”包括，例如，帕金森氏癥，阿爾茲海默氏疾病，亨廷頓氏舞蹈
癥，等等。
[0058]“依澤那太”具有與毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4)相同的含義和氨基酸序列。
[0059]單組分制劑
以前的(可)注射制劑含有至少2種組分。第一種組分可以是干燥的微球，第二種組分可以是水性的可藥用載體。第一種組分和第二種組分貯藏在分開的密封容器(例如，小瓶、注射筆腔)中。患者接受雙組分制劑，且患者或藥師必須在注射前物理地將兩種組分混合到一起。在注射筆的情況下，在臨近注射進(jìn)患者之前，將兩種組分混合到一起。通常在與可藥用載體混合之后的短時(shí)間內(nèi)，將雙組分制劑施用給患者。例如，將微球組分和可藥用水性載體混合到一起，然后在約30或60分鐘內(nèi)將制劑施用給患者。
[0060]本文所述的制劑是單組分注射制劑。單組分注射制劑是指這樣的制劑，其含有提供在同一個(gè)容器中的微球和可藥用載體，且可以不需要首先組合微球和可藥用載體而施用給患者。因此，所述單組分制劑被生產(chǎn)為預(yù)混合的注射用制劑。單組分制劑為生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和患者使用提供了重大便利。
[0061]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的單組分制劑提供在密封容器中?！懊芊馊萜鳌笔沁@樣的容器，在其生產(chǎn)結(jié)束時(shí)間之后，沒有被打開、刺穿，或沒有向其中引入任何物質(zhì)。生產(chǎn)結(jié)束時(shí)間是當(dāng)最初密封容納制劑的容器時(shí)的時(shí)間。容器可以包括小瓶(單用途或多用途)、注射器、注射筆(例如，單次使用或多次使用)等。
[0062]載體
“載體”(或介質(zhì))是指可藥用非水性液體物質(zhì)。載體基本上是惰性的，所以它不與本文所述的微球相互作用，且是無(wú)毒的，所以它不會(huì)負(fù)面地影響患者。載體優(yōu)選地是被聯(lián)邦或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或正在待批的，或是列在美國(guó)藥典或其它普遍接受的用于哺乳動(dòng)物(諸如人)的藥典中的。術(shù)語(yǔ)“載體”可以包括一種或多種化合物。載體是不溶解的載體，因此載體不會(huì)溶解形成微球的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，載體不會(huì)溶解在微球內(nèi)的活性藥物成分。例如，載體不會(huì)溶解依澤那太或其它水溶性的治療肽或蛋白。
[0063]術(shù)語(yǔ)“非水性的”不排除痕量殘余水，該痕量殘余水對(duì)持續(xù)釋放組合物的穩(wěn)定性不具有經(jīng)證實(shí)的負(fù)面影響。因而，組合物可以具有約0.l%(w/v)的水、或甚至約0.25%的水、或小于0.l%(w/v)的水、或小于0.25%(w/v)的水，且仍然視作非水性的。載體不會(huì)溶解微球到這樣的程度，即對(duì)微球的穩(wěn)定性具有經(jīng)證實(shí)的負(fù)面影響或爆發(fā)釋放控制的經(jīng)證實(shí)的喪失。在一個(gè)實(shí)施方案中，載體不會(huì)進(jìn)入或滲入生物相容的、可生物降解的聚合物，且不會(huì)分散在生物相容的、可生物降解的聚合物內(nèi)。載體也不會(huì)造成微球溶脹到這樣的程度，即對(duì)微球的穩(wěn)定性具有經(jīng)證實(shí)的負(fù)面影響。例如溶脹可以發(fā)生到小于1%的程度，且仍然視作不溶脹微球的非水性載體。
[0064]在一個(gè)實(shí)施方案中，非水性載體是藥學(xué)上可接受的油。油是這樣的物質(zhì)，其在環(huán)境溫度或稍微更熱時(shí)是粘稠的液體狀態(tài)，且是疏水的(與水不混溶的)且親脂的(可與其它油實(shí)質(zhì)上混溶)。示例性的藥學(xué)上可接受的油載體包括植物油類和揮發(fā)性的香精油類(essential oils)。示例性的藥學(xué)上可接受的油載體包括椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、芝麻油、大豆油、杏仁油 、菜籽油、玉米油、葵花子油、花生油、橄欖油、蓖麻油、大豆油、紅花油、棉籽油、油酸乙酯等。載體可以包含一種油，或者2種或更多種油的組合。
[0065]在一個(gè)實(shí)施方案中，載體是分餾油或者2種或更多種分餾油的組合。示例性的藥學(xué)上可接受的油載體包括分餾的椰子油、分餾的棕櫚油、分餾的棕櫚仁油、分餾的芝麻油、分餾的大豆油、分餾的杏仁油、分餾的菜籽油、分餾的玉米油、分餾的葵花子油、分餾的花生油、分餾的橄欖油、分餾的蓖麻油、分餾的大豆油、分餾的紅花油、分餾的棉籽油等。在一個(gè)實(shí)施方案中，載體是分餾的椰子油。在一個(gè)實(shí)施方案中，載體是分餾的棕櫚仁油。在一個(gè)實(shí)施方案中，載體是分餾的椰子油和分餾的棕櫚仁油的組合。
[0066]本文使用的分餾是從油中去除長(zhǎng)鏈脂肪酸、使得到的分餾油主要包含中鏈甘油三酯的過程。技術(shù)人員會(huì)理解，一些長(zhǎng)鏈脂肪酸可能殘余在分餾油中，但是其量通常占分餾油的總脂肪酸含量的小于5 wt%或小于2 wt%。
[0067]在一個(gè)實(shí)施方案中，載體是長(zhǎng)鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯、甘油二酯、甘油單酯、丙二醇脂肪酸二酯或者其中2種或更多種的組合。
[0068]在一個(gè)實(shí)施方案中，載體是中鏈甘油三酯。所述中鏈甘油三酯可以是合成的或天然的(例如，從分餾的油產(chǎn)生的，諸如椰子油和/或棕櫚仁油)?！爸墟湼视腿ァ笔侵妇哂?個(gè)C6至C12脂肪酸鏈的甘油酯，其中所述3個(gè)脂肪酸鏈可以是相同的或不同的。中鏈甘油三酯由式(I)的化合物表示:
【權(quán)利要求】
1.制備的預(yù)先混合的注射用制劑，其基本上由下述的混懸劑組成: (i)包含一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可藥用非水性載體；和 (ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太；和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和其中依澤那太的存在數(shù)量為3 mg至12 mg。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至12 mg。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至11.5 mg。
4.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至11 mg。
5.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至10.5 mg。
6.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至10 mg ο
7.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至9.5 mg。
8.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至9 mg。
9.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至8.5 mg。
10.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至8 mg。
11.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至7.5 mg。
12.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至少于7.5 mg。
13.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至7 mg。
14.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至6.5 mg。
15.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至6 mg ο
16.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至5.5 mg。
17.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為4mg至5 mg。
18.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至12 mg。
19.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至11.5 mg。
20.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至11 mg。
21.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至10.5 mg。
22.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至10 mg。
23.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至9.5 mg。
24.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至9 mg。
25.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至8.5 mg。
26.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至8 mg。
27.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至7.5 mg。
28.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至少于7.5 mg。
29.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至7 mg。
30.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至6.5 mg。
31.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至6 mg。
32.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為7.5 mg至12 mg。
33.權(quán)利要 求1的制劑,其中依澤那太的存在數(shù)量為8mg至12 mg、6 mg至10 mg、7mg至9 mg,或大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg。
34.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg。
35.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為6mg。
36.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為8mg。
37.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為9mg。
38.權(quán)利要求1的制劑，其中依澤那太的存在數(shù)量為11mg。
39.在需要的患者中治療糖尿病的方法，該方法包括:給予患者權(quán)利要求1-38的任一項(xiàng)的治療糖尿病的制劑。
40.權(quán)利要求39的方法，其中每月一次給予患者該制劑。
41.權(quán)利要求39的方法，其中每四周一次給予患者該制劑。
42.權(quán)利要求39的方法，其中糖尿病是II型糖尿病。
43.權(quán)利要求39的方法，其中糖尿病是I型糖尿病。
44.在需要的患者中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括:給予患者權(quán)利要求1-38的任一項(xiàng)的用于治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的制劑。
45.權(quán)利要求44的方法，其中每月一次給予患者該制劑。
46.權(quán)利要求44的方法，其中每四周一次給予患者該制劑。
47.在需要的患者中治療糖尿病的方法，該方法包括:給予患者權(quán)利要求1-38的任一項(xiàng)的治療糖尿病的制劑；其中每月一次給予患者或每四周一次給予患者該制劑。
48.在需要的患者中治療II型糖尿病的方法，該方法包括:給予患者權(quán)利要求1-38的任一項(xiàng)的治療糖尿病的制劑；其中每月一次給予患者或每四周一次給予患者該制劑。
49.在需要的患者中治療I型糖尿病的方法，該方法包括:給予患者權(quán)利要求1-38的任一項(xiàng)的治療糖尿病的制劑；其中每月一次給予患者或每四周一次給予患者該制劑。
50.在需要的患者中治療妊娠期糖尿病的方法，該方法包括:給予患者權(quán)利要求1-38的任一項(xiàng)的治療糖尿病的制劑；其中每月一次給予患者或每四周一次給予患者該制劑。
51.在需要的患者中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括:給予患者權(quán)利要求1-38的任一項(xiàng)的用于治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的制劑；其中每月一次給予患者或每四周一次給予患者該制劑。
52.制備的預(yù)先混合的注射用制劑，其包含下述的混懸劑:(i)可藥用非水性載體；和(?)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受體激動(dòng)劑的微球，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為3 mg至12 mg。
53.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至12 mg。
54.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至11.5 mg。
55.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至11 mg。
56.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至10.5 mg。
57.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至10 mg。
58.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至9.5 mg。
59.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至9 mg。
60.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至8.5 mg。
61.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至8 mg。
62.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至7.5 mg。
63.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至少于7.5 mg。
64.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至7 mg。
65.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至6.5 mg。
66.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至6 mg。
67.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至5.5 mg。
68.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為4mg至5 mg。
69.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至12 mg。
70.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至11.5 mg。
71.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至11 mg。
72.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至10.5 mg。
73.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至10 mg。
74.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至9.5 mg。
75.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至9 mg。
76.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至8.5 mg。
77.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至8 mg。
78.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至7.5 mg。
79.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至少于7.5 mg。
80.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至7 mg。
81.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至6.5 mg。
82.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg至6 mg。
83.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為7.5 mg至12 mg。
84.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為8mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg。
85.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為5mg。
86.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為6mg。
87.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為8mg。
88.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為9mg。
89.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑的存在數(shù)量為11mg。
90.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑是毒蜥外泌肽一4。
91.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑是毒蜥外泌肽一4類似物。
92.權(quán)利要求91的制劑，其中毒蜥外泌肽一4類似物與毒蜥外泌肽一 4具有至少75%的序列同一性；與毒蜥外泌肽一 4具有至少80%的序列同一性；與毒蜥外泌肽一 4具有至少85%的序列同一性；與毒蜥外泌肽一 4具有至少90%的序列同一性；或與毒蜥外泌肽一 4具有至少95%的序列同一性。
93.權(quán)利要求91的制劑，其中毒蜥外泌肽一4類似物是:Leu14-毒蜥外泌肽一 4 (SEQID NO:3)、Leu14，Phe25-毒蜥外泌肽一4 (SEQ ID NO: 4)、Leu14，Ala19，Phe25-毒蜥外泌肽一
94.權(quán)利要求52的制劑，其中GLP-1受體激動(dòng)劑是GLP-l(7-37)(SEQ ID NO: 22)類似物。
95.權(quán)利要求94的制劑，其中GLP-1(7-37)類似物是GLP-1 (7-36)-NH2(SEQ ID NO: 23)、利拉魯肽(liraglutide)、semiglutide、阿必魯泰（albiglutide)、他 司魯泰(taspoglutide)、dulaglutide、LY2189265、LY2428757、脫氨基-His7，Arg2 6，Lys34(NE-U-Glu(N-a-十六酰）））-GLP-1 (7-37)(公開為 SEQ ID NO ： 60 的 核心肽）、脫氨基-His7，Arg26，Lys34(NE-辛酰）-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 61)、 Arg26’ 34，Lys38(NE-(?-羧基十五烷酰））-GLP-1 (7-38) (SEQ ID NO: 62)、Arg26’ 34，1^83^-(￥-61110-0-十六酰）））-61^-1(7-36)(公開為5￡0 ID NO ： 63 的核心肽）、 Aib8’ 35，Arg26’34，Phe31-GLP-l (7-36)) (SEQ ID NO: 24)、HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22Xaa23AAKE FIXaa3(lWLXaa33Xaa34G Xaa36Xaa37 (SEQ ID NO: 25);其中 Xaa8 是 A、V 或 G ；Xaa22 是 G、K 或 E ；Xaa23 是 Q 或 K ；Xaa30 是 A 或 E ；Xaa33 是 V 或 K ；Xaa34 是 K、N 或 R ；Xaa36 是 R 或 G ；Xaa37 是 G、H、P 或不存在；Arg34-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 26)、Glu3CI-GLP_l (7—37) (SEQ ID NO: 27)、Lys22-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 28)、Gly8’ 36，Glu22_GLP_l (7-37) (SEQ ID NO: 29)、 Val8，Glu22，Gly36-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 30)、Gly8’ 36，Glu22，Lys33，Asn34-GLP_1 (7-37) (SEQ ID NO: 31)、Val8，Glu22，Lys33，Asn34，Gly36-GLP-l(7-37) (SEQ ID NO: 32)、Gly8’ 36, Glu22, Pro37-GLP-l (7-37) (SEQ ID NO: 33)、Val8，Glu22，Gly36Pro37-GLP_l (7-37) (SEQ IDNO: 34)、Gly8’ 36，Glu22, Lys33, Asn34, Pro37-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 35)、Val8, Glu22, Lys33，Asn34，Gly36，Pro37-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 36)、Gly8’ 36，Glu22-GLP-1 (7—36) (SEQ ID NO:37)、Val8, Glu22, Gly36-GLP-1 (7-36) (SEQ ID NO: 38)、Val8, Glu22, Asn34, Gly36-GLP-1 (7-36)(SEQ ID NO: 39)或Gly8’36，Glu22，Asn34-GLP-1 (7-36) (SEQ ID NO: 40);其中任何肽類似物任選被酰胺化。
96.權(quán)利要求52的制劑，其中可藥用非水性的載體包含一或多種的C6C12脂肪酸甘油三酯；其中微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物；且其中活性藥物組分是依澤那太。
97.權(quán)利要求52的制劑，其中微球含有分散在其中的1%至10%(w/w)依澤那太和0.1%至5%(w/w)的糖。
98.權(quán)利要求52的制劑，其中微球含有分散在其中的4%至6%(w/w)依澤那太和0.1%至4%(w/w)的糖。
99.權(quán)利要求52的制劑，其中微球含有分散在其中的4%至5%(w/w)依澤那太和1.5%M 2.5%(w/w)的糖。
100.權(quán)利要求52的制劑，其中微球進(jìn)一步包含糖。
101.權(quán)利要求100的制劑，其中糖是葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麥芽糖、果糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、阿卡波糖、乙二醇、甘油、赤蘚醇、蘇糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、甘露醇、木糖醇，或其兩種或多種的組合。
102.權(quán)利要求52的制劑，其中可藥用非水性的載體是油。
103.權(quán)利要求102的制劑，其中油是椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、芝麻油、大豆油、杏仁油、菜籽油、玉米油、向日葵油、花生油、橄欖油、蓖麻油、大豆油、紅花油、棉籽油、油酸乙酯，或其兩種或多種的組合。
104.權(quán)利要求102或103的制劑，其中油是分餾油。
105.權(quán)利要求104的制劑，其中分餾油是分餾椰子油、分餾棕櫚油、分餾棕櫚仁油、分餾芝麻油、分餾大豆油、分餾杏仁油、分餾菜籽油、分餾玉米油、分餾向日葵油、分餾花生油、分餾橄欖油、分餾蓖麻油、分餾大豆油、分餾紅花油、分餾棉籽油，或其兩種或多種的組合。
106.權(quán)利要求52的任一項(xiàng)的制劑，其中可藥用非水性的載體包括一或多種甘油單酯、一或多種甘油二酯、一或多種甘油三酯，或其兩種或多種的組合。
107.權(quán)利要求52的制劑，其中可藥用非水性的載體包括一或多種甘油單酯；其中甘油單酯包括C6至C12脂肪酸的酯。
108.權(quán)利要求52的制劑，其中可藥用非水性的載體包括一或多種甘油二酯；其中甘油二酯包括C6至C12脂肪酸的酯。
109.權(quán)利要求52的制劑，其中可藥用非水性的載體是一或多種甘油三酯，其包括C6至C12脂肪酸的酯。
110.權(quán)利要求52的制劑，其中可藥用非水性的載體包括:(i)甘油三酯，其包括C6脂肪酸的酯；(ii)甘油三酯，其包括C8脂肪酸的酯；(iii)甘油三酯，其包括Cltl脂肪酸的酯；(iv)甘油三酯，其包括C12脂肪酸的酯；或(V)其兩種或多種的組合。
111.權(quán)利要求106-110的制劑，其中可藥用非水性的載體包括:(i)甘油三酯，其含有三個(gè)C8脂肪酸的酯；(ii)甘油三酯，其含有三個(gè)Cltl脂肪酸的酯；(iii)甘油三酯，其含有兩個(gè)C8脂肪酸和一個(gè)Cltl脂肪酸的酯；(iv)甘油三酯，其含有兩個(gè)Cltl脂肪酸和一個(gè)C8脂肪酸的酯；(V)甘油三酯，其含有兩個(gè)C8脂肪酸和一個(gè)C6脂肪酸的酯；(vi)甘油三酯，其含有兩個(gè)Cltl脂肪酸和一個(gè)C6脂肪酸的酯；(vii)甘油三酯，其含有一個(gè)C8脂肪酸、一個(gè)Cltl脂肪酸和一個(gè)C12脂肪酸的酯；(viii)甘油三酯，其含有一個(gè)C8脂肪酸、一個(gè)Cltl脂肪酸和一個(gè)C6脂肪酸的酯；或(ix)其兩種或多種的組合。
112.權(quán)利要求106-110的任一項(xiàng)的制劑，其中甘油三酯包括:(i)0至2wt% C6脂肪酸、65至80 wt% C8脂肪酸、20至35 wt% Cltl脂肪酸和O至2 wt% C12脂肪酸；(ii) O至2wt% C6脂肪酸、50至65 wt% C8脂肪酸、30至45 wt% C10脂肪酸和O至2 wt% C12脂肪酸；(iii)0 至 2 wt% C6脂肪酸、45 至 65 wt% C8脂肪酸、30 至 45 wt% Cltl脂肪酸、O 至 3 wt% C12脂肪酸；和O至5 wt%亞油酸；或(iv)0至2 wt% C6脂肪酸45至55 wt% C8脂肪酸、30至.40 wt% C10脂肪酸、O至3 wt% C12脂肪酸和10至20琥珀酸。
113.權(quán)利要求82-84的任一項(xiàng)的，其中甘油三酯進(jìn)一步包括O至2wt% C14脂肪酸。
114.權(quán)利要求106-110的任一項(xiàng)的制劑，其中甘油三酯包含O至2wt% C6脂肪酸、50至65 wt% C8脂肪酸、30至45 wt% C10脂肪酸和O至2 wt% C12脂肪酸。
115.權(quán)利要求52的制劑，其中生物相容的、可生物降解的聚合物是聚交酯(polylactide)、聚交酯(polylactide)的共聚物、聚乙交酯、聚乙交酯的共聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物、聚乳酸、聚乳酸的共聚物、聚乙二醇酸、聚乙二醇酸的共聚物、聚(乳酸-共-乙二醇酸)共聚物、聚己酸內(nèi)酯、聚己酸內(nèi)酯的共聚物、聚碳酸酯、聚碳酸酯的共聚物、聚酰胺酯、聚酰胺酯的共聚物、聚酐、聚酐的共聚物、聚氨基酸、聚氨基酸的共聚物、聚原酸酯、聚原酸酯的共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯的共聚物、聚(對(duì)二噁烷酮)、聚(對(duì)二噁烷酮)的共聚物、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基草酸酯的共聚物、聚氨酯、聚氨酯的共聚物，或其兩種或多種的組合。
116.權(quán)利要求115的制劑，其中生物相容的、可生物降解的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物。
117.權(quán)利要求116的制劑，其中丙交酯與乙交酯的比例是60:40至40:60。
118.權(quán)利要求117的制劑，其中丙交酯與乙交酯的比例是50:50。
119.在需要的患者中治療糖尿病的方法，該方法包括:給予患者權(quán)利要求52-118的任一項(xiàng)的治療糖尿病的制劑。
120.權(quán)利要求119的方法，其中每月一次給予患者該制劑。
121.權(quán)利要求119的方法，其中每四周一次給予患者該制劑。
122.權(quán)利要求119的方法，其中糖尿病是II型糖尿病。
123.權(quán)利要求119的方法，其中糖尿病是I型糖尿病。
124.在需要的患者中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括:給予患者權(quán)利要求52-118的任一項(xiàng)的用于治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的制劑。
125.權(quán)利要求124的方法，其中每月一次給予患者該制劑。
126.權(quán)利要求124的方法，其中每四周一次給予患者該制劑。
127.在需要的患者中治療糖尿病的方法，該方法包括:給予患者權(quán)利要求52-118的任一項(xiàng)的治療糖尿病的制劑；其中每月一次給予患者或每四周一次給予患者該制劑。
128.在需要的患者中治療II型糖尿病的方法，該方法包括:給予患者權(quán)利要求52-118的任一項(xiàng)的治療糖尿病的制劑；其中每月一次給予患者或每四周一次給予患者該制劑。
129.在需要的患者中治療I型糖尿病的方法，該方法包括:給予患者權(quán)利要求52-118的任一項(xiàng)的治療糖尿病的制劑；其中每月一次給予患者或每四周一次給予患者該制劑。
130.在需要的患者中治療妊娠期糖尿病的方法，該方法包括:給予患者權(quán)利要求52-118的任一項(xiàng)的治療糖尿病的制劑；其中每月一次給予患者或每四周一次給予患者該制劑。
131.在需要的患者中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括:給予患者權(quán)利要求52-118的任一項(xiàng)的用于治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療脂肪肝疾病、治療胃腸疾病或治療神經(jīng)變性疾病的制劑；其中每月一次給予患者或每四周一次給予患者該制劑。
132.在需要的人中治療糖尿病的方法，該方法包括:每月給予人一次含有可藥用非水性載體的制劑，其中可藥用非水性載體包含:⑴一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太；和大約2%(w/w)庶糖；其中在聚合物中丙交酷:乙交酷的比例為大約1:1 ;和其中依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至12 mg ;用于治療人的糖尿病。
133.權(quán)利要求101的方法，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至11.5 mg。
134.權(quán)利要求101的方法,其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至10 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg。
135.權(quán)利要求101的方法，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至9 mg。
136.權(quán)利要求101的方法，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至8 mg。
137.權(quán)利要求101的方法，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至7 mg。
138.權(quán)利要求101的方法，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至6 mg。
139.權(quán)利要求39-51和132-138的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一個(gè)月。
140.權(quán)利要求39-51和132-138的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一個(gè)月。
141.權(quán)利要求39-51和132-138的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。
142.權(quán)利要求39-51和132-138的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。
143.權(quán)利要求39-51和132-138的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一個(gè)月。
144.權(quán)利要求39-51和132-138的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。
145.權(quán)利要求39-51和132-138的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。
146.在需要的人中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)的方法，該方法包括:每月給予人一次包含可藥用非水性載體的制劑，其中可藥用非水性載體包含:(i)包括一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太；和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和其中依澤那太的存在數(shù)量為4 mg至12 mg;在人中治療超重、治療肥胖癥、降低體重、治療心血管疾病、治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
147.權(quán)利要求146的方法，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至11.5 mg。
148.權(quán)利要求146的方法,其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至10 mg、6 mg至10 mg、7 mg至8 mg,或大約7 mg、8 mg或大約9 mg。
149.權(quán)利要求146的方法，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至9 mg。
150.權(quán)利要求146的方法，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至8 mg。
151.權(quán)利要求146的方法，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至7 mg。
152.權(quán)利要求146的方法，其中依澤那太的存在數(shù)量為5mg至6 mg。
153.權(quán)利要求39-51和146-152的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一個(gè)月。
154.權(quán)利要求39-51和146-152的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一個(gè)月。
155.權(quán)利要求39-51和146-152的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。
156.權(quán)利要求39-51和146-152的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。
157.權(quán)利要求39-51和146-152的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一個(gè)月。
158.權(quán)利要求39-51和146-152的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血衆(zhòng)濃度達(dá)到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。
159.權(quán)利要求39-51和146-152的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，依澤那太的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。
160.權(quán)利要求119-131的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一個(gè)月。
161.權(quán)利要求119-131的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一個(gè)月。
162.權(quán)利要求119-131的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。
163.權(quán)利要求119-131的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。
164.權(quán)利 要求119-131的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一個(gè)月。
165.權(quán)利要求119-131的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到110 Pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。
166.權(quán)利要求119-131的任一項(xiàng)的方法，其中每月給予一次該制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。
167.權(quán)利要求1-38和52-118的任一項(xiàng)的制劑，其中每月給予一次該制劑，依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一個(gè)月。
168.權(quán)利要求1-38和52-118的任一項(xiàng)的制劑，其中每月給予一次該制劑，依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一個(gè)月。
169.權(quán)利要求1-38和52-118的任一項(xiàng)的制劑，其中每月給予一次該制劑，依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一個(gè)月。
170.權(quán)利要求1-38和52-118的任一項(xiàng)的制劑，其中每月給予一次該制劑，依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一個(gè)月。
171.權(quán)利要求1-38和52-118的任一項(xiàng)的制劑，其中每月給予一次該制劑，依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一個(gè)月。
172.權(quán)利要求1-38和52-118的任一項(xiàng)的制劑，其中每月給予一次該制劑，依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一個(gè)月。
173.權(quán)利要求1-38和52-118的任一項(xiàng)的制劑，其中每月給予一次該制劑，依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑的治療有效平均穩(wěn)定狀態(tài)血漿濃度達(dá)到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一個(gè)月。
174.上述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中給予該制劑，達(dá)到下列體內(nèi)釋放特性:在第一個(gè)8小時(shí)期間短暫地升高，而后進(jìn)入平臺(tái)期，在大約6-7周出現(xiàn)一個(gè)大的波峰，其中大約70%的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑在4和8周之間釋放，Tmax出現(xiàn)在大約42-49天的大波峰中，少于0.5%的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑在注射之后的第一個(gè)24小時(shí)之內(nèi)釋放。
175.權(quán)利要求174 的方法,其中 Cmax 至少為 60 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL、200 pg/mL、225 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL 或 300pg/mL0
176.上述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中給予該制劑，達(dá)到下列體內(nèi)釋放特性:在第一個(gè)8小時(shí)期間短暫地升高，而后進(jìn)入平臺(tái)期，在大約6-7周出現(xiàn)一個(gè)大的波峰，其中大約70%的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑在4和8周之間釋放，Tmax出現(xiàn)在大約42-49天的大波峰中，少于0.5%的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑在注射之后的第一個(gè)24小時(shí)之內(nèi)釋放。
177.權(quán)利要求174 的制劑，其中 Cmax 至少為 60 pg/mL、75 pg/mLU00 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL、200 pg/mL、225 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL 或 300pg/mL0
178.治療糖尿病的方法，該方法包括:每月給予需要其的人每個(gè)劑量輸送3mg-12mg、5 mg-11 mg、7 mg-9 mg、大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑的藥物混懸劑，其中該藥物混懸劑包含: (1)含有一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和 (2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太或GLP-1激動(dòng)劑，和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和 其中給予制劑的初劑量達(dá)到下列體內(nèi)釋放特性:在第一個(gè)8小時(shí)期間具有小的短暫升高，而后達(dá)到平臺(tái)期，其中小于0.5%的依澤那太或GLPl受體激動(dòng)劑在第一個(gè)24小時(shí)之內(nèi)釋放；和 其中穩(wěn)定狀態(tài)的體內(nèi)釋放特性具有下列特征: (i)每個(gè)月劑量之后，在大約2周達(dá)到最大血漿濃度； (ii)每個(gè)月劑量之后的波峰與波谷的比例的范圍在5至9之間，或是大約5、6、7、8或9。
179.權(quán)利要求178的方法，其中月劑量輸送6mg-10 mg的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑。
180.權(quán)利要求178的方法，其中月劑量輸送7mg-9 mg的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑。
181.權(quán)利要求178的方法，其中月劑量輸送大約7mg的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑。
182.權(quán)利要求178的方法，其中月劑量輸送大約8mg的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑。
183.權(quán)利要求178的方法，其中月劑量輸送大約9mg的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑。
184.按照權(quán)利要求178-183的任一項(xiàng)的方法，其中在穩(wěn)定狀態(tài)下依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑的 Cmax 是 150 pg/mL-500 pg/mL、200 pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL 或255 pg/mL-500 pg/mL。
185.權(quán)利要求178-184的任一項(xiàng)的方法，其中在穩(wěn)定狀態(tài)下，月劑量達(dá)到下列結(jié)果:
(1)每月Cmax 至少為 200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL 或 500 pg/mL ； (2)每月Cave依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑濃度至少為100pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL 或 200 pg/mL ；
(3)每月Cmin至少為 25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL 或 150 pg/m;。
186.權(quán)利要求178-185的任一項(xiàng)的方法，其中Cmin大約為50pg/mL, Cmax大約為250pg/mL 至大約 500 pg/mL。
187.權(quán)利要求178-186的任一項(xiàng)的方法，其中該方法在穩(wěn)定狀態(tài)下使HbAlc水平降低至小于 7%、6.5%、6.0% 或 5.5%ο
188.權(quán)利要求178-187的任一項(xiàng)的方法，其中該方法使胃排空延遲至少5%、10%、15%或 20%ο
189.治療糖尿病的藥用混懸劑的每月注射單位劑型，其在單劑型中輸送3mg-12 mg、5mg-11 mg、7 mg-9 mg、大約7 mg、大約8 mg或大約9 mg的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑，其中該混懸劑含有: (1)含有一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和 (2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑，和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和 其中給予制劑的初劑量達(dá)到下列體內(nèi)釋放特性:在第一個(gè)8小時(shí)期間具有小的短暫升高，而后達(dá)到平臺(tái)期，其中小于0.5%的依澤那太或GLPl受體激動(dòng)劑在第一個(gè)24小時(shí)之內(nèi)釋放；和 其中該混懸劑的月劑量在穩(wěn)定狀態(tài)下達(dá)到具有下列特征的體內(nèi)釋放特性: (i)每個(gè)月劑量之后，在大約2周達(dá)到最大血漿濃度；和 (ii)每個(gè)月劑量之后的波峰與波谷的比例的范圍在5至9之間，或是大約5、6、7、8或9。
190.權(quán)利要求189的每月注射單位劑型，其中月劑量輸送大約7mg的依澤那太或GLP-1受體。
191.權(quán)利要求189的每月注射單位劑型，其中月劑量輸送大約8mg的依澤那太或GLP-1受體。
192.權(quán)利要求189的每月注射單位劑型，其中月劑量輸送大約9mg的依澤那太或GLP-1受體。
193.治療糖尿病的方法，該方法包括:每月給予需要其的人能夠輸送6mg-10 mg依澤那太的預(yù)先混合的藥用混懸劑，其中該預(yù)先混合的藥用混懸劑含有: (1)含有一或多種的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可藥用非水載體；和 (2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大約5%(w/w)依澤那太或GLP-1激動(dòng)劑，和大約2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例為大約1:1 ;和 其中給予制劑的初劑量達(dá)到下列體內(nèi)釋放特性:在第一個(gè)8小時(shí)內(nèi)具有小的短暫升高，而后達(dá)到平臺(tái)期，其中小于0.5%的依澤那太或GLPl受體激動(dòng)劑在第一個(gè)24小時(shí)之內(nèi)釋放；和 其中穩(wěn)定狀態(tài)的體內(nèi)釋放特性具有下列特征: (i)每個(gè)月劑量之后，在大約2周達(dá)到最大血漿濃度； (ii)每個(gè)月劑量之后的波峰與波谷的比例的范圍在5至9之間，或是大約5、6、7、8或9。
194.權(quán)利要求193的方法，其中月劑量輸送大約7mg的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑。
195.權(quán)利要求193的方法，其中月劑量輸送大約8mg的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑。
196.權(quán)利要求193的方法，其中月劑量輸送大約9mg的依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑。
197.權(quán)利要求193-196的任一項(xiàng)的方法，其中依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑在穩(wěn)定狀態(tài)的 Cmax 是 150 pg/mL-500 pg/mL、200 pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL 或 255pg/mL-500 pg/mL
198.權(quán)利要求193-197的任一項(xiàng)的方法，其中在穩(wěn)定狀態(tài)下，月劑量達(dá)到下列結(jié)果: (1)每月的Cmax 至少為 200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL 或 500 pg/mL ； (2)每月的Cave依澤那太或GLP-1受體激動(dòng)劑濃度至少為100pg/mL、125 pg/mL、150pg/mL、175 pg/mL 或 200 pg/mL ； (3)每月的Cmin 至少為 25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL 或 150pg/mL0
199.權(quán)利要求193-198的任一項(xiàng)的方法，其中Cmin大約為50pg/mL，和Cmax大約為250pg/mL 至大約 500 pg/mL。
200.權(quán)利要求193-199的任一項(xiàng)的方法，其中該方法在穩(wěn)定狀態(tài)下使HbAlc水平降低至小于 7%、6.5%、6.0% 或 5.5%ο
201.權(quán)利要求191-200的任一項(xiàng)的方法，其中該方法使胃排空延遲至少5%、10%、15%或 20%ο
【文檔編號(hào)】A61K38/00GK103906528SQ201280040762
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月24日
【發(fā)明者】M.L.齊爾赫特, B.B.奇林焦內(nèi) 申請(qǐng)人:安米林藥品有限責(zé)任公司, 美商阿斯特捷利康有限責(zé)任公司