大麻素受體結合劑、組合物以及方法
【專利摘要】用于治療皮膚病狀的包含附著于粒子的大麻素受體結合劑的組合物。所述粒子可以是納米粒子，如納米微晶纖維素。所述粒子可以進一步用官能性部分改性。可以通過涂布所述粒子或使用囊泡傳遞大麻素受體結合劑和粒子來改變藥物傳遞特性。可以使用基材來將所述組合物傳遞到皮膚。
【專利說明】大麻素受體結合劑、組合物以及方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明大體上涉及用于投予大麻素受體結合劑的組合物和方法。在特定方面中，本發(fā)明涉及用于表面?zhèn)鬟f大麻素受體結合劑的組合物和方法，以及相關治療性用途、制造方法，試劑盒、診斷學以及其它產(chǎn)品和方法。
【背景技術】
[0002]大麻素系統(tǒng)已是許多進行中的研究的主題。雖然未完全表征，但哺乳動物系統(tǒng)涉及至少兩種大麻素受體，大麻素受體I和2( “CB1”和“CB2”)。參見，綜述奧伊茨
S.(Oesch, S.)和J.格特茨(J.Gertsch)，“大麻素受體配體作為潛在抗癌劑-寄予厚望的新療法？ (Cannabinoid receptor ligands as potential anticancer agents-highhopes for new therapies ?) ” 藥學和藥理學雜志(Journal of Pharmacy andPharmacology) 61:839-853 (2009)。已發(fā)現(xiàn)大麻素受體遍及真皮和器官表面細胞，參見，綜述庫布茲克P.(Kupczyk, P.)等人，“皮膚中的大麻素系統(tǒng)-將來皮膚病學療法的一種可能目標(Cannabinoid system in the skin-a possible target for future therapies indermatology)，，，實驗皮膚病學(Experimental Dermatology) 18:669-679 (2009)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]揭示用于投予并且在特定方面中用于局部投予大麻素受體結合劑的組合物和方法。這種投予可以包括用于表面 投予(包括經(jīng)皮和粘膜傳遞大麻素受體結合劑)的組合物和方法。特定方面包括局部投予大麻素受體結合劑與粒子，并且在特定實施例中，大麻素受體結合劑附著于納米粒子。本文進一步描述組合物、方法以及相關方面。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0004]圖1 是改編白國家癌癥研究所(National Cancer Institute) http: //training,seer, cancer, gov/me I anoma/anatomy/的哺乳動物并且尤其人類皮膚結構的圖形描繪。
[0005]圖2是從以下鑒別的主要內(nèi)源性大麻素的圖形描繪:可獲得于2009年10月I日PMC的以最終編輯形式:心血管藥理學雜志(Journal of CardiovascularPharmacology) 53:267-275 (2009)出版的希利 R.C.(Hiley，R.C.)，“ 內(nèi)源性大麻素和心臟(Endocannabinoids and the Heart)，，心血管藥理學雜志(Journal of CardiovascularPharmacology),作者手稿。
[0006]圖3是含有主要類別的天然大麻素的圖形描繪的表格。
[0007]圖4呈現(xiàn)特定大麻相關組成的化學結構的圖形說明。
[0008]圖5A-H含有顯示特定大麻素受體結合劑的圖形說明的表格。
[0009]圖6A-C是牛皮癬患者的照片。
[0010]圖7A和7B是在用對照貼片處理之前和之后患者皮膚受影響區(qū)域的分光光度法數(shù)據(jù)圖。[0011]圖8A和SB是在處理其它受影響區(qū)域之前和之后患者皮膚受影響區(qū)域的分光光度法數(shù)據(jù)圖。
[0012]圖9A和9B是在用標準貼片處理之前和之后患者皮膚受影響區(qū)域的分光光度法數(shù)據(jù)圖。
[0013]圖1OA和IOB是在用納米增強貼片處理之前和之后患者皮膚受影響區(qū)域的分光光度法數(shù)據(jù)圖。
[0014]圖1lA和IlB是在處理受影響區(qū)域之前和之后患者皮膚未受影響區(qū)域的分光光度法數(shù)據(jù)圖。
[0015]圖12A和12B是在處理之前和之后遭受二度燒傷的患者的照片。
[0016]圖13A和13B是在用標準貼片處理之前和之后未燒傷區(qū)域的分光光度法數(shù)據(jù)圖。
[0017]圖14A和14B是在用標準貼片處理之前和之后燒傷區(qū)域的分光光度法數(shù)據(jù)圖。
[0018]圖15A和15B是在用納米增強貼片處理之前和之后燒傷區(qū)域的分光光度法數(shù)據(jù)圖。
【具體實施方式】
[0019]定義和相關事項
[0020]以下說明書闡述的【具體實施方式】意指對本發(fā)明的目前優(yōu)選實施例的描述，并且并不意指代表可以用于構建或使用本發(fā)明的唯一形式。本說明書闡述用于構建和操作跟所示實施例相關的發(fā)明的功能和步驟次序。然而，應了解，通過意指涵蓋在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的不同實施例可以實現(xiàn)相同或等效的功能和次序。
[0021]如所描述的本發(fā)明組合物和方法不限于所描述的特定實施例，并且因此當然可以變化。還應了解，本文中所用的術語是僅出于描述特定實施例的目的，并且并不意指具限制性，因為本發(fā)明的范圍將僅受所附權利要求書限制。
[0022]除非上下文另外明確規(guī)定，否則如本文所用并且在所附權利要求書中，單數(shù)形式“一種(一個)(a/an)”和“所述(the) ”包括復數(shù)指示物。因此，舉例來說，提及“一種聚合物”包括復數(shù)種此類聚合物，并且提及“所述粘著劑”包括提及一種或一種以上黏著劑和其所屬領域的技術人員已知的等效物等。
[0023]除非另外指明并且不時明確陳述，否則本說明書和權利要求書中所用的表示成分的量、特性(如分子量)、反應條件等的所有數(shù)字均應理解為在所有情況下由術語“約”修飾。
[0024]除非另外指明或以其它方式上下文明顯矛盾，否則本文所描述的所有方法均可以任何適合順序進行。任何和所有實例或示例性語言(例如“如”)的使用打算僅更好地闡明本發(fā)明，而不對以其它方式所主張的本發(fā)明的范圍形成限制。
[0025]所揭示的本發(fā)明的替代性元素或?qū)嵤├姆纸M不應理解為限制。每一群組成員可以單獨地或以與所述群組的其它成員或所發(fā)現(xiàn)的其它元素的任何組合的形式被提及和主張。預期群組的一個或一個以上成員可以包括在群組中或從群組中刪除。當發(fā)生任何這種包括或刪除時，除非特別指出，否則認為本說明書在此含有如所修改的群組。
[0026]除非另外規(guī)定，否則本文中所用的所有技術和科學術語均具有與本發(fā)明所屬領域的一般技術人員通常所了解相同的含義。[0027]一般來說的材料和方法
[0028]大麻素受體結合劑
[0029]“大麻素受體結合劑”是指如下文進一步所描述完全或部分結合于人類或非人類大麻素受體的部分。簡單來說，人類內(nèi)源性大麻素受體包括大麻素受體I和2，以及假定的大麻素受體GPR55和GPRl 19。大麻素受體結合劑可以以所選親和力和解離動力學結合于特定區(qū)域，并且具有如下文進一步所定義的許多特征。本文涵蓋使用各種大麻素受體結合劑，包括但不限于圖2、3、4以及5A-D中的任一者中所闡述的那些大麻素受體結合劑?？梢詫⒋舐樗厥荏w結合劑組合于單一大麻素受體結合劑傳遞媒劑中(如本文所描述)，并且另外，配制得到所要特征，如制造實用性、所要生理或治療特征或釋放曲線。
[0030]可以使用例如來自大麻(Cannabis sativa)的天然提取物，其含有就是由植物以其天然狀態(tài)產(chǎn)生的植物源性大麻素受體結合劑。雖然所述組成可能相對不確定，但此類提取物通常含有結合到CB1、CB2的部分以及其它部分的混合物。歷史上已使用此類提取物，并且取得了不同程度的成功。參見，同時在大麻療法雜志(Journal of CannabisTherapeutics)(霍沃思綜合治愈出版社(The Haworth Integrative Healing Press),霍沃思出版公司(The Haworth Press, Inc.)的出版線)第I卷,第3/4期,2001,第103-132頁JPHIV/AIDS的大麻療法(編者:伊桑魯索(Ethan Russo))霍沃思綜合治愈出版社(TheHaworth In tegrative Healing Press)(霍沃思出版公司(The Haworth Press, Inc.)的出版線)，2001，第103-132頁中共同出版的綜述“大麻和大麻提取物:大于其部分的總和？(Cannabis and Cannabis Extracts:Greater Than the Sum of Their Parts ?)，，麥克帕特蘭(McPartland)，約翰M.(John Μ.)以及伊桑B.魯索(Ethan B.Russo)。盡管一些提取物的性質(zhì)相對不確定，但這種形式在投藥簡易性和實用性方面可能對制造商與用戶尤其有利。
[0031]更一般來說，大麻素可以選自內(nèi)源性大麻素、植物源性大麻素以及合成大麻素。內(nèi)源性大麻素化合物是指結構上類似于在動物中內(nèi)源性制備的內(nèi)源性大麻素的化合物，與合成方法無關，包括圖2中的那些內(nèi)源性大麻素化合物。植物源性大麻素包括Λ9-四氫大麻酚(“A9-THC” 一大麻的主要神經(jīng)活性化合物)、Δδ-THC以及結構上類似于已從大麻(或其它物種)中分離的大麻素的許多其它大麻素，包括大麻萜酚(cannbigerol)、大麻色烯(channabichromene)、大麻環(huán)酌.(cannabicyclol)、次大麻酌.(cannabivarin)、四氫次大麻酹、次大麻二酹(cannabidivarin)、次大麻色烯(cannabichromevarin)、次大麻職酹(cannabigerovarin)、大麻職酹單乙醚?？色@得合成大麻素受體結合劑。這些合成大麻素受體結合劑可以是例如天然大麻酹的特定異構體。大麻隆(Nabilone)和屈大麻酹(dronabinol)是被相關政府當局許可用于治療用途的合成形式。HU_210( “希伯來大學(Hebrew University) ”的“HU”)據(jù)報導效能是THC的100倍。參見，理解‘香料’現(xiàn)象(Understanding the ' Spice ' phenomenon),歐洲藥物和藥物成癮監(jiān)測中心出版物(European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction publication),里斯本(Lisbon)，2009年11月。示例性大麻素受體結合劑闡述于圖2、3、4以及5A-D中。
[0032]可以通過針對所要受體憑經(jīng)驗進行測試來制備具有所要特征的大麻素受體結合劑，并且預期大麻素受體生物學和化學將允許研發(fā)新穎大麻素受體結合劑。舉例來說，可以選擇選擇性結合CB1、CB2或其它受體的一個或一個以上跨膜區(qū)的大麻素受體結合劑。參見，西姆J-Y.(Shim, J-y.)，“理解用于藥物發(fā)現(xiàn)的大麻素CBl受體的官能性殘基(Understanding Functional Residues of the Cannabinoid CBl Receptor forDrug Discovery) ”，醫(yī)藥化學當前論題(Current Topics in Medicinal Chemistry) 10:779-798(2010) (CBl)。CBl和CB2的跨膜域在一定程度上是同源的，并且一些大麻素結合CBl與CB2兩者。這種結合可以具有相同親和力或不同親和力，并且可以具有相同或不同的解離常數(shù)，并且在如此結合的受體上可以類似地或區(qū)別地充當激動劑、拮抗劑、逆拮抗劑等?？梢灾苽涫菇M合物接觸大麻素受體并且選擇以預定選擇性或親和力結合于受體的組合物的方法的產(chǎn)物?？梢詫铣纱舐樗厥荏w(或其區(qū)域)進行以下測試，針對如共有受體序列，其具有在CBl和CB2跨膜區(qū)中一致的那些氨基酸和針對在所述兩者之間不一致的那些氨基酸選擇的非帶電(或中性)氨基酸。類似地，可以選擇對具有類似但不一致跨膜區(qū)的各種物種中的共有序列具選擇性的受體結合劑。
[0033]大麻素受體結合劑可以對如CBl與CB2兩者的跨膜螺旋7的最后11個氨基酸中所存在的膽固醇相互作用識別保守序列CRAC[L/V-X-Y-X-R/K]具選擇性。高度保守的CRAC區(qū)(82%氨基酸一致性)展示CBl與CB2的差異為僅一個殘基:CB1的賴氨酸402對應于CB2中的甘氨酸304。參見馬卡羅內(nèi)M.(Maccarrone, M.)，“膜環(huán)境和內(nèi)源性大麻素信號傳導(Membrane environment and endocannabinoids signaling)，，生理學前沿(Frontiersin Physiology) do1:10.3389/fphys.2010.00140 (2010)?？梢赃x擇對跨膜螺旋 7 域的 K402區(qū)(CBl)或G304(CB2)具選擇性的大麻素受體結合劑。
[0034]特定大麻素受體多態(tài)性可能受到特別關注。舉例來說，大麻素受體基因多態(tài)性(如CBl/聚AAT多態(tài)性)可以在特定病狀中起作用，并且對這種特定受體形式進行拮抗可以治療、改善或緩解此類病狀。參見，D.肯德而(D.Kendall)和S.亞歷山大(S.Alexander)(編)，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的行為神經(jīng)生物學(Behavioral Neurobiology ofthe Endocannabinoid System),行為神經(jīng)科學當前論題 I (Current Topics in BehavioralNeurosciencesl)，DO1:10.1007/978-3-540-88955_7_2，柏林海德堡斯普林格出版社(Springer-Verlag Berlin Heidelberg) 2009 中的綜述姚 B.(Yao, B.)和美奇 K.(Makie,K.)，“內(nèi)源性大麻素受體藥理學(Endocannabinoid Receptor Pharmacology)”?？梢允褂么祟愂荏w或其部分作為目標，針對其篩選適合的大麻素受體結合劑。
[0035]大麻素受體結合劑的選擇可以考慮受體目標(例如CB1、CB2等)和是否還希望大麻素受體結合劑結合于其它目標(如香草素受體(例如TRPVl))或表皮生長因子受體來確定。
[0036]大麻素受體結合劑可以是激動劑或拮抗劑或某組合(例如部分激動劑、逆激動劑)，并且可以具完全或部分活性。將確定是否希望活化目標受體，阻斷目標受體(即，使目標受體失活)，切斷對目標受體的組成性信號傳導或其它生理反應。因此，可以按需要從充當激動劑、拮抗劑以及各種其它形式(例如逆激動劑)的大麻素受體結合劑中選擇。這可以例如通過確定受體結合關于下游信號轉導的生理作用而憑經(jīng)驗確定。參見，D.肯德而(D.Kendall)和S.亞歷山大(S.Alexander)(編)，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的行為神經(jīng)生物學(Behavioral Neurobiology ofthe Endocannabinoid System),行為神經(jīng)科學當前論題 I (Current Topics in Behavioral Neurosciencesl), DOI:
10.1007/978-3-540-88955-7_2，柏林海德堡斯普林格出版社(Springer-Verlag BerlinHeidelberg) 2009中的綜述姚B.(Yao，B.)和美奇K.(Makie, K.)，“內(nèi)源性大麻素受體藥理學(Endocannabinoid Receptor Pharmacology) ”。由姚(Yao)和美奇(Makie)在第 10 部分(10.1,非選擇性 CB1/Cb2 受體激動劑(Non-Selective CBl/Cb2Receptor agonists)；10.2, CBl 受體拮抗劑(CBlReceptor antagonists) ； 10.3, CB2 受體激動劑(CB2ReceptorAgonists) ;10.4CB2受體拮抗劑(CB2Receptor Antagonists)；)列舉的大麻素受體配體以引用的方式并入本文中。 [0037]可以選擇大麻素受體結合劑對目標受體的結合親和力以及解離速率或其它配體特征。大麻素受體結合劑可以對目標大麻素受體具有預定親和力，并且可以結合所有或部分受體部分。舉例來說，大麻素亞型可以選擇性地對一種類型的大麻素受體具有比另一種類型高的結合親和力。據(jù)報導大麻酚對CB2的結合親和力是對CBl的10倍，例如蒙羅S.(Munro S.)等人，“大麻素的外周受體的分子表征(Molecular characterizationof a peripheral receptor for cannabinoids)，，，自然(Nature) 365:61-65 (1993),而A9-THC(大麻的一種活性組分)已顯示充當CBl的激動劑，但充當CB2的弱拮抗劑，巴耶威齊M.(Bayewitch M.)等人，“(2) _D9_四氫大麻酚拮抗外周大麻素受體介導的腺苷酸環(huán)化酶的抑制((2) -D9-Tetrahydrocannabinol antagonizes the peripheral cannabinoidreceptor mediated inhibition of adenylyl cyclase)，，，生物化學雜志(Journal ofBiological Chemistry) 271:9902-9905 (1996)。大麻素受體結合劑可以結合部分或所有目標大麻素受體。就給藥來說，對于引起生理反應的相同受體活化來說，高親和力大麻素受體結合劑可以與較低親和力大麻素受體結合劑相比相對低的濃度使用。可以制備對特定受體或其部分具選擇性的此類大麻素受體結合劑的混合物。此外，因為一些大麻素還結合于其它受體，所以可以選擇結合一種或一種以上非大麻素受體的大麻素受體結合劑。這些非大麻素受體包括香草素受體(包括辣椒堿受體)和表皮生長因子受體。
[0038]如此處不時使用的“選擇性大麻素受體結合劑”中的術語“選擇性”表示相對于其它部分優(yōu)先結合目標大麻素受體。當包括特異性時，未必是對僅單一目標的完全結合特異性，并且尤其在一些親脂性大麻素受體結合劑的情況下，結合可以是非特異性的，不過對特定大麻素受體具選擇性。因此，如上文所論述，可以具有強結合于例如CBl而弱結合于CB2并且甚至更弱地結合于不同的G蛋白偶聯(lián)受體的大麻素受體結合劑。
[0039]化學改性的大麻素受體結合劑
[0040]可以出于各種原因?qū)⒔Y合劑進一步化學改性，如為獲得制造簡易性、存放穩(wěn)定性、與基材的相容性，或為具有所要釋放或藥物動力學概況。改性可以包括添加一個或一個以上親水性或疏水性聚合物分子、脂肪酸分子或多糖分子。化學改性劑的實例包括聚乙二醇、烷基聚乙二醇、D1-聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、吡喃共聚物、乙酸/?；?、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、葡聚糖、卵磷脂、羧甲基纖維素、普魯蘭(pullulan)或瓊脂糖。
[0041]可以例如通過如以化學方法連接水溶性部分來設法改變大麻素受體結合劑的疏水性。術語“水溶性”表示所述部分在一定程度上可溶于水性環(huán)境，但不需要是完全可溶性。水溶性聚合物的實例包括(聚)乙二醇，如具有所要長度、分支鏈或未分支鏈的(聚)乙二醇?？梢岳邕B接相對水溶性聚合物(如聚乙二醇部分)到大麻素受體結合劑上。連接可以是直接連接(如以化學鍵形式)或可以通過連接基團部分連接。
[0042]對于特定配制品來說，可以如此改性這種化學改性的大麻素受體結合劑。一些大麻素化合物尤其具親脂性?？梢赃B接水溶性聚合物(如聚乙二醇)以改變分子的疏水/親水特征，同時不改變選擇性。另外，可使用化學部分空間上阻礙結合于大麻素受體，以使得結合以較長傳遞特征維持。
[0043]化學改性形式；前藥
[0044]其它類型的化學改性包括包含前藥的化學改性?？梢允褂镁哂挟敺蛛x時允許大麻素受體結合劑變得具活性的部分的前藥形式。(在此情形中的術語“活性”表示大麻素受體結合，無論受體是否因此活化用于例如信號轉導)。
[0045]可以設法改性大麻素受體結合劑在例如血流中的藥物動力學概況或持續(xù)時間，并且制備前藥形式?？梢灾苽淅缭邗ゲ糠謹嗔褧r能夠釋放大麻素受體結合劑的酯化大麻素受體結合劑。許多部分可以用于這種前藥形成。
[0046]連接基團部分可以允許大麻素受體結合部分在規(guī)定條件下(如在第二部分(如酶)存在下)釋放?？梢岳缰苽浒瘜W改性的大麻素受體結合劑的粘膜傳遞的聚合膜，其中化學改性的大麻素受體結合劑包含通過鍵聯(lián)部分鍵聯(lián)于聚合物的大麻素受體結合劑，其中鍵聯(lián)部分能夠如通過口腔水解酶水解。
[0047]化學改性的可檢測標記物
[0048]大麻素受體結合劑還可以通過用可檢測標記物(如顯影組合物，如量子點)標記大麻素受體結合劑、粒子、任何化學部分或其它部分來化學改性。可以使用例如基于熒光、化學發(fā)光、磷光或其它光的可檢測標記物或比色標記物。可以測定體內(nèi)大麻素受體結合的存在或量、大麻素受體結合配 體所傳遞或結合的位置或程度以及其它參數(shù)?？梢岳鐚⒂糜谏窠?jīng)顯影的試劑連接到大麻素受體結合劑上，并且通過鼻子經(jīng)粘膜(經(jīng)鼻粘膜)投予這種試劑，以便傳遞到腦，并且因此檢測腦中的大麻素受體結合?？色@得各種可檢測標記物，包括放射性標簽和可以進一步用其它部分檢測的其它標簽，如使用具有被標記的抗體部分的肽的情況。
[0049]囊泡
[0050]磷脂或非離子表面活性劑可以幫助運送藥物到皮膚中并且穿過皮膚。脂質(zhì)體、醇質(zhì)體、非離子體(niosome)、傳遞體以及其它囊泡可以增強或控制藥物運送穿過皮膚。囊泡可以具有作為通過皮膚吸收進入全身性循環(huán)的限速屏障的藥物動力學功能。囊泡可以充當穿透增強劑。此外，將活性成分連同其它部分一起封閉于囊泡中可以用以輔助藥物的物理化學特性，例如增強溶解或三維構象方面。
[0051]囊泡可以具有各種表面特征?？梢灾苽涠鄬又|(zhì)體囊泡，以使得每一層具有不同特性。可以制備囊泡用于聲學藥物傳遞，如傳遞聲音從而通過聲學破壞打開囊泡，并且傳遞內(nèi)容物。此外，可以將囊泡化學改性，如添加用于靶向傳遞(或以其它方式)到囊泡表面的部分，如抗體(或相關部分，如抗體片段或肽體)。可以使用單一囊泡中的特征的各種組合，并且進一步可以使用單一大麻素受體結合劑傳遞媒劑中的各種囊泡?？梢蕴砑悠渌糠?如如上文所指示的聚合物)以改變囊泡的內(nèi)部或外部表面特征。此外，可以按需要連接可檢測標記(如上文所描述的放射標記、熒光、發(fā)光、磷光等)用于檢測例如作為大麻素受體結合劑的存在或量的代表的囊泡的存在或量。
[0052]囊泡的使用在其應用于不適合用于經(jīng)皮傳遞的親脂性大麻素受體分子制劑時可以是尤其有利的?？梢耘渲颇遗輧?nèi)的此類親脂性大麻素受體組合物。這種囊泡可以安置在固體基材上或內(nèi)部，或混合于活性聚合組合物中用于原位固化。
[0053]納米粒子和微米粒子
[0054]本發(fā)明的一些實施例涉及納米粒子或微米粒子的組合物或用途。
[0055]如此處所用，前綴“納米”表示大小范圍在納米(“nm”)尺度內(nèi)。此類納米粒子經(jīng)皮傳遞媒劑的大小包括約I到約lOOnm、約100到約200nm、約200到約400nm、約400到約600nm、約600到約800nm以及約800到約1000nm內(nèi)的大小，并且微米粒子在約1000到約2000nm(l-2微米(“ μ m”)尺度)內(nèi)。(雖然術語“納米粒子”因此類納米粒子對于藥物傳遞來說廣泛適用而用于這一部分中，但如所屬領域的技術人員將了解類似考慮可以適用于微米大小的粒子)。某些大小的粒子可以尤其有利于由表面涂覆用于經(jīng)皮傳遞。某些粒徑可以在涂覆于皮膚表面時有助于進入下部真皮層。應了解，相對于較大粒子，較小粒子提供增加的表面積，以使得每體積粒子可以涂覆較高濃度的大麻素受體結合劑?？梢酝ㄟ^例如高壓處理來制備直徑約60nm到約IOOnm的納米粒子。
[0056]納米粒子可以是金屬、脂質(zhì)、聚合物或其它材料或材料的組合。粒子可以是帶電的(+或-)或中性的，并且在確定所要電荷的性質(zhì)或程度時可以考慮其它配制品組合物。如果量將以產(chǎn)生有害效應，那么生物相容性材料可以優(yōu)選用于傳遞到活受試者中。材料可以是持久性的，或可以是可生物降解的，或一些組合。
[0057]納米粒子可以被官能化以使得另一部分可以與其連接。舉例來說，無機納米粒子可以被表面官能化以使得另一部分可以化學方式與納米粒子連接。表面官能化可以涉及使用包含錨定基團、間隔基和/或官能團的部分。錨定基團是附著于納米粒子表面的部分。錨定基團可以是三烷 氧基硅烷、膦酸酯、磺酸酯或其它雙齒配體。間隔基可以是具有任何所要長度、電荷或其它特征的將錨定基團連接到官能團上的聚合物或任何部分。附著于納米粒子表面的官能團取決于進一步處理。可以使用例如針對交聯(lián)被官能化的部分。可以將大麻素受體結合劑官能化以結合于部分用于表面官能化納米粒子。
[0058]或者或此外，可以涂布納米粒子以使得部分可以結合于涂層。舉例來說，可以用白蛋白、有機硅或其它可以嵌入或以化學方式連接大麻素受體結合劑的試劑涂布納米粒子?？梢酝瑫r如此連接其它部分，以使得納米(或微米)粒子作為活性成分以及其它部分的載體?？梢詫⒓{米(或微米)粒子封裝于囊泡內(nèi)?？梢栽谌绱朔庋b運載大麻素受體結合劑的納米(或微米)粒子的囊泡內(nèi)添加其它部分(如穿透增強劑)。舉例來說，可以連接肽部分以幫助靶向細胞?？梢允褂秒?如對細胞表面部分具選擇性的肽)或膜轉位肽(術語“肽”用于廣泛地表示具有肽鍵并且含有氨基酸或氨基酸模擬部分的組合物)。
[0059]可以制備材料的組合以如以時間的方式在各相中傳遞活性部分，也稱為相傳遞。可以制備具有可以預定速率溶解的外涂層的粒子，以傳遞本發(fā)明大麻素受體結合劑。可以使用涂層與可降解化學連接部分的各種組合以特定釋放或藥物動力學概況傳遞大麻素受體結合劑。
[0060]如上文所提及，納米粒子可以包含金屬，并且包括具有金屬核心的納米粒子。當靶向細胞用于產(chǎn)生高溫并且因此最終殺死細胞時，金屬納米粒子是適用的?？梢允褂媒饘俸团c其結合的大麻素受體結合劑來靶向這種細胞以便通過高溫來殺死。可設計納米外殼以通過調(diào)節(jié)核心和外殼厚度來吸收和散射所要波長的光。舉例來說，可以用超薄金屬層(如金)涂布二氧化硅核心來制備納米外殼(即，中心核心加上涂層)。金屬外殼將所吸收的光轉化成熱。為在組織情況下使用，例如可以制備與穿透皮膚的光波長(如近紅外光(NIR))反應的納米外殼。通過由激光器供應NIR，粒子加熱并且殺死局部環(huán)境中的組織。以這種非侵入性局部傳遞方式，納米粒子可以用于破壞腫瘤。局部傳遞大麻素受體結合劑可以幫助治療、改善或緩解這種治療。
[0061]可以使用磁性粒子，如納米磁性粒子或微米磁性粒子。磁性粒子可以用作載體以用于將大麻素受體結合劑靶向磁性傳遞到所要區(qū)域。出于(例如)表面?zhèn)鬟f治療劑的目的，可以包括如本文所描述的磁性的微米粒子或納米粒子，并且接著使這種試劑經(jīng)皮釋放到如皮膚癌性區(qū)域(例如黑素瘤或肉瘤)中。
[0062]舉例來說，可以制備包含與大麻素受體結合劑連接的磁性納米(或微米)粒子的組合物。磁性納米(或微米)粒子還可以具有與其連接的第二治療部分，如抗細胞增殖部分或減輕疼痛部分。可以將多個磁性納米(或微米)粒子封裝于囊泡內(nèi)。含有磁性納米(或微米)粒子的囊泡可以進一步含有佐劑、賦形劑或載劑，如白蛋白。接著可以使用磁性引導將粒子導引到局部區(qū)域，如肉瘤或黑素瘤。如果在內(nèi)部器官上使用，那么例如可以使用粘膜粘著劑來附著貼片，并且使用靶向磁場來傳遞到所要位置。
[0063]可使用白蛋白、有機硅以及其它材料來制備納米(或微米)粒子?？赡苓m合用作納米粒子經(jīng)皮傳遞媒劑的聚合物包括下文所列舉的聚合物以及聚縮酮。由聚縮酮配制的納米粒子或微米粒子降解成包含丙酮和二醇的中性(相較于酸性)化合物，并且因此應避免與一些基于聚酯的材料相關聯(lián)的發(fā)炎問題。楊s.c.(Yang, S.C.)等人，“聚縮酮共聚物:用于治療急性發(fā)炎疾病的新的酸敏感性傳遞媒劑(Poiyketal Copolymers:A New AcidSensitive Delivery Vehicle for Treating Acute Inflammatory Diseases)，，,生物結合物化學(Bioconjugate Chemistry) 19:1164-1169 (2008)。
[0064]納米粒子可以是呈許多幾何構型。納米粒子可以呈納米球(活性成分分散遍及其中的基質(zhì))和納米囊(即活性成分被限制于由聚合膜包圍的空穴中)形式。材料和方法可以視所要特定特征而變化。特定納米球可以包含選自例如聚(異己基氰基丙烯酸酯)、聚(甲基氰基丙烯酸酯)以及可生物降解的聚(乙基氰基丙烯酸酯)的組合物、由其組成或基本上由其組成。納米粒子可以用親水性聚合物(如聚乙二醇、泊洛沙胺(poloxamine)、泊洛沙姆(poloxamer)以及多糖)涂布，以在粒子表面提供親水性和中性鏈?？梢允褂脴湫尉酆衔?dendromer)。
[0065]特定納米粒子可以呈納米纖維(如中空納米纖維和核心-外殼型納米纖維)形式，并且可以使用納米棒(或如納米管的中空納米棒)(除非另外指明，否則此處統(tǒng)稱為“納米纖維”)。本發(fā)明大麻素受體結合劑傳遞媒劑可以包含大麻素受體結合劑和呈納米纖維或納米管形式的納米粒子、由其組成或基本上由其組成。具體來說，可以使用如通過電紡絲產(chǎn)生的納米纖維材料。大麻素受體結合劑可以被吸附、以化學方式連接或并入納米纖維組合物內(nèi)。納米纖維組合物可以包含硅，由硅組成或基本上由硅組成，并且可以是電紡絲工藝的產(chǎn)物。
[0066]表征
[0067]一般來說，被配制用于人類治療用途的藥物應被充分鑒別。尤其相關的是可能影響藥品性能和其可制造性或被專門設計到藥物中的物理化學和生物特性(例如固態(tài)特性)。物理化學和生物特性的實例包括溶解性、水含量、粒徑、晶體特性、生物活性以及穿透性。這些特性可以是相關聯(lián)并且當適當時應以組合形式考慮。
[0068]賦形劑、稀釋劑、佐劑、載劑
[0069]因此可以使用各種賦形劑、稀釋劑、佐劑、載劑以及其它非生物活性劑。此類組合物包括具有各種緩沖內(nèi)含物(例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、pH值以及離子強度的稀釋劑；添加劑，如清潔劑和增溶劑(例如吐溫80 (Tween80)、聚山梨醇酯80)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉)、防腐劑(例如硫柳萊(Thimersol)、苯甲醇)以及膨化物質(zhì)(例如乳糖、甘露醇)。所選賦形劑、其濃度以及可能影響藥品性能(例如穩(wěn)定性、生物可用性)或可制造性的特征應相對于每一賦形劑的相應的功能來考慮。這應包括用于制造藥品的所有物質(zhì)，無論它們是否在成品中出現(xiàn)(例如處理助劑)。應確定在相關情況下(例如雙重防腐劑系統(tǒng)中防腐劑的組合)，賦形劑與其它賦形劑的相容性。還應證實賦形劑(例如抗氧化劑、穿透增強劑、崩解劑、釋放控制劑)提供其預期功能性以及在整個預期藥品存放期中表現(xiàn)的能力。
[0070]具體來說，可以使用任選安置于固體基材(如貼片)上的與大麻素受體結合劑組合的粉末(如滑石或二氧化硅粉末)。可以使用混合有大麻素受體結合劑的凝膠或洗劑。大麻素受體結合劑可以被化學改性，或作為前藥，并且可以附著于納米粒子，或位于囊泡(如脂質(zhì)體或醇質(zhì)體)內(nèi)。可以按需要使用如所描述的任何適合組合。
[0071]一般來講的局部傳遞
[0072]本發(fā)明涉及大麻素受體結合劑的局部傳遞以及相關組合物和方法。如本文中不時使用的術語“傳遞媒劑”表示適 合于將大麻素受體結合劑傳遞到所要位置的項。在特定方面中，本發(fā)明涉及身體中的局部(相較于全身)傳遞。在其它方面中，本發(fā)明涉及用于較廣泛傳遞進入全身性循環(huán)的局部(如表面)投藥。在特定實施例中，本發(fā)明涉及位于固體基材或能夠原位固化的基材上的大麻素受體結合劑。
[0073]可以經(jīng)由表面?zhèn)鬟f媒劑局部傳遞大麻素受體結合劑。雖然表面?zhèn)鬟f媒劑可以最初沉積大麻素受體結合劑于器官(如皮膚)表面，但大麻素受體結合劑最終是通過器官表面?zhèn)鬟f到遠端區(qū)域，如經(jīng)皮傳遞和經(jīng)粘膜傳遞。因此，在一些方面中，本發(fā)明涉及局部傳遞大麻素受體結合劑，包括表面涂覆用于表面?zhèn)鬟f大麻素受體結合劑、經(jīng)皮傳遞大麻素受體結合劑以及經(jīng)粘膜傳遞大麻素受體結合劑的大麻素受體結合劑傳遞媒劑。這種傳遞可以在含藥物粘著劑的基質(zhì)系統(tǒng)到需要微電子的較復雜系統(tǒng)范圍內(nèi)。這些系統(tǒng)包括被動系統(tǒng)(例如含藥物貼片、凝膠、泡沫、膜以及噴涂膜)和活性系統(tǒng)(例如離子導入法和超聲波導入法)。
[0074]許多基于貼片的傳遞系統(tǒng)可市面上購得，并且此類系統(tǒng)可以具有不同藥物釋放機制。(術語“貼片”表示至少一種固體基材)。儲集系統(tǒng)通常在藥物擴散穿過固體基材之前保存藥物。可以使藥物處于基質(zhì)內(nèi)(即凝膠或具有預定被動浸出的其它組合物內(nèi))，并且任選地使用其它控速膜。貼片通常具有背襯和襯墊，以限制和穩(wěn)定含有藥物的區(qū)域。因為貼片本身是藥物儲存單元，所以包裝和存放穩(wěn)定性應結合活性劑成分考慮。此外，應使用適當?shù)恼持鴦绕湓谫N片用于慢性傳遞和佩帶者有貼片從皮膚上轉移的風險的情況下。其它關注點涉及來自與皮膚直接接觸的藥物化合物或貼片本身的刺激。
[0075]可以如用儲集物或基質(zhì)將本發(fā)明大麻素受體結合劑包括在這種貼片內(nèi)，或如本文所描述進一步配制。本發(fā)明涵蓋例如附著于安置在固體基材(如貼片)上或內(nèi)部的納米粒子的大麻素受體結合配體。本發(fā)明涵蓋使用具有儲集物的貼片，所述儲集物具有附著于安置在這種儲集物內(nèi)的納米粒子的大麻素受體結合劑?？梢赃M一步使大麻素受體結合劑附著于基質(zhì)基材內(nèi)的納米粒子，因此安置在貼片上?？梢耘渲朴写诨瘜W改性的大麻素受體結合劑，以使得在通過納米粒子傳遞時，活性成分以所要釋放速率進入組織。可以配制位于囊泡內(nèi)并且接著位于儲集物或基質(zhì)內(nèi)因此安置于貼片上的附著于納米粒子的一種或一種以上大麻素受體結合分子。
[0076]用于表面?zhèn)鬟f的表面涂覆
[0077]另一方面，表面?zhèn)鬟f系統(tǒng)含有治療活性藥物。傳遞系統(tǒng)本身可以呈現(xiàn)多種形式，并且本發(fā)明涵蓋包括與固體基材或可以原位固化的基材相關聯(lián)的大麻素受體結合劑的各種表面?zhèn)鬟f手段。
[0078]一種這種固體基材是貼片，如例如USP6，113，940和6，328，992中所描述。此類固體基材可以用于在真皮上或經(jīng)皮表面局部傳遞以同樣進入全身性循環(huán)。
[0079]簡單來說，如所屬領域中所熟知，皮膚包含兩個層，如圖1中所述含兩個層覆蓋第三脂肪層。這三個層的功能、厚度以及強度不同。外層稱為表皮；它是含有產(chǎn)黑色素的黑素細胞的堅固保護層。第二層(位于表皮下)稱為真皮；它含有神經(jīng)末梢、汗腺、油腺以及毛囊。在這兩個皮膚層下是皮下組織的脂肪層，稱為皮下組織或下皮層。(關于皮膚解剖學的【背景技術】，參見國家癌癥研究所SEER培訓模塊，皮膚癌:黑素瘤(National CancerInstitute SEER Training Module, Skin Cancer:Melanoma), “皮膚角軍剖學(Anatomy ofthe Skin) ”, http://training, seer, cancer, gov/meIanoma/anatomy/)。
[0080]對于用于表面?zhèn)鬟f的表面涂覆，可以使用細胞穿透劑，其具體來說不能夠穿過皮膚的上層運送到下部真皮和全身性循環(huán)。如基于二氧化硅的材料的特定材料、更具體來說納米二氧化硅可以是有利的。
[0081]對于可以原位固化的基材，本發(fā)明大麻素受體結合劑可以并入例如用于以用于注射的流體或凝膠形式傳遞的聚合組合物中，并且接著在涂抹之后固化。一些實例包括使用允許適當衍生的聚合物在預定光波長存在下交聯(lián)的光活化交聯(lián)劑。這允許本發(fā)明組合物以可涂抹的凝膠或糊劑(舉例來說)形式局部傳遞，并且接著固化如原位形成固體基材。
[0082]粘著
[0083]粘著可以定義為由壓敏粘著劑與表面之間的接觸產(chǎn)生的粘合。生物粘著定義為材料粘著于生物組織持續(xù)較長時間段的能力。應使用適合粘著劑來粘著例如貼片的組分層并且將固體基材(如貼片)粘著到身體的表面位置上。尤其粘性大麻素受體結合劑混合物(如大麻屬(Cannabis sp.)提取物)可以充當粘著劑，或可以與適合粘著劑混合。
[0084]用于經(jīng)皮傳遞的表面涂覆
[0085]分子可以通過三種途徑穿透皮膚:通過完整角質(zhì)層、通過汗管或通過皮脂腺。角質(zhì)層表面占可以用于經(jīng)皮藥物吸收的總皮膚表面的大于99%。較遲實現(xiàn)大部分穿出這個表面是經(jīng)皮吸收的限速步驟。
[0086]涂覆于皮膚的物質(zhì)的經(jīng)皮傳遞通常是逐步進行，即首先，由角質(zhì)層吸收，其次藥物穿過活表皮，并且接著如果存·在過量藥物，那么藥物由真皮乳頭層中的毛細管網(wǎng)吸收。影響表面穿透的藥物的物理化學特性包括分配系數(shù)(即來自溶液的穿透劑分子在角質(zhì)層上的分配系數(shù))、PH條件、藥物溶解性、濃度、粒徑、多態(tài)性或均勻性，以及尤其分子量。穿透增強劑(如化學溶劑或表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑(例如膽鹽)可以具有實際效用。另外，物理穿透增強劑(如電流(離子導入法、電穿孔法)、超聲波導入法、聲透療法)也可以具有實際效用。
[0087]用于經(jīng)粘膜傳遞的表面涂覆
[0088]可能需要在粘膜上或通過粘膜傳遞，并且在有待于傳遞親脂性大麻素受體結合劑的傳遞的情況下這可以是尤其有利的。
[0089]經(jīng)粘膜-粘膜粘著劑
[0090]在聚合物附著于粘膜組織的粘蛋白層的情況下，使用術語“粘膜粘著”。各種商業(yè)粘著劑是可用的，如P0LY0X?產(chǎn)品線的粘膜粘著聚合物(陶氏化學(Dow Chemical)，型號198-02142-1205 下的技術數(shù)據(jù)，陶氏化學公司(The Dow Chemical Company) 2005)。其它粘膜粘著劑可以是可用的，并且將考慮所要粘著的位置、粘著持續(xù)時間、基材有待于粘著的組合物以及任何其它相互作用。舉例來說，可以由已混合有大麻素受體結合劑的粘膜粘著材料設法制備基材。
[0091]經(jīng)粘膜-可溶
[0092]可能進一步需要尤其與粘膜區(qū)相關聯(lián)的可溶傳遞媒劑，并且可以選擇適合的可溶生物相容性材料，如可溶膜。因此，甲殼質(zhì)和相關材料也可以是適合的。因此，可以制備包含可溶基材的經(jīng)粘膜大麻素受體結合劑傳遞媒劑，并且可溶基材可以包含膜。
[0093]可以例如準備用于牙痛的有待于在口腔中表面涂覆的傳遞，以便傳遞大麻素受體結合劑到疼痛部位，如牙齦或其它內(nèi)部區(qū)域。傳遞媒劑可以呈粘膜粘著貼片形式，或如果由用戶保持在適當?shù)奈恢?，那?可以是適合于局部傳遞的薄膜或口含片。
[0094]劑量和藥物傳遞
[0095]一般來說，治療效果受藥物傳遞速率和藥物動力學反應影響。藥物傳遞速率受藥物從(例如)貼片釋放的速率以及皮膚穿透速率兩者影響。
[0096]對于表面藥物，一般規(guī)則是需要30g來覆蓋身體表面，包括載劑(例如乳膏、洗劑等)?？傮w上參見，古德曼和吉爾曼的療法的藥理學基礎(Goodman and Gilman' s ThePharmacological Basis of Therapeutics)第 11 版(2006),布魯頓 L.L.(Brunton, L.L.)編中的?？怂筁.P.(Fox, L.P.)等人,“第62章:皮膚藥理學(Chapter62:DermatologicalPharmacology) ”,第1679-1706頁。一般來說,表面?zhèn)鬟f裝置的大小應是可由制造商和用戶管理的，并且經(jīng)皮貼片的一個標準是50cm2?？梢钥紤]為有需要的患者施加多個貼片到不同區(qū)域。
[0097]對于皮膚病狀，應相對于局部解剖學變化、改變的屏障功能、水合作用、媒劑、涂覆頻率以及其它考慮因素來確定劑量。一般來說，對于擴散來說，濃度越高，藥物傳遞速率越快，并且因此可以確定為穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮速率(即輸入速率=藥物消除速率)。因此，如果可以確定治療有效量之后的藥物消除速率，那么可以確定所要藥物輸入速率，并且因此確定所要藥物濃度。參見例如USP6，113，940和6，328，992。
[0098]可以考慮藥物本身的傳遞速率來進行給藥?？梢跃哂芯邆淙缬苫钚猿煞直旧淼纳韺W可用性所確定的預選傳遞速率的控制釋放型式(如前藥)。在疏水性大麻素的情況下，可以存在儲集效應，以使得其它活性成分甚至在去除貼片之后還留在皮膚上/真皮層內(nèi)。
[0099]生物相容性
[0100]一般來說，如在如“生物相容性聚合物”或“生物相容性化合物”等的術語情況下所用的術語“生物相容性”是指呈所用量的材料當經(jīng)真皮或(如果本文中提及)經(jīng)皮或內(nèi)部(在參考情形中)使用時是實質(zhì)上無毒并且實質(zhì)上非免疫原性的?！吧锵嗳菪浴苯M合物可以具有一些毒性或免疫原性或其它有害反應，并且考慮安全性和功效以及商業(yè)可接受性，這種組合物是否適用于其預期目的是基本上在從業(yè)者技術內(nèi)的事。
[0101]原位固化的基材
[0102]本發(fā)明涵蓋使用原位固化的呈流體狀態(tài)(即可流動狀態(tài)，如凝膠或糊劑)的基材。這些基材可以尤其有利于經(jīng)由通過例如注射器或其它施用器注射進行定向涂覆，并且接著通過固化所注射的物質(zhì)來固定涂覆位置。一個實例是制備聚合凝膠，所述聚合凝膠通過注射器到達身體表面可以是充分可流動的，并且接著通過聚合組分的交聯(lián)而原位固化。這可以允許局部、表面?zhèn)鬟f到可能不能經(jīng)受貼片的身體表面，如眼睛或內(nèi)部器官的表面。
[0103]可以通過交聯(lián)聚合(或潛在地，單體)部分來實現(xiàn)固化，并且將基于聚合組合物的化學結構、所要固化產(chǎn)物特性以及如下文所描述并且所屬領域中進一步已知的其它考慮因素來選擇適合交聯(lián)劑和引發(fā)劑以及條件。
[0104]聚合材料
[0105]適用合成材料是聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)以及其共聚物(聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA))，并且可以使用聚乙二醇二丙烯酸酯單體(“PEG-二丙烯酸酯”)作為選擇性定制機械和持續(xù)(耐久)特性的起點。另外，可混合如PEG-DA的單體(例如可將0.1質(zhì)量％ -10質(zhì)量％的組合物與PEG-DA單體混合)。合成水凝膠包括基于聚(環(huán)氧乙燒)(PEO)的聚合物并且可發(fā)現(xiàn)呈如普洛尼克(Pluronic)(聚(環(huán)氧乙烷)與聚(環(huán)氧丙烷)的三嵌段共聚物(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0))的共聚物形式，或被衍生以能夠光引發(fā)交聯(lián)，如聚(環(huán)氧乙烷)二丙烯酸酯(PEODA)。適用合成聚合物的一些實例包括但不限于:聚環(huán)氧烷、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、部分或完全水解的聚乙烯醇、聚(乙烯吡硌烷酮)、聚(t-乙基噁唑啉)、聚(環(huán)氧乙烷)-共-聚(環(huán)氧丙烷)嵌段共聚物(泊洛沙姆和美羅沙波(meroxapol))、多元醇(如甘油)、聚甘油(尤其高度分支鏈聚甘油)、被一種或一種以上聚環(huán)氧烷取代的丙二醇和I，3-丙二醇，例如單聚氧乙基化甘油、雙聚氧乙基化甘油以及三聚氧乙基化甘油、單聚氧乙基化丙二醇和雙聚氧乙基化丙二醇以及單聚氧乙基化I，3-丙二醇和雙聚氧乙基化I，3-丙二醇；聚氧乙基化山梨糖醇、聚氧乙基化葡萄糖；丙烯酸聚合物以及其類似物和共聚物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(羥乙基丙烯酸酯)、聚(甲基烷基亞砜甲基丙烯酸酯)、聚(甲基烷基亞砜丙烯酸酯)和/或加上其它丙烯酸酯種類，如丙烯酸氨基乙酯和丁二酸單-2-(丙烯酰氧基)_乙酯；聚馬來酸；聚丙烯酰胺，如聚丙烯酰胺本身、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(二甲基丙烯酰胺)以及聚(N-異丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)?’聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，如聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)以及其共聚物，如聚乙二醇/聚(N-異丙基丙烯酰胺)；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；聚乙烯胺、聚丙烯酰胺(PAA)、泊洛沙胺(poloxamine)、羧甲基纖維素以及羥基烷基化纖維素，如羥基-乙基纖維素和甲基羥丙基纖維素?？梢允褂酶鞣N組合以及其另外的各種化學改性形式或衍生物。
[0106]天然單體可以包括葡糖胺聚糖，如玻尿酸、硫酸軟骨素A、硫酸軟骨素C、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、角質(zhì)硫 酸鹽、甲殼質(zhì)、殼聚糖以及其衍生物。因此，雖然不詳盡，但可以使用的天然單體或聚合物的實例包括:多肽、多糖或碳水化合物，如聚蔗糖、玻尿酸、葡聚糖、硫酸肝素、硫酸軟骨素、肝素或褐藻膠；以及蛋白質(zhì)，如明膠、膠原蛋白、白蛋白或卵白蛋白或其共聚物或摻合物。纖維素包括纖維素和衍生物，葡聚糖包括葡聚糖和類似衍生物。細胞外基質(zhì)蛋白(如膠原蛋白、彈性蛋白、層粘連蛋白、明膠以及纖連蛋白)包括所有天然發(fā)現(xiàn)的各種類型(例如膠原蛋白1-1V)以及如由重組來源產(chǎn)生并且從其純化的那些相同膠原蛋白，還可以使用纖維蛋白(一種因在身體傷口修復中的作用而重要的天然產(chǎn)生的肽)和褐藻膠(一種來源于海藻的含有甘露糖醛酸和古羅糖醛酸重復單元的多糖)?？梢允褂酶鞣N組合，并且可以包括其化學改性形式、模擬物或衍生物。對于蛋白質(zhì)，可以使用重組形式、類似物、含有氨基酸模擬物的形式以及其它各種蛋白質(zhì)或多肽相關組合物。
[0107]交聯(lián)
[0108]可以在適合活化劑存在下經(jīng)由交聯(lián)原位固化目標組合物?？梢越Y合活化目標聚合物選擇所需類型的交聯(lián)試劑。舉例來說，可以選擇異型雙官能交聯(lián)部分來與溫度敏感性反應性基團和光敏感性反應性基團一起使用?；蛘呖梢允箚我环磻圆糠?如光敏感性反應性基團)在例如穿透皮膚的光的范圍內(nèi)活化。可以用此類官能團制備納米粒子，以使得官能性納米粒子類似地交聯(lián)。
[0109]光活化的交聯(lián)
[0110]在一些實施例中，通過用波長在約100_1500nm之間的光照射來進行交聯(lián)，并且如果在長波長紫外光范圍或可見光范圍內(nèi)，那么是320nm或高于320nm，并且可以在約514或365nm 下。
[0111]化學交聯(lián)
[0112]在一些實施例中，交聯(lián)是通過化學活化劑(而不是光活化劑)以化學方式活化，以觸發(fā)單官能、異型雙官能以及同型雙官能交聯(lián)劑的聚合。舉例來說，異型雙官能交聯(lián)部分可以選自在一個反應性末端處具有NHS酯或其它活性酯官能性而在另一末端具有巰基反應性基團的交聯(lián)劑。巰基反應性基團可以選自例如馬來酰亞胺、吡啶二硫化物以及α-鹵基乙?；?。許多其它巰基反應性部分在所屬領域中是熟知的；任何適合的巰基反應性部分均可以使用。另外，其它正交反應性物質(zhì)在所屬領域中是已知的并且可以選擇用于本發(fā)明的異型雙官能交聯(lián)劑。在一些實施例中，在如體溫、適合的化學部分相互作用條件以及適合的光條件下的條件下進行聚合。
[0113]溫度
[0114]在一些實施例中，在生理范圍內(nèi)的溫度(例如約37°C )下，并且在一些實施例中，在較溫或較冷的溫度(如皮膚表面上或表面下一點的溫度)下或在預定溫度下進行交聯(lián)，這視所用引發(fā)劑和所要結果而定。
[0115]此外，可以使用因加熱流化并且因冷卻固化的蠟(如石蠟)來制備本發(fā)明的大麻素受體結合劑傳遞媒劑。可以例如使用包含大麻素受體結合劑的石蠟組合物。可以加熱混合物(使用手蠟消費型產(chǎn)品或?qū)⑹灱訜岬椒菬齻麥囟鹊钠渌b置)并且涂覆于皮膚表面以便固化。
[0116]其它生物活性劑
[0117]在本文所描述的組合物中可以包括其它部分，如貼片、原位固化聚合組合物、納米粒子或微米粒子等。這些部分可以包括:
[0118]治療性部分[0119]本發(fā)明的方面涵蓋其它治療性部分，如適合于在本發(fā)明大麻素受體結合劑同時、之前、之后或與其依次表面或經(jīng)皮傳遞的藥劑。涵蓋對炎癥、瘙癢、色素沉著病癥以及如本文進一步描述的惡性病以及可通過大麻素受體途徑解決的其它病癥起作用的那些治療劑。此類治療性部分可以是生物治療劑(例如基于蛋白質(zhì))，如抗體治療劑或相關組合物，如肽體。氨基酸序列可以在自然界中發(fā)現(xiàn)或可如將了解那樣進行變化，并且可以包括合成部分，如肽模擬區(qū)。
[0120]鎮(zhèn)痛劑
[0121]鎮(zhèn)痛劑可以與本發(fā)明大麻素受體結合劑結合使用。因為一些鎮(zhèn)痛劑或麻醉劑所結合的受體與大麻素受體結合劑可以結合的受體相同，如香草素或辣椒堿受體(TRPV1等)，所以共投予可以改變各自的藥理學特性。值得注意的是據(jù)報導TRPVl激動劑展現(xiàn)活性依賴性離子運輸，并且因此可以充當選擇性鎮(zhèn)痛劑。王(Wang)，李H.(Li H.)等人，“使用孔隙滲透辣椒堿類似物的TRPVl的活性依賴性祀向(Activity-dependent targeting ofTRPVlwith a pore-permeating capsaicin analog) ”.PNAS-USA108:8497-8502(2011)。
[0122]可與本發(fā)明的組合物和方法一起使用的鎮(zhèn)痛劑的實例包括但不限于利多卡因(Iidocaine)、甲喊卡因(mepivacaine)、布比卡因(bupivacaine)、普魯卡因(procaine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、依替卡因(etidocaine)、丙胺卡因達克羅寧(prilocaine dyclonine)、?？丝ㄒ?hexylcaine)、普魯卡因、可卡因(cocaine)、氯胺酮(ketamine)、嗎啡(morphine)、普拉莫星(pramoxine)、普魯泊福(propophol)、苯酌.、納洛酮(naloxone)、麥唳(meperidine)、布托啡諾(butorphanol)或噴他佐辛(pentazocine)或嗎啡-6-葡糖苷酸、可待因(codeine)、二氫可待因、二乙酰嗎啡(diamorphine)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、哌替唳(pethidine)、芬太尼(fentanyl)、阿芬太尼(alfentanil)、阿法羅定(alphaprodine)、丁丙諾啡(buprenorphine)、右旋嗎拉邁得(dextromoramide)、地芬 諾酯(diphenoxylate)、地匹哌酮(dipipanone)、海洛因(heroin)(二乙酸嗎啡)、氧可麗(hydrocodone) ( 二氧可待因麗(dihydrocodeinone))、氧嗎啡麗(hydromorphone) (二氫嗎啡酮)、左旋啡諾(Ievorphanol)、美普他酌.(meptazinol)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)(甲基二氫嗎啡酮)、納布啡(nalbuphine)、輕考酮(oxycodone) ( 二氫羥基可待因酮)、輕嗎啡酮(oxymorphone) ( 二氫輕嗎啡酮)、非那多松(phenadoxone)、非那佐辛(phenazocine)、瑞芬太尼(remifentanil)、曲馬多(tramadol)、丁卡因(tetracaine)和其混合物以及其藥學上可接受的鹽和酯。在優(yōu)選實施例中，組合物包括選自由以下組成的群組的鎮(zhèn)痛藥:利多卡因、氫嗎啡酮、羥考酮、嗎啡以及其藥學上可接受的鹽。
[0123]抗生素
[0124]可以與本發(fā)明的組合物、方法以及試劑盒一起使用的抗生素包括但不限于如阿克氟沙星(Acrofloxacin)、阿莫西林(Amoxicillin)加克拉維酸(clavulonic acid)(即安美汀(Augmentin))、阿米卡星(Amikacin)、氨節(jié)西林(Amplicillin)、阿帕西林(Apalcillin)、安普霉素(Apramycin)、阿司米星(Astromicin)、阿貝卡星(Arbekacin)、阿撲西林(Aspoxicillin)、疊氮西林(Azidozillin)、阿奇霉素(Azithromycin)、阿洛西林(Azlocillin)、桿菌妝、節(jié)星青霉素(Benzathine penicillin)、芐基青霉素、羧節(jié)西林(Carbencillin)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢輕氨節(jié)(Cefadroxil)、
【權利要求】
1.一種組合物，其包含: a.大麻素受體結合劑，所述大麻素受體結合劑以所述組合物的約I重量％到約55重量％存在，其中所述大麻素受體結合劑選自由以下組成的群組:大麻素受體激動劑、大麻素受體拮抗劑、化學改性的大麻素受體激動劑以及化學改性的大麻素受體拮抗劑； b.粒子，所述粒子附著于所述大麻素受體結合劑，其中所述粒子的最大尺寸小于約1000微米，其中所述粒子包含選自由以下組成的群組的物質(zhì):金屬、聚合物、脂質(zhì)以及磁體，其中所述粒子包含官能性部分，并且其中所述粒子是以所述組合物的約75重量％或小于75重量％存在； c.囊泡，所述囊泡用于運載所述大麻素受體結合劑和所述粒子；以及 d.基材，所述基材用于傳遞所述囊泡中的所述大麻素受體結合劑和所述粒子，其中所述基材選自由貼片和當暴露于適合試劑時固化的非固體組合物組成的群組。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物進一步包含約15重量％到約40重量％的所述大麻素受體結合劑。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所述大麻素受體結合劑是以所述組合物的約30重量％到約40重量％存在的植物源性大麻素。
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述大麻素受體結合劑是以所述組合物的約10重量％或小于約10重量％存在的合成大麻素。
5.如權利要求大麻素 所述的組合物，其中所述粒子是以所述組合物的約5重量％到約40重量％存在的納米微晶纖維素，并且其中所述粒子的最大尺寸小于約1000納米。
6.一種組合物，其包含: a.大麻素受體結合劑，所述大麻素受體結合劑以所述組合物的約I重量％到約55重量％存在，其中所述大麻素受體結合劑選自由以下組成的群組:大麻素受體激動劑、大麻素受體拮抗劑、化學改性的大麻素受體激動劑以及化學改性的大麻素受體拮抗劑；和 b.粒子，所述粒子附著于所述大麻素受體結合劑，其中所述粒子是以所述組合物的約75重量％或小于75重量％存在，并且其中所述粒子的最大尺寸小于約1000微米。
7.如權利要求6所述的組合物，其中所述組合物包含約15重量％到約40重量％的所述大麻素受體結合劑。
8.如權利要求6所述的組合物，其中所述大麻素受體結合劑是以所述組合物的約30重量％到約40重量％存在的植物源性大麻素。
9.如權利要求6所述的組合物，其中所述大麻素受體結合劑是以所述組合物的約10重量％或小于10重量％存在的合成大麻素。
10.如權利要求6所述的組合物，其中所述粒子是以所述組合物的約5重量％到約40重量％存在的納米微晶纖維素，并且其中所述粒子的最大尺寸小于約1000納米。
11.如權利要求6所述的組合物，其進一步包含貼片以將所述組合物傳遞到受影響區(qū)域。
12.如權利要求6所述的組合物，其進一步包含由非固體組合物獲得的基材，所述非固體組合物當暴露于選自由以下組成的群組的適合試劑時固化:光、溫度以及化學活化劑。
13.如權利要求6所述的組合物，其進一步包含囊泡以囊封所述大麻素受體結合劑和粒子從而改變所述組合物的特性，所述囊泡選自由以下組成的群組:脂質(zhì)體、醇質(zhì)體、非離子體以及傳遞體。
14.如權利要求6所述的組合物，其中所述粒子進一步包含選自由以下組成的群組的物質(zhì):金屬、聚合物、脂質(zhì)以及磁體，以改變所述組合物的特性。
15.如權利要求6所述的組合物，其中所述粒子是用一個部分官能化，其中所述部分包含: a.錨定基團，所述錨定基團選自由以下組成的群組:三烷氧基硅烷、膦酸酯、磺酸酯以及雙齒配體， b.間隔基，所述間隔基連接于所述錨定基團，以及 c.官能團，所述官能團通過所述間隔基連接于所述錨定基團。
16.如權利要求15所述的組合物，其中所述粒子包含選自由白蛋白和有機硅組成的群組的涂層。
17.一種治療有需要的患者的皮膚病狀的方法，所述方法包含向受影響區(qū)域涂覆治療有效量的包含附著于粒子的大麻素受體結合劑的組合物，其中所述粒子的最大尺寸小于約1000微米，由此治療所述皮膚病狀。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述大麻素受體結合劑是以所述組合物的約I重量％到約55重量％存在。
19.如權利要求17所述的方法，其中所述粒子是以所述組合物的約75重量％或小于75重量％存在的納米微晶纖維素。`
20.如權利要求17所述的組合物，其中所述粒子是以所述組合物的約5重量％到約40重量％存在的納米微晶纖維素，并且所述大麻素受體結合劑是以所述組合物的約15重量％到約40重量％存在。
【文檔編號】A61K9/00GK103796637SQ201280042877
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年7月5日 優(yōu)先權日:2011年7月5日
【發(fā)明者】J·巴韋爾 申請人:韋特股份有限公司