多層釋放制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明一般涉及藥物劑型，其包含通過共擠壓形成的多層釋放制劑。所述制劑特別地包含：芯層，其包含至少一種選自聚己內(nèi)酯、乙基纖維素或其組合的聚合物；和包衣層，其包含至少一種(共)聚合物，其選自：聚氧化乙烯；聚乙二醇；堿性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己內(nèi)酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；或其組合。
【專利說明】多層釋放制劑
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明一般涉及藥物劑型，其包含通過共擠壓形成的多層釋放制劑。所述制劑特別是包含:芯層，其包含至少一種選自聚己內(nèi)酯、乙基纖維素和/或其組合的聚合物；和包衣層，其包含至少一種(共)聚合物，其選自:聚氧化乙烯；聚乙二醇(PEG);堿性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己內(nèi)酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其組合。
[0002]發(fā)明背景
[0003]常規(guī)的藥物劑型通常與不期望的藥物水平波動相關(guān)。然而，對于許多藥物，可能期望控釋，從而使得常規(guī)的劑型較不適合。因此，對多種類型的藥物正在持續(xù)研發(fā)控釋和/或緩釋遞送系統(tǒng)。在所述新的遞送系統(tǒng)中，優(yōu)選應(yīng)將藥物水平的波動減少至最低限度，且應(yīng)通過使用所述控釋和/或緩釋遞送制劑實(shí)現(xiàn)隨時間更為持續(xù)受控的藥物水平。盡管不同的遞藥系統(tǒng)用于使治療指數(shù)最大化并且減少藥物的副作用，但是口服途徑保持了優(yōu)選的、富有希望的和有效的治療劑給藥途徑。療法的低成本、易于給藥、配制和操作中的靈活性導(dǎo)致了較高水平的患者的依從性。市場上可得到的約50%的遞藥系統(tǒng)是口服遞藥系統(tǒng)。然而，設(shè)計包含藥物的的口服遞送系統(tǒng)鑒于進(jìn)入腸前胃的酸性環(huán)境、增加的pH、存在的膽鹽和酶而具有挑戰(zhàn)性。
[0004]理想的是，控釋和/或緩釋制劑應(yīng)能夠提供治療有效的藥物水平，使得從業(yè)醫(yī)師能夠以藥物效力的治療窗為目標(biāo)，同時控制藥物水平。此外，控釋和/或緩釋制劑還可以將給藥頻率減至最低，這對患者的依從性具有積極影響。
[0005]對于一些病癥，有利的是提供能夠以雙階段或多階段(雙相或多相)受控方式遞送治療劑的多層釋放制劑，而不是單階段(單相)延長釋放的制劑。例如，在藥物釋放的第一階段，速釋劑量部分在給藥后即刻達(dá)到治療藥物水平，而在延長的第二個釋放階段，藥物隨延長的時間期限釋放，從而維持了期望的治療水平。或者，多層釋放制劑可極為適合于以不同釋放方式釋放兩種或多種類型的藥物，例如一種以速釋方式，另一種隨延長的時間期限釋放。
[0006]目前可得到的多層藥物釋放制劑通常為包含芯和包衣層的丸劑或顆粒，其中在分批制備方法中涂布包衣層。然而，分批方法制備存在許多缺陷。此外，通過在該方法過程中采樣評價質(zhì)量，且如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無法得到滿足，則不接受整個批量。因此，期望通過連續(xù)制備方法制備多層藥物組合物。
[0007]多層藥物制劑的連續(xù)制備可以包括，例如共擠壓芯層和包衣層。然而，顯而易見，在這種情況中，制劑應(yīng)滿足許多要求:
[0008]-用于芯和包衣層的(共)聚合物應(yīng)彼此相容；
[0009]-用于兩層的(共)聚合物應(yīng)具有類似的流變特性，使得它們可以在相同的壓力和溫度條件下共擠壓；
[0010]-在共擠壓過程中，包衣層應(yīng)保持與芯層分離，但仍然與之充分粘合；
[0011]-所用的(共)聚合物應(yīng)具有期望的藥物釋放特性。[0012]因此，本發(fā)明的一個目的在于提供共擠壓的多層藥物制劑，其滿足如上述具體描述的標(biāo)準(zhǔn)，具有至少一層速釋包衣層和延長的控釋芯層。目前我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，保持上述標(biāo)準(zhǔn)，聚己內(nèi)酯和/或乙基纖維素是得到通過共擠壓制備的多層藥物制劑的極為適合的芯材。
[0013]乙基纖維素在藥物組合物中的應(yīng)用是已知的。例如US6787156提供了包含在水性介質(zhì)中易于侵蝕的基質(zhì)和包含至少一種纖維素衍生物(例如乙基纖維素)的包衣層的藥物組合物。所公開的基質(zhì)化合物不包括聚己內(nèi)酯且僅包括乙基纖維素基質(zhì)與乙基纖維素包衣層的組合。
[0014]W02004028503公開了由包含藥物的芯周圍的乙基纖維素管組成的開放式貯庫系統(tǒng)，所述芯由親水性纖維素聚合物組成。此外，正如從圖1-4中顯而易見的，典型的開放式貯庫系統(tǒng)沒有提供期望的釋放曲線，且由此被視為不適合于解決如上述所定義的問題。
[0015]US20090130058公開了熔化擠壓的藥物組合物，其包含至少25%wt的乙基纖維素和環(huán)氧乙烷均聚物或共聚物。然而，典型的組合物僅包含芯，不包含包衣層，且未顯示提供可以用于與包衣層共擠壓的材料類型。此外，典型的組合物與本發(fā)明的組合物相比不具有期望的釋放特性。
[0016]W02003094888提供了通過共擠壓芯和至少一種外聚合物層制備遞藥裝置的方法。典型的芯材包含F(xiàn)A(flucinolone acetonide)與聚(乙酸乙烯酯)、聚己內(nèi)酯、PEG或PLGA的混合物。未顯示提供乙基纖維素可以用作雙階段或多階段共擠壓制劑中的芯材。此外，未提供典型制劑，其中芯層包含 聚己內(nèi)酯。此外，典型釋放特性與本發(fā)明的組合物相比極為不同。
[0017]W02005051234公開了開放式貯庫可注射遞藥裝置，其包含含有聚己內(nèi)酯芯的藥物，所述芯任選地被聚合物層包圍。此外，典型包衣層和釋放特性與本發(fā)明的組合物相比極為不同。
[0018]W02010032128提供了延長釋放藥物劑型，其包含熔化形成的多顆粒延長釋放基質(zhì)制劑，該制劑包含至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，其任選地與至少一種聚氧化乙烯組合。W02010032128未提供包含包衣層的多顆粒，也沒有顯示由此可以使用的材料類型。
[0019]發(fā)明概述
[0020]本發(fā)明提供了用于口服和、尤其是以雙階段或多階段方式受控遞送一種或多種活性成分的藥物制劑。
[0021]本發(fā)明涉及固體藥物劑型，其包含共擠壓形成的多層釋放制劑，該制劑具有:
[0022]-芯層，其包含至少一種選自聚己內(nèi)酯、乙基纖維素和/或其組合的聚合物；和
[0023]-包衣層，其包含至少一種(共)聚合物，其選自:聚氧化乙烯；聚乙二醇(PEG)；堿性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己內(nèi)酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其組合；且
[0024]其中所述層的至少一層包含活性成分。
[0025]在一個具體的實(shí)施方案中，多層釋放制劑的至少兩層包含活性成分。甚至更具體地，多層釋放制劑的每層均包含活性成分。
[0026]本發(fā)明的多層釋放制劑還可以包含一層或多層另外的芯層和/或包衣層。芯層和包衣層可以含相同或不同活性成分。[0027]本發(fā)明的固體藥物劑型優(yōu)選是口服劑型。
[0028]在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體藥物劑型包含聚己內(nèi)酯或乙基纖維素，其用量占芯層的約20-99，9重量-%。包衣層的(共)聚合物優(yōu)選以占包衣層的約10-99，9
重量_%存在。
[0029]在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中所述劑型具有圓柱形狀，本發(fā)明的固體藥物劑型的芯層具有約0.1-約3mm的直徑。
[0030]在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中所述劑型具有圓筒形狀，本發(fā)明的固體藥物劑型的包衣層共同具有約0.1-約3mm的厚度。
[0031]所述固體藥物劑型的芯層和包衣層還可以包含至少一種增塑劑。
[0032]本發(fā)明還提供了本發(fā)明的固體藥物劑型，其用作藥物，特別是用于一種或多種活性成分的雙階段或多階段釋放。
[0033]此外，本發(fā)明提供了固體藥物劑型在治療疾病中的應(yīng)用，通過將一種或多種活性成分以雙階段或多階段方式遞送給受治療者來進(jìn)行。
[0034]在另一個方面中，本發(fā)明提供了用于一種或多種活性成分的雙階段或多階段釋放的方法，該方法包含給予本發(fā)明的固體藥物劑型。
[0035]在另一個方面中，本發(fā)明提供了多層釋放制劑的制備方法；該方法包含共擠壓如下成分:
[0036]-芯層，其包含至少一種選自聚己內(nèi)酯、乙基纖維素或/或其組合的聚合物；和
[0037]-包衣層，其包含至少一種(共)聚合物，其選自:聚氧化乙烯；聚乙二醇；堿性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己內(nèi)酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其組合。
[0038]本發(fā)明還提供了可通過如本文所定義的方法得到的多層釋放制劑。
[0039]附圖簡述
[0040]圖1:包含Soluplus 和不同量的氫氯噻嗪和Pluronic.? F68的制劑的60-min
釋放曲線。
[0041]圖2:包含Eudragit ? E PO和不同量的氫氯噻嗪(A)或10%氫氯噻嗪和不同量的檸檬酸三乙酯⑶的制劑的?θ-min釋放曲線。
[0042]圖3:包含聚氧化乙烯(分子量=100000g/mol)和不同量的氫氯噻嗪(A)的制劑60-min釋放曲線。包含PE0100.000/PEG4000 (1/1)的聚氧化乙烯(分子量=100000g/mol)(PE0100.000)和聚乙二醇(MW=4000g/mol) (PEG4000)和不同量的氫氯噻嗪(B)的制劑的60-min釋放曲線。
[0043]圖4:包含如下成分的制劑的24-h釋放曲線:Eudragit ? RS PO和不同量的酒石酸美托洛爾(A);或10%癸二酸二丁酯和不同量的酒石酸美托洛爾(B);或10%癸二酸二丁酯、30%酒石酸美托洛爾和不同大小(C)。
[0044]圖5:包含Eudragit ；? NE30D (冷凍干燥)和30%酒石酸美托洛爾和在不同溫度下擠壓的制劑的24-h釋放曲線。
[0045]圖6:包含Capa? 6506和不同量的酒石酸美托洛爾(A)或包含40%酒石酸美托洛爾和具有不同大小(B)的制劑的24-h釋放曲線。[0046]圖7:包含具有2x2mm大小的Ethocel ? STDlO和不同量的酒石酸美托洛爾(A)或具有3x2mm大小和不同量的酒石酸美托洛爾(B)的制劑的24_h釋放曲線。
[0047]圖8:制劑包含含有45%在聚己內(nèi)酯中的酒石酸美托洛爾(A)的芯層的制劑的24-h釋放曲線。包含含有10%在PE0100.000/PEG4000(l/l)中的氫氯噻嗪的包衣層的制劑(B)的60min釋放曲線。制劑的24_h累積釋放曲線,所述制劑由包含45%在聚己內(nèi)酯中的酒石酸美托洛爾的芯層(用灰色正方形表示)和包含10%在PE0100.000/PEG4000(1/1)中的氫氯噻嗪(C)的包衣層(用白色菱形表示)組成。
[0048]圖9:由包含50%在聚己內(nèi)酯中的雙氯芬酸鈉的芯層和包含22，5%在PE0100.000/PEG4000(1/1)中的雙氯芬酸鈉的包衣層組成的制劑的24-h釋放曲線。
[0049]圖10:由包含60%在乙基纖維素中的雙氯芬酸鈉和20%癸二酸二丁酯的芯層和包含26%在Soluplus ?中的雙氯芬酸鈉和10%Pluronic ? F68的包衣層組成的制劑的24_h釋放曲線。
[0050]圖11:由包含在乙基纖維素中的不同量的酒石酸美托洛爾和15%癸二酸二丁酯的芯層和包含在Eudragit ? E PO中的氫氯噻嗪的包衣層組成的的制劑24_h釋放曲線。
[0051]圖12:來自制劑的氫氯噻嗪的60-min釋放曲線，所述制劑由包含在乙基纖維素中的不同量的MPT和不同量的癸二酸二丁酯和PEOlM的芯層；和包含在85%PE01M和15%PEG4000中不同量的氫氯噻嗪的包衣層組成。
[0052]圖13:來自制劑的酒石酸美托洛爾的24-h釋放曲線，所述制劑由包含在乙基纖維素中的不同量的MPT和不同量的癸二酸二丁酯和PEOlM的芯層；和包含在85%PE01M和15%PEG4000中的不同量的氫氯噻嗪的包衣層組成。
[0053]圖14:對狗口服給予200mg酒石酸美托洛爾和25mg氫氯噻嗪后的平均MPT ()和HCT(A)血漿濃度-時間曲線(土SD，n=6) =Zok-Zid ? (2片)(虛線);具有由45%(w/w)MPT組成的芯和由10%(w/w)HCT組成的包衣層的實(shí)驗(yàn)共擠壓的小型-基質(zhì)(實(shí)線)。
[0054]圖15:實(shí)驗(yàn)共擠壓的制劑和參比制劑對狗給藥后MPT (A)和HCT⑶的AUC水平比較。
[0055]圖16:200mg酒石酸美托洛爾和25mg氫氯噻嗪對狗口服給藥后的平均MPT (實(shí)線)和HCT(虛線)血漿濃度-時間曲線(土 SD，n=6)，所述200mg酒石酸美托洛爾和25mg氫氯噻嗪在實(shí)驗(yàn)共擠壓的小型基質(zhì)中，該基質(zhì)由包含不同量的在乙基纖維素中的MPT和不同量的癸二酸二丁酯和PEOlM的芯層和包含不同量的在85%PE01M和15%PEG4000中的氫氯噻嗪的包衣層組成。
[0056]發(fā)明詳述
[0057]本發(fā)明提供了用于口服和受控遞送一種或多種活性成分的藥物制劑。該制劑是以雙階段(2相)或多階段(3、4或4相以上)受控方式遞送治療劑的多層劑型，而不是單階段緩釋制劑。一種或多種活性成分可以在一個或多個起始階段中釋放，其中速釋劑量部分在給藥后即刻達(dá)到治療藥物水平，而在延長釋放的相中，活性成分可以在延長時間期限內(nèi)釋放，從而維持了期望的治療水平?；蛘撸鄬俞尫胖苿┠軌蛞圆煌尫欧绞结尫艃煞N或多種不同類型的藥物，例如一種或多種藥物以速釋方式釋放，而另外的藥物在延長時間期限內(nèi)釋放。[0058]本發(fā)明涉及固體藥物劑型，其包含共擠壓形成的多層釋放制劑，該制劑包含如下成分、主要由如下成分組成或由如下成分組成:
[0059]-至少一種芯層，其包含至少一種選自聚己內(nèi)酯、乙基纖維素及其組合的聚合物；和
[0060]-至少一種包衣層，其包含至少一種(共)聚合物，其選自聚氧化乙烯；聚乙二醇(PEG);堿性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己內(nèi)酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；或其組合；且
[0061]其中所述層的至少一層包含活性成分，更具體地，其中所述層的至少兩層包含活性成分。
[0062]在多層制劑的一個具體的實(shí)施方案中，所述層的3、4、5或更多層包含活性成分。甚至更具體地，每層都包含活性成分。
[0063]“固體”劑型是指具有確定形狀和體積的、非液體或氣體的劑型。本發(fā)明的劑型可以是多層的，即它可以以一層或片或多層或片存在，即2、3、4、5或更多層的層或片。
[0064]本文所用的“至少一層…的層”的含義是包括1、2、3、4、5或更多層…的層。具體地，至少一層芯層包含至少一種選自聚己內(nèi)酯、乙基纖維素及其組合的聚合物。此外，多層制劑的至少一層包衣層包含至少一種(共)聚合物，其選自:聚氧化乙烯；聚乙二醇(PEG)；堿性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己內(nèi)酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；或其組合。
[0065]多層制劑的形狀可以 是圓柱形、有角度形、正方形、平板形或任意其他形狀，但優(yōu)選圓柱形。在所述實(shí)施方案中，芯層或內(nèi)層周圍存在包衣層或外層。具體地，包衣層至少部分地圍繞內(nèi)芯層或作為可替代選擇地完全包圍內(nèi)芯。
[0066]在多層片的情況中，術(shù)語“芯”和“包衣”層可以被“速釋”和“緩釋”層替換。
[0067]本文所用的“控釋或緩釋”是指活性成分從藥物劑型中以預(yù)定速率釋放?？蒯尰蚓忈屢馕吨钚猿煞植⒎且圆豢深A(yù)測的方式釋放，而是大部分活性成分在接觸生物環(huán)境時不會從劑型"突發(fā)釋放"出來。另一方面，“速釋”意味著大部分藥物在接觸生物環(huán)境時從劑型中突發(fā)釋放出來。例如，在口服劑型的情況中，包衣層或速釋層中的大部分藥物在接觸胃的酸性環(huán)境時突發(fā)釋放出來。
[0068]本發(fā)明的目的在于提供以雙階段或多階段受控方式遞送1、2或2種以上活性成分的多層制劑，而不是單階段緩釋制劑。本發(fā)明的制劑通過使不同層中載有不同量/類型的藥物或通過將藥物摻入不同的基質(zhì)提供了調(diào)節(jié)藥物釋放的機(jī)會。此外，能夠同時給予不相容性藥物(配制在單獨(dú)的層中)和合并具有不同釋放特性的藥物。
[0069]如上所述，本發(fā)明的目的在于提供可以通過共擠壓制備的固體藥物劑型，其包含控釋芯層或內(nèi)層和至少一層速釋包衣層或外層，優(yōu)選得到如下文實(shí)施例中進(jìn)一步詳細(xì)描述的釋放特性。
[0070]共擠壓的劑型是均勻地包埋入藥物的基質(zhì)制劑。本發(fā)明的劑型由此特別地用于以至少兩種不同釋放率遞送一種活性成分或以不同釋放率遞送至少兩種或多種不同的活性成分。
[0071 ] 在本發(fā)明的具體的實(shí)施方案中，如本文所述的藥物劑型提供了第一種突發(fā)釋放相(速釋)，其制劑的速釋層或包衣層中包含的中大部分即約80、85、90、95或100%的活性成分在藥物劑型給藥后的第一小時內(nèi)釋放，優(yōu)選在前50、40或30分鐘內(nèi)、最優(yōu)選在前20分鐘內(nèi)釋放。在第二個釋放相(緩釋)中，控釋層或芯層中包含的大部分即約80、85、90、95或100%的活性成分在藥物劑型給藥后的前96小時內(nèi)逐步釋放，優(yōu)選在前72或48小時內(nèi)、最優(yōu)選在前24小時內(nèi)逐步釋放。
[0072]本發(fā)明上下文中的“緩釋"層優(yōu)選顯示這樣的釋放特性，使得在I小時后，有不超過20%的活性成分釋放?？梢匀绫景l(fā)明實(shí)施例中所述在體外測定釋放特性，例如在USP鹽酸(PHl)中，在37°C，在USP裝置I中。
[0073]本文所用的聚己內(nèi)酯表示為下式，優(yōu)選其具有約40.000-60.0OOg/mol、特別是約50.000g/mol的平均分子量:
[0074]
【權(quán)利要求】
1.固體藥物劑型，包含共擠壓形成的多層釋放制劑，其具有: -芯層，其包含至少一種選自聚己內(nèi)酯、乙基纖維素或其組合的聚合物；和-包衣層，其包含至少一種(共)聚合物，其選自:聚氧化乙烯；聚乙二醇；堿性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己內(nèi)酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其組合；且 其中所述層的至少一層包含活性成分。
2.權(quán)利要求1的固體藥物劑型，其中多層釋放制劑還包含一層或多層另外的芯層和/或包衣層。
3.權(quán)利要求1或2任一項的固體藥物劑型，其中芯層和包衣層包含相同或不同活性成分。
4.權(quán)利要求1-3任一項的固體藥物劑型，其中芯層包含至少一種聚己內(nèi)酯；且包衣層包含至少一種(共)聚合物，其選自聚氧化乙烯；聚乙二醇；堿性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己內(nèi)酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其組合。
5.權(quán)利要求1-3任一項的固體藥物劑型，其中芯層包含至少一種乙基纖維素，且包衣層包含至少一種(共)聚合物，其選自聚氧化乙烯；聚乙二醇；堿性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己內(nèi)酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其組合。
6.權(quán)利要求1-5任一項的固體藥物劑型，為口服劑型。
7.權(quán)利要求1-4和6任一項的固體藥物劑型，其中聚己內(nèi)酯以占芯層約20-99，9重量_%的量存在。
8.權(quán)利要求1-3和5-6任一項的固體藥物劑型，其中乙基纖維素以占芯層約20-99，9重量-%的量存在。
9.權(quán)利要求1-8任一項的固體藥物劑型，其中包衣層的(共)聚合物以占包衣層約10-約99，9重量-%的量存在。
10.權(quán)利要求1-9任一項的固體藥物劑型，其中芯層具有約0.1-約3mm的直徑，且其中包衣層具有約0.1-約3mm的總厚度。
11.權(quán)利要求ι-?ο任一項的固體藥物劑型，其中芯層和/或包衣層還包含至少一種增塑劑。
12.權(quán)利要求1-11任一項的固體藥物劑型，用作藥物。
13.用于一種或多種活性成分的雙階段或多階段釋放的方法，包含施用權(quán)利要求1-12任一項的固體藥物劑型。
14.制備多層釋放制劑的方法；所述方法包含共擠壓如下成分: -芯層，其包含至少一種選自聚己內(nèi)酯、乙基纖維素或其組合的聚合物；和-包衣層，其包含至少一種(共)聚合物，其選自聚氧化乙烯；聚乙二醇；堿性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己內(nèi)酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其組口 ο
15.可通過權(quán)利要求14的方法得到的多層釋放制劑。
【文檔編號】A61K31/138GK103764125SQ201280042187
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月30日
【發(fā)明者】J·P·雷蒙, C·韋爾瓦特 申請人:根特大學(xué)