用拉喹莫德與醋酸格拉替雷的組合治療多發(fā)性硬化癥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的患者的方法，所述方法包含向所述患者投與拉喹莫德作為醋酸格拉替雷的附加療法或與醋酸格拉替雷組合。本發(fā)明還提供一種包含拉喹莫德和醋酸格拉替雷的封裝和藥物組合物，所述封裝和藥物組合物用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的患者。本發(fā)明還提供拉喹莫德，所述拉喹莫德在治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的患者中用作醋酸格拉替雷的附加療法或與醋酸格拉替雷組合。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種拉喹莫德和醋酸格拉替雷的用途，所述拉喹莫德和醋酸格拉替雷用于制備治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的患者的組合。
【專利說明】用拉喹莫德與醋酸格拉替雷的組合治療多發(fā)性硬化癥
[0001]本申請(qǐng)要求2011年7月28日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/512，808號(hào)的權(quán)益，其全部內(nèi)容特此以引用的方式并入本文中。
[0002]在本申請(qǐng)通篇，各個(gè)公開文獻(xiàn)都通過第一著者和發(fā)表年份來提及。這些公開文獻(xiàn)的完整引用呈現(xiàn)在緊接權(quán)利要求書前的參考文獻(xiàn)部分中。所引用的文獻(xiàn)和公開文獻(xiàn)的揭露內(nèi)容特此以其全文引用的方式并入本申請(qǐng)中，以便更充分地描述截至本文中所述的本發(fā)明的日期為止的技術(shù)現(xiàn)狀。
【背景技術(shù)】
[0003]多發(fā)性硬化癥(MS)是一種影響了全世界超過一百萬人的神經(jīng)病。它是引起年輕和中年成人神經(jīng)失能的最常見原因，并且對(duì)個(gè)體和其家人、朋友及負(fù)責(zé)健康護(hù)理的人造成重大的身體、心理、社會(huì)和財(cái)政影響(EMEA指南，2006)。
[0004]普遍認(rèn)為，MS是由可能由感染引發(fā)的某種自體免疫過程加上遺傳傾向性所介導(dǎo)。它是一種損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的髓磷脂的慢性發(fā)炎性病況。MS發(fā)病機(jī)理的特征在于，自體反應(yīng)性T細(xì)胞從針對(duì)髓磷脂抗原的循環(huán)浸潤到CNS中(比亞特馬爾(Bjartmar)，2002)。除MS的發(fā)炎階段之外，軸突損失也在疾病過程的早期出現(xiàn)，并且范圍會(huì)隨時(shí)間擴(kuò)大，導(dǎo)致后續(xù)發(fā)生進(jìn)行性、永久性神經(jīng)功能缺損并且經(jīng)常導(dǎo)致重度殘疾(諾伊豪斯(Neuhaus)，2003)。與此疾病相關(guān)的癥狀包括疲勞、強(qiáng)直、共濟(jì)失調(diào)、虛弱、膀胱和腸紊亂、性功能障礙、疼痛、震顫、突發(fā)性表現(xiàn)、視覺障礙、心理問題和認(rèn)知功能障礙(EMEA指南，2006)。
[0005]MS疾病活動(dòng)性、殘疾累積以及復(fù)發(fā)的比率和強(qiáng)度可以由顱腦掃描(包括腦磁共振成像(MRI))來監(jiān)測。波塞爾準(zhǔn)則(Poser criteria)(波塞爾，1983)確定的臨床確診MS的診斷需要至少兩個(gè)表明CNS中脫髓鞘在時(shí)間上和部位上分離的神經(jīng)活動(dòng)。臨床孤立綜合癥(CIS)是單次單癥狀的暗示MS的發(fā)作，例如視神經(jīng)炎、腦干癥狀和部分脊髓炎。一般認(rèn)為經(jīng)歷二次臨床發(fā)作的CIS患者患有臨床確診多發(fā)性硬化癥(CDMS)。超過80%的CIS和MRI損傷患者進(jìn)一步發(fā)展為MS，而約20%的患者具有自限性病程(布雷克斯(Brex)，2002 ;弗羅曼(Frohman),2003)。
[0006]各種MS疾病階段和/或類型描沭于多發(fā)件硬化癥治療學(xué)(Multiple SclerosisTherapeutics)中(鄧茨(Duntiz), 1999)。其中，復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)是在最初診斷時(shí)最常見的形式。許多患有RRMS的個(gè)體最初經(jīng)歷5-15年的復(fù)發(fā)緩解過程，然后發(fā)展為繼發(fā)進(jìn)展型MS (SPMS)疾病過程。復(fù)發(fā)是由炎癥和脫髓鞘引起，而神經(jīng)傳導(dǎo)的恢復(fù)和緩解伴隨有炎癥消退、脫髓鞘軸突上鈉通道的再分配和髓鞘再生(諾伊豪斯，2003 ;諾斯沃西(Noseworthy), 2000)。
[0007]在2001年 4月，國際專家小組聯(lián)合美國國家MS學(xué)會(huì)(National MS Society ofAmerica)介紹了多發(fā)性硬化癥的診斷準(zhǔn)則。這些準(zhǔn)則后來被稱為麥克唐納準(zhǔn)則(McDonaldCriteria)。麥克唐納準(zhǔn)則利用了 MRI技術(shù)，并且旨在代替波塞爾準(zhǔn)則和更早的舒馬赫準(zhǔn)則(Schumacher Criteria)(麥克唐納(McDonald), 2001 )。麥克唐納準(zhǔn)則由國際專家小組于2005年3月修訂(波爾曼(Polman)，2005)，并且于2010年再次更新(波爾曼，2011 )。[0008]在MS的復(fù)發(fā)階段用疾病緩解療法進(jìn)行干預(yù)被認(rèn)為能減少和/或防止神經(jīng)退化累積(霍菲爾德(Hohlfeld)，2000 ;德斯特凡諾(De Stefano)，1999)。當(dāng)前多種疾病緩解藥物經(jīng)批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性MS (RMS)，包括RRMS和SPMS (疾病緩解藥物手冊(cè)(The DiseaseModifying Drug Brochure), 2006)。這些藥物包括干擾素 β 1-a 矣￥011(?€):和1^:1)丨€寒)、干
擾素 β l_b (Betaseron? )、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate) (Copaxone? )、米托蒽醌(mitoxantrone) (Novanirone?)、那他珠單抗(natalizumab) (Tysabri?))和芬戈莫德(Fingolimod) (Gilcnya?)。認(rèn)為其中的大多數(shù)充當(dāng)免疫調(diào)節(jié)劑。認(rèn)為米托蒽醌和那他珠單抗充當(dāng)免疫抑制劑。然而，每一者的作用機(jī)制僅得到部分闡明。免疫抑制劑或細(xì)胞毒性劑用于在常規(guī)療法失敗之后的一些個(gè)體。然而，由這些藥劑誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的變化與MS的臨床療效之間的關(guān)系遠(yuǎn)未得到確定(EMEA指南，2006)。
[0009]其他治療方法包括對(duì)癥治療，它是指用以改善由疾病造成的癥狀的所有療法(EMEA指南，2006);和用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行的急性復(fù)發(fā)的治療。雖然類固醇不能長時(shí)間影響MS的過程，但對(duì)于一些個(gè)體，它們可減小發(fā)作的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。
[0010]拉暗莫德(Laauinimod)
[0011]拉喹莫德是一種具有高口服生物可用性的新穎合成化合物，它經(jīng)建議作為治療多發(fā)性硬化癥(MS)的口服制劑(波爾曼，2005 ;桑德伯格-沃爾海姆(Sandberg-Wollheim)，2005)。拉喹莫德和其鈉鹽形式描述于例如美國專利第6，077, 851號(hào)中。
[0012]拉喹莫德的作用機(jī)制未得到充分理解。動(dòng)物研究顯示它造成Thl (T輔助I細(xì)胞，產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子)到Th2 (T輔助2細(xì)胞，產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子)的具有抗炎性特征的改變(楊(Yang)，2004 ;布魯克(Brilck)，2011)。另一研究展示(主要經(jīng)由NFkB路徑)拉喹莫德誘導(dǎo)抑制關(guān)于抗原表達(dá)和相應(yīng)發(fā)炎性路徑的基因(古列維奇(Gurevich)，2010)。其他提出的潛在的作用機(jī)制包括抑制白細(xì)胞電子遷移到CNS中、增加軸突完整性、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生和增加腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平(倫斯特龍(Runstrdm)，2006 ;布魯克，2011)。
[0013]在兩個(gè)III期試驗(yàn)中拉喹莫德顯示有利的安全性和耐受性特征(III期BRAVO試驗(yàn)的結(jié)果加強(qiáng)拉喹莫德用于多發(fā)性硬化癥治療的獨(dú)特特征(Results of Phase III BRAVOTrial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment);梯瓦制藥(Teva Pharma),活性生物技術(shù)(Active Biotech)陽性拉喹莫德3期ALLEGRO后結(jié)果(Post Positive Laquinimod Phase3ALLEGR0 Results))。
[0014]醋酸格拉替雷(GA)
[0015]也稱為共聚物-1的醋酸格拉替雷(GA)已經(jīng)顯示可有效治療多發(fā)性硬化癥(MS)(蘭珀特(Lampert),1978).每天皮下注射醋酸格拉替雷(20毫克/注射)降低復(fù)發(fā)率、減少殘疾進(jìn)展、減少通過磁共振成像(MRI)所得的新病變出現(xiàn)(約翰遜(Johnson)，1995)并且減少“黑洞”出現(xiàn)(菲利皮(Fi lippi )，2001)。
[0016]COPAXIONE?:是一種含有醋酸格拉替雷作為活性成分的制劑的商標(biāo)名稱。醋
酸格拉替雷經(jīng)批準(zhǔn)用于降低復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)的復(fù)發(fā)頻率。醋酸格拉替雷由合成多肽的醋酸鹽組成，所述合成多肽分別以0.141,0.427,0.095和0.338的于COPAXONE?中的平均摩爾分?jǐn)?shù)含有四種天然存在氨基酸:L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-賴氨酸。在COPAXONE? j中，醋酸格拉替雷的平均分子量是4，700-11, 000道爾頓。醋酸格拉替雷被化學(xué)上命名為L-谷氨酸與L-丙氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸的聚合物的醋酸鹽(鹽)。其結(jié)構(gòu)式是:
[0017](Glu, Ala, Lys, Tyr) ,ACH3COOH
[0018](C5H9No4AC3H7NO2AC6H14N2O2AC9H11NO3) pAPC2H402
[0019]CAS-147245-92-9。
[0020](.?ΡΑΧΟΝΠ?的所推薦的用于復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的給藥時(shí)程是每天皮下注射20mg (醫(yī)師案頭參考(Physician’s Desk Reference);還參看美國專利第3，849，550號(hào)、第 5，800，808 號(hào)、第 5，858，964 號(hào)、第 5，981，589 號(hào)、第 6，048，898 號(hào)、第 6，054，430 號(hào)、第6, 214, 791號(hào)、第6, 342, 476號(hào)和第6, 362, 161號(hào)，所述文獻(xiàn)全部特此以引用的方式并入)。
[0021]盡管其作用機(jī)制尚未得到完全闡明，但GA被認(rèn)為結(jié)合到并且呈現(xiàn)為主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子的槽內(nèi)的抗原。或者，GA被認(rèn)為由抗原呈現(xiàn)細(xì)胞(APC)吞噬并且然后呈現(xiàn)片段。以任一方式，GA的呈現(xiàn)都導(dǎo)致產(chǎn)生GA特異性T細(xì)胞。雖然機(jī)制仍不清楚，但GA特異性T細(xì)胞主要是T輔助2 (Th2)偏倚的。Th2細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，所述細(xì)胞因子抑制Thl細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生，并且傾向于具有抗炎性。不同于明顯對(duì)血腦屏障(BBB)具有有力活性并且削弱發(fā)炎性細(xì)胞運(yùn)輸?shù)紺NS中的干擾素-β，GA對(duì)BBB具有可忽略的作用，使GA特異性Th2淋巴細(xì)胞可進(jìn)入CNS以通過旁路抑制減少炎癥(勇(Yong)，2002)。
[0022]附加/組合療法
[0023]對(duì)MS患者使用拉喹莫德和醋酸格拉替雷的附加或組合療法的作用尚未經(jīng)報(bào)道。
[0024]投與兩種藥物以治療既定病況(例如多發(fā)性硬化癥)引起多個(gè)潛在的問題。兩種藥物之間的體內(nèi)相互作用是復(fù)雜的。任何單一藥物的效果都與其吸收、分布和消除相關(guān)。當(dāng)將兩種藥物引入到體內(nèi)時(shí)，每種藥物可以影響其他藥物的吸收、分布和消除，并且因此改變其他藥物的效果。舉例來說，一種藥物可能抑制、活化或誘導(dǎo)與其他藥物的消除的代謝途徑有關(guān)的酶的產(chǎn)生(工業(yè)指南(Guidance for Industry), 1999)。在一個(gè)實(shí)例中，實(shí)驗(yàn)上已顯示組合投與GA與干擾素(IFN)廢除任一療法的臨床有效性(布羅德(Brod)，2000)。在另一實(shí)驗(yàn)中，據(jù)報(bào)道在與IFN-β的組合療法中添加潑尼松(prednisone)對(duì)抗其正向調(diào)節(jié)作用。因此，當(dāng)投與兩種藥物以治療同一病況時(shí)，不可預(yù)知每種藥物在人類個(gè)體中是否將補(bǔ)足、不影響或干擾另一藥物的治療活性。
[0025]兩種藥物之間的相互作用不僅可以影響每種藥物的預(yù)期治療活性，而且所述相互作用還可以增加毒性代謝物的水平(工業(yè)指南，1999)。所述相互作用還可以加強(qiáng)或減輕每種藥物的副作用。因此，當(dāng)投與兩種藥物以治療疾病時(shí)，不可預(yù)知每種藥物的負(fù)面特征中將發(fā)生何種變化。在一個(gè)實(shí)例中，觀測到那他珠單抗與干擾素β-1的組合增加非預(yù)期副作用的風(fēng)險(xiǎn)(沃爾默(Vo I Imer )，2008 ;拉迪克(Rudi ck )，2006 ;克蘭施米特-德馬斯特斯(Kleinschmidt-DeMasters), 2005 ;蘭格-古爾德(Langer-Gould), 2005)。
[0026]另外，難以精確預(yù)測何時(shí)兩種藥物之間的相互作用的效果將變得明顯。舉例來說，當(dāng)初始投與第二藥物時(shí)、在兩種藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度之后或當(dāng)中止其中一種藥物時(shí)，藥物之間的代謝相互作用可能變得顯而易見(工業(yè)指南，1999)。[0027]因此，在提交時(shí)技術(shù)現(xiàn)狀無法預(yù)測兩種藥物(尤其拉喹莫德與GA)的附加或組合療法的效果直到可得到正式組合研究的結(jié)果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0028]本發(fā)明提供一種治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的方法，所述方法包含向所述患者經(jīng)口投與日劑量的0.6mg拉喹莫德，和向所述患者皮下注射日劑量的20mg醋酸格拉替雷，其中所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)比當(dāng)每種藥劑單獨(dú)投與時(shí)更有效治療所述人類患者。
[0029]本發(fā)明還提供一種治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的方法，所述方法包含向所述患者定期投與一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效治療所述人類患者。
[0030]本發(fā)明還提供一種治療受免疫疾病折磨的人類患者的方法，所述方法包含向所述患者定期投與一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷(GA)，其中所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效治療所述人類患者，并且其中所述免疫疾病是自體免疫疾病、關(guān)節(jié)炎病況、脫髓鞘疾病、發(fā)炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)或全身性紅斑狼瘡癥。
[0031]本發(fā)明還提供一種封裝，所述封裝包含a)第一藥物組合物，所述第一藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和藥學(xué)上可接受的載劑；b)第二藥物組合物，所述第二藥物組合物包含一定量的醋酸格拉替雷和藥學(xué)上可接受的載劑；和c)第一和第二藥物組合物一起治療受復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的使用說明書。
[0032]本發(fā)明還提供拉喹莫德，所述拉喹莫德在治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者中用作醋酸格拉替雷的附加療法或與醋酸格拉替雷組合。
[0033]本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，所述藥物組合物用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者，其中所述拉喹莫德與所述醋酸格拉替雷同步或同時(shí)投與。
[0034]本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，所述藥物組合物用于治療受免疫疾病折磨的人類患者，其中所述拉喹莫德與所述醋酸格拉替雷同步或同時(shí)投與，并且其中所述免疫疾病是自體免疫疾病、關(guān)節(jié)炎病況、脫髓鞘疾病、發(fā)炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸病、克羅恩氏病或全身性紅斑狼瘡癥。
[0035]本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷。
[0036]本發(fā)明還提供一種一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷的用途，所述一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷用于制備治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的組合，其中所述拉喹莫德與所述醋酸格拉替雷同步或同時(shí)投與。
[0037]本發(fā)明還提供包含一定量的拉喹莫德的藥物組合物，所述藥物組合物作為醋酸格拉替雷的附加療法或與醋酸格拉替雷組合用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的個(gè)體，這通過向所述個(gè)體定期投與所述藥物組合物和所述醋酸格拉替雷來進(jìn)行。
[0038]本發(fā)明進(jìn)一步提供包含一定量的醋酸格拉替雷的藥物組合物，所述藥物組合物作為拉喹莫德的附加療法或與拉喹莫德組合用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的個(gè)體，這通過向所述個(gè)體定期投與所述藥物組合物和所述拉喹莫德來進(jìn)行。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0039]凰1:圖1是來自實(shí)例2.1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖形表示。圖展示每一組中EAE嚙齒動(dòng)物的臨床分?jǐn)?shù)(在I軸上)相對(duì)于疾病誘導(dǎo)之后的天數(shù)(在X軸上)。
[0040]Ml:圖2是來自實(shí)例2.2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖形表示。圖展示每一組中EAE嚙齒動(dòng)物的臨床分?jǐn)?shù)(在I軸上)相對(duì)于疾病誘導(dǎo)之后的天數(shù)(在X軸上)。
[0041]Ml:圖3是來自實(shí)例2.3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖形表示。圖展示每一組中EAE嚙齒動(dòng)物的臨床分?jǐn)?shù)(在I軸上)相對(duì)于疾病誘導(dǎo)之后的天數(shù)(在X軸上)。
[0042]圖4:圖4是概沭來自實(shí)例2.1-2.3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖形表示。圖4A展示每一組中EAE嚙齒動(dòng)物的臨床分?jǐn)?shù)(在y軸上)相對(duì)于疾病誘導(dǎo)之后的天數(shù)(在X軸上)。圖4B展示每一組中EAE嚙齒動(dòng)物的抑制百分比。
[0043]Ml:圖5是來自實(shí)例2.8的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖形表示。圖展示每一組中EAE嚙齒動(dòng)物的每天平均臨床分?jǐn)?shù)(在I軸上)相對(duì)于觀測的天數(shù)(在X軸上)。
【具體實(shí)施方式】
[0044]本發(fā)明提供一種治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的方法，所述方法包含向所述患者經(jīng)口投與日劑量的0.6mg拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽，和向所述患者皮下注射日劑量的20mg醋酸格拉替雷，其中所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)比當(dāng)每種藥劑單獨(dú)投與時(shí)更有效治療所述人類患者。
[0045]在一個(gè)實(shí)施例中， 多發(fā)性硬化癥是復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。在另一實(shí)施例中，復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。
[0046]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德與醋酸格拉替雷的量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效減少人類患者中多發(fā)性硬化癥的癥狀。在另一實(shí)施例中，癥狀是MRI監(jiān)測的多發(fā)性硬化癥疾病活動(dòng)性、復(fù)發(fā)率、身體殘疾累積、復(fù)發(fā)頻率、臨床惡化頻率、腦萎縮、確定的進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)或達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間。
[0047]在一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)通過庫茨科(Kurtzke)擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表(EDSS)分?jǐn)?shù)測量的達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間來評(píng)估身體殘疾累積。在另一實(shí)施例中，患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是0-5。在另一實(shí)施例中，患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是1-5.5。在另一實(shí)施例中，患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是0-5.5。在另一實(shí)施例中，患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是5.5或更大。在另一實(shí)施例中，確定的疾病進(jìn)展是EDSS分?jǐn)?shù)的I分增加。在另一實(shí)施例中，確定的疾病進(jìn)展是EDSS分?jǐn)?shù)的0.5分增加。
[0048]在一個(gè)實(shí)施例中，達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加10-100%。在另一實(shí)施例中，達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加20-80%。在另一實(shí)施例中，達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加20-60%。在另一實(shí)施例中，達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加30-50%。在另一實(shí)施例中，達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加至少50%。
[0049]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德是拉喹莫德鈉。
[0050]在一個(gè)實(shí)施例中，患者經(jīng)0.5ml藥物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。在另一實(shí)施例中，患者經(jīng)1.0ml藥物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的20mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。在一個(gè)實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是次最佳的。
[0051]在一個(gè)實(shí)施例中，醋酸格拉替雷肌內(nèi)投與。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷皮下投與。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷一個(gè)月投與1-5次。
[0052]在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷一個(gè)月投與1-3次。
[0053]在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷一周投與1-5次。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷一周投與1-3次。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷一天投與1-5次。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷一天投與1-3次。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷每隔一天投與。在另一實(shí)施例中醋酸格拉替雷每天投與。
[0054]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德的投與實(shí)質(zhì)上先于醋酸格拉替雷的投與。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷的投與實(shí)質(zhì)上先于拉喹莫德的投與。
[0055]在一個(gè)實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法。在另一實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少24周。在另一實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法約24周。在另一實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少28周。在另一實(shí)施例中， 人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法約28周。在另一實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少48周。在另一實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法約48周。在另一實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少52周。在另一實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法約52周。
[0056]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德在早晨投與。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德在夜晚投與。在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德與食物一起。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德不與食物一起投與。
[0057]在一個(gè)實(shí)施例中，醋酸格拉替雷在早晨投與。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷在夜晚投與。在一個(gè)實(shí)施例中，醋酸格拉替雷與食物一起投與。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷不與食物一起投與。
[0058]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德與醋酸格拉替雷同步投與。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德與醋酸格拉替雷同時(shí)投與。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前即刻或之后即刻投與。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前或之后I小時(shí)內(nèi)投與。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前或之后3小時(shí)內(nèi)投與。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前或之后6小時(shí)內(nèi)投與。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前或之后12小時(shí)內(nèi)投與。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德在醋酸格拉替雷之前或之后24小時(shí)內(nèi)投與。
[0059]在一個(gè)實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含投與非類固醇抗炎性藥物(NSAID)、水楊酸酯、慢作用藥物、金化合物、輕化氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶、慢作用藥物的組合、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制藥物和/或抗體。
[0060]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與持續(xù)超過30天。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與持續(xù)超過42天。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與持續(xù)6個(gè)月或更久。[0061]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少20%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少30%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少40%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少50%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過100%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過300%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過1000%。
[0062]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德的量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)和醋酸格拉替雷的量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)中的每一者有效治療人類患者。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德的量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)、醋酸格拉替雷的量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)或每種所述量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)并不有效治療人類患者。
[0063]本發(fā)明還提供一種治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的方法，所述方法包含向所述患者定期投與一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效治療所述人類患者。在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德的量與醋酸格拉替雷的量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)比當(dāng)每種藥劑單獨(dú)投與時(shí)更有效治療所述人類患者。
[0064]在一個(gè)實(shí)施例中，多發(fā)性硬化癥是復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。在另一實(shí)施例中，復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。
[0065]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德的量與醋酸格拉替雷的量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效減少人類患者中多發(fā)性硬化癥的癥狀。在另一實(shí)施例中，癥狀是MRI監(jiān)測的多發(fā)性硬化癥疾病活動(dòng)性、復(fù)發(fā)率、身體殘疾累積、復(fù)發(fā)頻率、減少的達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間、減少的達(dá)到確定的復(fù)發(fā)的時(shí)間、臨床惡化頻率、腦萎縮、神經(jīng)元功能障礙、神經(jīng)元損傷、神經(jīng)元變性、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、確定的進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、視覺功能、疲勞、減弱的活動(dòng)能力、認(rèn)知障礙、腦體積減小、全腦MTR直方圖中觀測到的異常、一般健康狀況的退化、功能狀態(tài)、生活品質(zhì)和/或工作中癥狀嚴(yán)重程度。
[0066]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德的量與醋酸格拉替雷的量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效減少或抑制腦體積減小。在另一實(shí)施例中，腦體積通過腦體積變化百分比(PBVC)來測量。
[0067]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德的量與醋酸格拉替雷的量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效增加達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間。在另一實(shí)施例中，達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加20-60%。在另一實(shí)施例中，達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加至少50%。
[0068]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德的量與醋酸格拉替雷的量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效減少全腦MTR直方圖中觀測到的異常。在另一實(shí)施例中，身體殘疾累積通過庫茨科擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表(EDSS)分?jǐn)?shù)來測量。在另一實(shí)施例中，根據(jù)通過庫茨科擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表(EDSS)分?jǐn)?shù)測量的達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間來評(píng)估身體殘疾累積。在另一實(shí)施例中，患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是0-5.5。在另一實(shí)施例中，患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是1.5-4.5。在另一實(shí)施例中，患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是5.5或更大。在另一實(shí)施例中，確定的疾病進(jìn)展是EDSS分?jǐn)?shù)的I分增加。在另一實(shí)施例中，確定的疾病進(jìn)展是EDSS分?jǐn)?shù)的0.5分增加。
[0069]在一個(gè)實(shí)施例中，減弱的活動(dòng)能力通過定時(shí)25英尺行走測試(Timed_25FootWalk test)來評(píng)估。在另一實(shí)施例中，減弱的活動(dòng)能力通過12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥行走量表(12-1tem Multiple Sclerosis Walking Scale, MSffS-12)自陳問卷來評(píng)估。在另一實(shí)施例中，減弱的活動(dòng)能力通過步行指數(shù)(Ambulation Index,Al)來評(píng)估。在另一實(shí)施例中,減弱的活動(dòng)能力通過六分鐘行走(Six-Minute Walk,6MW)測試來評(píng)估。在另一實(shí)施例中，減弱的活動(dòng)能力通過下肢徒手肌力測試(Lower Extremity Manual Muscle Test, LEMMT)測試來評(píng)估。
[0070]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德的量與醋酸格拉替雷的量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效減少認(rèn)知障礙。在另一實(shí)施例中，認(rèn)知障礙通過符號(hào)數(shù)字模式測試(Symbol Digit ModalitiesTest, SDMT)分?jǐn)?shù)來評(píng)估。
[0071]在一個(gè)實(shí)施例中，一般健康狀況通過EuroQoL(EQro)問卷、個(gè)體總體印象(SubjectGlobal Impression, SGI)或臨床醫(yī)生總體印象變化(Clinician Global Impression ofChange, CGIC)來評(píng)估。在另一實(shí)施例中，功能狀態(tài)通過患者的簡短形式的一般健康狀況調(diào)查(Short-Form General Health survey, SF-36)個(gè)體報(bào)告的問卷分?jǐn)?shù)來測量。在另一實(shí)施例中，生活品質(zhì)通過SF-36、EQ5D、個(gè)體總體印象(SGI)或臨床醫(yī)生總體印象變化(CGIC)來評(píng)估。在另一實(shí)施例中，患者的SF-36心理方面總分(mental component summary score,MSC)提高。在另一實(shí)施例中，患者的SF-36身體方面總分(physical component summaryscore, PSC)提高。
[0072]在一個(gè)實(shí)施例中，疲勞通過EQ?、患者的經(jīng)修改的疲勞影響量表(Modif iedFatigue Impact Scale, MFIS)分?jǐn)?shù)或法國有效版的疲勞影響量表(EMIF-SEP)分?jǐn)?shù)來評(píng)估。在另一實(shí)施例中，工作中癥狀嚴(yán)重程度通過工作效率和活動(dòng)能力損害-一般健康狀況(work productivity and activities impairment General Health, WPA1-GH)問卷來測量。
[0073]在一實(shí)施例中，拉喹莫德是拉喹莫德鈉。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德經(jīng)由經(jīng)口投與來投與。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德每天投與。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德以多于每天一次的頻率投與。在另一實(shí)施例中， 拉喹莫德以少于每天一次的頻率投與。
[0074]在一個(gè)實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是少于0.6毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是0.1-40.0毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是0.1-2.5毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是0.25-2.0毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是0.5-1.2毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是0.25毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是0.3毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是0.5毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是0.6毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是1.0毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是1.2毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是1.5毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的拉喹莫德量是2.0暈克/天。
[0075]在一個(gè)實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是0.1-1000毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是50-150毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是0.1-70毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是10-80毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是I毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是5毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是15毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是20毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是30毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是40毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是50毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是100毫克/天。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是10-600毫克/周。在另一實(shí)施例中，所投與的醋酸格拉替雷量是300毫克/周。
[0076]在一個(gè)實(shí)施例中，醋酸格拉替雷的投與每天實(shí)現(xiàn)。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷的投與以一半量一天實(shí)現(xiàn)兩次。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷的投與每5到9天實(shí)現(xiàn)一次。
[0077]在一個(gè)實(shí)施例中，醋酸格拉替雷經(jīng)口投與。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷經(jīng)鼻投與。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷被吸入。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷通過皮下注射投與。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷在七天時(shí)間內(nèi)投與，每次皮下注射之間有至少一天。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷經(jīng)由靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、頰內(nèi)、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸、目艮內(nèi)、鞘內(nèi)、局部或皮內(nèi)途徑投與。
[0078]在一個(gè)實(shí)施例中，患者經(jīng)0.5ml藥物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。在另一實(shí)施例中，在定期投與開始時(shí)投與不同于預(yù)期劑量的起始劑量的量一段時(shí)間。在另一實(shí)施例中，起始劑量是預(yù)期劑量的量的兩倍。在另一實(shí)施例中，在定期投與開始時(shí)投與起始劑量兩天。
[0079]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德的投與實(shí)質(zhì)上先于醋酸格拉替雷的投與。在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷的投與實(shí)質(zhì)上先于拉喹莫德的投與。
[0080]在一個(gè)實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法。在另一實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少24周。在另一實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少28周。在另一實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少48周。在另一實(shí)施例中，人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少52周。
[0081]在一實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含投與非類固醇抗炎性藥物(NSAID)、水楊酸酯、慢作用藥物、金化合物、羥化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用藥物的組合、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制藥物和/或抗體。
[0082]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與持續(xù)至少3天。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與持續(xù)超過30天。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與持續(xù)超過42天。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與持續(xù)8周或更久。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與持續(xù)至少12周。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與持續(xù)至少24周。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與持續(xù)超過24周。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的定期投與持續(xù)6個(gè)月或更久。
[0083]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少20%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少30%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少50%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少70%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過100%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過300%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德和醋酸格拉替雷的投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過1000%。
[0084]在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德的量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)和醋酸格拉替雷的量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)中的每一者有效治療人類患者。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德的量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)、醋酸格拉替雷的量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)或每種所述量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)并不有效治療人類患者。
[0085]在個(gè)實(shí)施例中，患者已經(jīng)被鑒別為針對(duì)格拉替雷治療的反應(yīng)者。在另一實(shí)施例中，患者已經(jīng)被鑒別為針對(duì)格拉替雷治療的非反應(yīng)者。
[0086]本發(fā)明還提供一種治療受免疫疾病折磨的人類患者的方法，所述方法包含向所述患者定期投與一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷(GA)，其中所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效治療所述人類患者，并且其中所述免疫疾病是自體免疫疾病、關(guān)節(jié)炎病況、脫髓鞘疾病、發(fā)炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸病、克羅恩氏病或全身性紅斑狼瘡癥。
[0087]本發(fā)明還提供一種封裝，所述封裝包含a)第一藥物組合物，所述第一藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和藥學(xué)上可接受的載劑；b)第二藥物組合物，所述第二藥物組合物包含一定量的醋酸格拉替雷和藥學(xué)上可接受的載劑；和c)第一和第二藥物組合物一起治療受復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的使用說明書。
[0088]在一個(gè)實(shí)施例中，第一藥物組合物呈氣霧劑或可吸入散劑形式。在另一實(shí)施例中，第一藥物組合物呈液體形式。在另一實(shí)施例中，第一藥物組合物呈固體形式。在另一實(shí)施例中，第一藥物組合物呈膠囊形式。在另一實(shí)施例中，第一藥物組合物呈片劑形式。在另一實(shí)施例中，片劑經(jīng)抑制氧氣接觸核心的包衣包覆。在另一實(shí)施例中，包衣包含纖維素聚合物、脫粘劑、光売劑和色素。
[0089]在一個(gè)實(shí)施例中，第一藥物組合物進(jìn)一步包含甘露糖醇。在另一實(shí)施例中，第一藥物組合物進(jìn)一步包含堿化劑。在另一實(shí)`施例中，堿化劑是葡甲胺。在另一實(shí)施例中，第一藥物組合物進(jìn)一步包含氧化還原劑。
[0090]在一實(shí)施例中，第一藥物組合物是穩(wěn)定的并且不含堿化劑或氧化還原劑。在另一實(shí)施例中，第一藥物組合物不含堿化劑并且不含氧化還原劑。
[0091]在一個(gè)實(shí)施例中，第一藥物組合物是穩(wěn)定的并且不含崩解劑。在另一實(shí)施例中，第一藥物組合物進(jìn)一步包含潤滑劑。在另一實(shí)施例中，潤滑劑以固體顆粒形式存在于組合物中。在另一實(shí)施例中，潤滑劑是硬脂基富馬酸鈉或硬脂酸鎂。
[0092]在一實(shí)施例中，第一藥物組合物進(jìn)一步包含填充劑。在另一實(shí)施例中，填充劑以固體顆粒形式存在于組合物中。在另一實(shí)施例中，填充劑是乳糖、單水合乳糖、淀粉、異麥芽糖、甘露糖醇、羥基乙酸淀粉鈉、山梨糖醇、經(jīng)干燥的乳糖噴霧、無水乳糖或其組合。在另一實(shí)施例中，填充劑是甘露糖醇或單水合乳糖。
[0093]在一個(gè)實(shí)施例中，封裝進(jìn)一步包含干燥劑。在另一實(shí)施例中，干燥劑是硅膠。
[0094]在一個(gè)實(shí)施例中，第一藥物組合物是穩(wěn)定的，水分含量不超過4%。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德以固體顆粒形式存在于組合物中。
[0095]在一個(gè)實(shí)施例中，封裝是水分滲透性每升不超過15毫克/天的密封封裝。在另一實(shí)施例中，密封封裝是最大水分滲透性不超過0.005毫克/天的泡罩包裝。在另一實(shí)施例中，密封封裝是瓶。在另一實(shí)施例中，瓶經(jīng)熱感應(yīng)襯墊封閉。在另一實(shí)施例中，密封封裝包含HDPE瓶。在另一實(shí)施例中，密封封裝包含氧氣吸收劑。在另一實(shí)施例中，氧氣吸收劑是鐵。
[0096]在一個(gè)實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是少于0.6mg。在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是0.1-40.0mg。在另一實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是
0.1-2.5mg。在另一實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是0.25-2.0mg。在另一實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是0.5-1.2mg。在另一實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是
0.25mg。在另一實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是0.3mg。在另一實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是0.5mg。在另一實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是0.6mg。在另一實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是1.0mg。在另一實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是1.2mg。在另一實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是1.5mg。在另一實(shí)施例中，第一組合物中拉喹莫德的量是2.0mgo
[0097]在一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是0.l-1000mg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是50-150mg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是10_600mg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是0.l-70mg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是10-80mg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是lmg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是5mg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是15mg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是20mg。在另一 實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是30mg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是40mg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是50mg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是lOOmg。在另一實(shí)施例中，第二組合物中醋酸格拉替雷的量是300mg。
[0098]在一個(gè)實(shí)施例中，第二組合物是0.5ml水溶液的單位劑量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷。在另一實(shí)施例中，第二組合物是0.5ml水溶液的單位劑量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。在另一實(shí)施例中，第二組合物是Iml藥物水溶液的單位劑量，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的20mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。在另一實(shí)施例中，第二組合物是Iml藥物水溶液的單位劑量，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的40mg醋酸格拉替雷。在另一實(shí)施例中，第二組合物呈包覆腸溶包衣的形式。
[0099]本發(fā)明還提供拉喹莫德，所述拉喹莫德在治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者中用作醋酸格拉替雷的附加療法或與醋酸格拉替雷組合。
[0100]本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，所述藥物組合物用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者，其中所述拉喹莫德與所述醋酸格拉替雷同步或同時(shí)投與。
[0101]本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，所述藥物組合物用于治療受免疫疾病折磨的人類患者，其中所述拉喹莫德與所述醋酸格拉替雷同步或同時(shí)投與，并且其中所述免疫疾病是自體免疫疾病、關(guān)節(jié)炎病況、脫髓鞘疾病、發(fā)炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸病、克羅恩氏病或全身性紅斑狼瘡癥。
[0102]本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷。[0103]在一實(shí)施例中，藥物組合物呈氣霧劑或可吸入散劑形式。在另一實(shí)施例中，藥物組合物呈液體形式。在另一實(shí)施例中，藥物組合物呈固體形式。在另一實(shí)施例中，藥物組合物呈膠囊形式。在另一實(shí)施例中，藥物組合物呈片劑形式。在另一實(shí)施例中，片劑經(jīng)抑制氧氣接觸核心的包衣包覆。在另一實(shí)施例中，包衣包含纖維素聚合物、脫粘劑、光亮劑和色素。
[0104]在一實(shí)施例中，藥物組合物進(jìn)一步包含甘露糖醇。在另一實(shí)施例中，藥物組合物進(jìn)一步包含堿化劑。在一實(shí)施例中，堿化劑是葡甲胺。在另一實(shí)施例中，藥物組合物進(jìn)一步包含氧化還原劑。
[0105]在一個(gè)實(shí)施例中，藥物組合物不含堿化劑或氧化還原劑。在另一實(shí)施例中，藥物組合物不含堿化劑并且不含氧化還原劑。
[0106]在一實(shí)施例中，藥物組合物是穩(wěn)定的并且不含崩解劑。在另一實(shí)施例中，藥物組合物進(jìn)一步包含潤滑劑。在一個(gè)實(shí)施例中，潤滑劑以固體顆粒形式存在于組合物中。在另一實(shí)施例中，潤滑劑是硬脂基富馬酸鈉或硬脂酸鎂。
[0107]在一實(shí)施例中，藥物組合物進(jìn)一步包含填充劑。在另一實(shí)施例中，填充劑以固體顆粒形式存在于組合物中。在另一實(shí)施例中，填充劑是乳糖、單水合乳糖、淀粉、異麥芽糖、甘露糖醇、羥基乙酸淀粉鈉、山梨糖醇、經(jīng)干燥的乳糖噴霧、無水乳糖或其組合。在另一實(shí)施例中，填充劑是甘露糖醇或單水合乳糖。
[0108]在一個(gè)實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是少于0.6mg。在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是0.1-40.0mgo在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是0.1-2.5mg。在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是0.25-2.0mg。在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是0.5-1.2mg。在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是0.25mg。在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是0.3mg。在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是0.5mg。在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是0.6mg。在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是
1.0mgo在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是1.2mg。在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是1.5mg。在另一實(shí)施例中，組合物中拉喹莫德的量是2.0mg0
[0109]在一個(gè)實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是0.l-1000mg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是50-150mg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是10-600mg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是0.l-70mg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是10-80mg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是Img0在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是5mg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是15mg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是20mg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是30mg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是40mg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是50mg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是lOOmg。在另一實(shí)施例中，組合物中醋酸格拉替雷的量是300mg。
[0110]在一個(gè)實(shí)施例中，組合物是0.5ml水溶液的單位劑量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷。在另一實(shí)施例中，組合物是0.5ml水溶液的單位劑量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。在另一實(shí)施例中，組合物是Iml藥物水溶液的單位劑量，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的20mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。在另一實(shí)施例中，組合物是Iml藥物水溶 液的單位劑量，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的40mg醋酸格拉替雷。
[0111]本發(fā)明進(jìn)一步提供一種一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷的用途，所述一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷用于制備治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的組合，其中所述拉喹莫德與所述醋酸格拉替雷同步或同時(shí)投與。
[0112]還披露一種治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的方法，所述方法包含向所述患者經(jīng)口投與日劑量的0.6mg拉喹莫德，和向所述患者皮下注射日劑量的20mg醋酸格拉替雷，其中所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)比當(dāng)每種藥劑單獨(dú)投與時(shí)更有效治療所述人類患者。
[0113]還披露一種治療受多發(fā)性硬化癥折磨的人類患者或呈現(xiàn)多發(fā)性硬化癥的臨床孤立綜合癥暗示的患者的方法，所述方法包含向所述人類患者定期投與一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)比當(dāng)每種藥劑單獨(dú)投與時(shí)更有效治療所述人類患者。在一個(gè)實(shí)施例中，患者已經(jīng)經(jīng)歷了多發(fā)性硬化癥的單一臨床發(fā)作暗示并且已經(jīng)具有多發(fā)性硬化癥的至少一種病變暗示。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德的量與醋酸格拉替雷的量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)比當(dāng)每種藥劑單獨(dú)投與時(shí)更有效延遲患者中向臨床確診多發(fā)性硬化癥的轉(zhuǎn)化。
[0114]本發(fā)明還提供包含一定量的拉喹莫德的藥物組合物，所述藥物組合物作為醋酸格拉替雷的附加療法或與醋酸格拉替雷組合用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的個(gè)體，這通過向所述個(gè)體定期投與所述藥物組合物和所述醋酸格拉替雷來進(jìn)行。
[0115]本發(fā)明進(jìn)一步提供包含一定量的醋酸格拉替雷的藥物組合物，所述藥物組合物作為拉喹莫德的附加療法或與拉喹莫德組合用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的個(gè)體，這通過向所述個(gè)體定期投與所述藥物組合物和所述拉喹莫德來進(jìn)行。
[0116]對(duì)于前述實(shí)施例來說，本文中所披露的每個(gè)實(shí)施例預(yù)期適用于其他所披露的實(shí)施例中的每一者。另外，封裝和藥物組合物實(shí)施例中所列舉的要素可以用于本文中所述的方法實(shí)施例中。
[0117]醋酸格拉替雷
[0118]醋酸格拉替雷混合物、組合物、其制造方法、其用于治療各種病況的用途和相應(yīng)劑量和方案描述于例如PCT國際申請(qǐng)公開第W01998/30227號(hào)、第W02000/05250號(hào)、第W02000/18794 號(hào)、第 W02004/103297 號(hào)、第 W02006/029393 號(hào)、第 W02006/029411 號(hào)、第W02006/083608 號(hào)、第 W02006/089164 號(hào)、第 W02006/116602 號(hào)、第 W02009/070298 號(hào)、第W02011/022063 號(hào)、第 W02012/051106 號(hào)、第 W02003/048735 號(hào)和第 W02011/008274 號(hào)、美國專利申請(qǐng)公開第2011-0230413號(hào)和第2008-027526號(hào)和美國專利第8，008, 258號(hào)和第7，556，767號(hào)中，其中每一者都特此以其全文引用的方式并入本申請(qǐng)中。
[0119]柃喹草德
[0120]拉喹莫德混合物、組合物和其制造方法描述于例如美國專利第6，077，851號(hào)、美國專利第7，884，208號(hào)、美國專利第7，989，473號(hào)、美國專利第8，178，127號(hào)、美國申請(qǐng)公開第2010-0055072號(hào)、美國申請(qǐng)公開第2012-0010238號(hào)和美國申請(qǐng)公開第2012-0010239號(hào)中，其中每一者都特此以其全文引用的方式并入本申請(qǐng)中。
[0121]拉喹莫德用于治療各種病況的用途和相應(yīng)劑量和方案描述于美國專利第6，077，851號(hào)(多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病、全身性紅斑狼瘡癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸病、牛皮癬、發(fā)炎性呼吸道病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)和阿爾茨海默氏病(Alzhemier's disease))、美國申請(qǐng)公開第2011-0027219號(hào)(克羅恩氏病)、美國申請(qǐng)公開第2010-0322900號(hào)(復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥)、美國申請(qǐng)公開第2011-0034508號(hào)(腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)相關(guān)疾病)、美國申請(qǐng)公開第2011-0218179號(hào)(活性狼瘡腎炎)、美國申請(qǐng)公開第2011-0218203號(hào)(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、美國申請(qǐng)公開第2011-0217295號(hào)(活性狼瘡關(guān)節(jié)炎)和美國申請(qǐng)公開第2012-0142730號(hào)(在MS患者中減少疲勞、提高生活品質(zhì)和提供神經(jīng)保護(hù))中，其中每一者都特此以其全文引用的方式并入本申請(qǐng)中。
[0122]如本申請(qǐng)中所使用的拉喹莫德的藥學(xué)上可接受的鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、錳鹽、銅鹽、鋅鹽、鋁鹽和鐵鹽。拉喹莫德的鹽配制品和其制備方法描述于例如美國專利第7，589，208號(hào)和PCT國際申請(qǐng)公開第W02005/074899號(hào)中，所述文獻(xiàn)特此以引用的方式并入本申請(qǐng)中。
[0123]拉喹莫德可以與針對(duì)既定投藥形式并且按照常規(guī)藥物實(shí)踐適當(dāng)選擇的合適藥物稀釋劑、增量劑、賦形劑或載劑(在本文中統(tǒng)稱為藥學(xué)上可接受的載劑)混合投與。所述單位將呈適用于經(jīng)口投與的形式。拉喹莫德可以單獨(dú)投與，但一般與藥學(xué)上可接受的載劑混合投與，并且以片劑或膠囊、脂質(zhì)體形式或以聚結(jié)粉末形式共同投與。合適固體載劑的實(shí)例包括乳糖、蔗糖明膠和瓊脂。膠囊或片劑可以容易被配制并且可以被制得以易于吞咽或咀嚼；其他固體形式包括顆粒劑和散裝粉劑。
[0124]片劑可以含有合適的粘合劑、潤滑劑、崩解性試劑(崩解劑)、著色劑、調(diào)味劑、流動(dòng)誘導(dǎo)劑和熔融劑。舉例來說，對(duì)于以片劑或膠囊的單位劑型經(jīng)口投與，活性藥物組分可以與口服、無毒、藥學(xué)上可接受的惰性載劑組合，所述惰性載劑例如乳糖、明膠、瓊脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素等。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β -乳糖)、玉米淀粉、天然和合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、聚維酮(povidone)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型中的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、滑石等。分解者(崩解劑)包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土(bentonite)、三仙膠(xanthan gum)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉等。
`[0125]可以用于配制本發(fā)明的口服劑型的技術(shù)、藥學(xué)上可接受的載劑和賦形劑的特定實(shí)例描述于例如美國專利第7，589，208號(hào)、PCT國際申請(qǐng)公開第W02005/074899號(hào)、第W02007/047863 號(hào)和第 W02007/146248 號(hào)中。
[0126]用于制造適用于本發(fā)明中的劑型的一般技術(shù)和組合物描述于以下參考文獻(xiàn)中:現(xiàn)代藥劑學(xué)(Modern Pharmaceutics),第9章和第10章(班克和羅茲(Banker&Rhodes)編，1979);藥物劑型:片劑(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(利伯曼(Lieberman)等人，1981)；安塞爾(Ansel),藥物劑型導(dǎo)論(Introduction to PharmaceuticalDosage Forms),第 2 版(1976);雷明頓藥學(xué)大全(Remington，s PharmaceuticalSciences),第17版(麥克出版公司(Mack Publishing Company),賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton, Pa.)，1985);制藥科學(xué)進(jìn)展(Advances in Pharmaceutical Sciences)(大衛(wèi)甘德頓(David Ganderton),特雷弗瓊斯(Trevor Jones)編，1992);制藥科學(xué)進(jìn)展第7卷(大衛(wèi)甘德頓，特雷弗瓊斯，詹姆斯麥金蒂(James McGinity)編，1995);用于藥物劑型的水性聚合物包衣(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)(藥物與制藥科學(xué)(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),系列 36)(詹姆斯麥吉尼蒂編，1989);顆粒藥物載劑:治療應(yīng)用(Pharmaceutical Particulate Carriers:TherapeuticApplications):藥物與制藥科學(xué)，第61卷(阿蘭羅蘭(Alain Rolland)編，1993);胃腸道的藥物遞送(Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)(埃利斯霍伍德生物科學(xué)圖書(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences).制藥技術(shù)叢書(Series inPharmaceutical Technology) ; J.G.哈迪(J.G.Hardy)，S.S.戴維斯(S.S.Davis)，克萊夫G.威爾遜(Clive G.Wilson)編)；現(xiàn)代藥劑學(xué)(Modern Pharmaceutics),藥物與制藥科學(xué)，第40卷(吉爾伯特S.班克(Gilberts.Banker)，克里斯多佛T.羅茲(ChristopherT.Rhodes)編)。這些參考文獻(xiàn)特此以其全文引用的方式并入本申請(qǐng)中。
[0127]披露了一種使用拉喹莫德與醋酸格拉替雷治療受復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥折磨的個(gè)體的方法，所述方法提供比單獨(dú)每種藥劑更有效的治療。拉喹莫德用于復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的用途先前已在例如美國專利第6，077，851號(hào)中提出。然而，本發(fā)明人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，對(duì)于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥來說，拉喹莫德與醋酸格拉替雷(GA)的組合與單獨(dú)的每種藥劑相比特別有效。
[0128]術(shù)語
[0129]如本文中所用，并且除非另外說明，否則以下術(shù)語中的每一者都應(yīng)具有下文所闡述的定義。
[0130]如本文中所用，“拉喹莫德”意指拉喹莫德酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0131]如本文中所用，拉喹莫德的如以毫克為單位測量的“量”或“劑量”是指不論制劑形式如何，制劑中存在的拉喹莫德酸的毫克數(shù)。“0.6mg拉喹莫德的劑量”意指制劑中拉喹莫德酸的量是0.6mg，與制 劑形式無關(guān)。因此，當(dāng)呈鹽(例如拉喹莫德鈉鹽)形式時(shí)，提供0.6mg拉喹莫德的劑量所需的鹽形式的重量由于存在另一鹽離子而會(huì)多于0.6mg (例如0.64mg)。
[0132]如本文中所用，“約”在數(shù)值或范圍的情況下意指所列舉或所要求的數(shù)值或范圍的
± 10% O
[0133]如本文中所用，“不含”化學(xué)實(shí)體的組合物意指組合物含有(如果有的話)一定量無法避免的化學(xué)實(shí)體，但所述化學(xué)實(shí)體不是配制品的一部分，并且在制造方法的任何部分期間肯定不被添加。舉例來說，“不含”堿化劑的組合物意指堿化劑(如果存在的話)按重量計(jì)占組合物少數(shù)組分。當(dāng)組合物“不含”一組分時(shí)，組合物優(yōu)選地包含少于0.1重量％、0.05重量％、0.02重量％或0.01重量％的所述組分。
[0134]如本文中所用，“堿化劑”與術(shù)語“堿性反應(yīng)組分”或“堿性劑”可互換地使用，并且是指中和使用其的藥物組合物中的質(zhì)子并且提升其PH值的任何藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0135]如本文中所用，“氧化還原劑”是指一組包括“抗氧化劑”、“還原劑”和“螯合劑”的
化學(xué)品。
[0136]如本文中所用，“抗氧化劑”是指選自由以下各者組成的群組的化合物:生育酚、蛋氨酸、谷胱甘肽、生育三烯酚、二甲基甘氨酸、甜菜堿、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、姜黃提取物(turmerin)、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚、甲磺酸去鐵敏、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、沒食子酸丙酯、偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀、亞硫酸鈉或亞硫酸鉀、α生育酚或其衍生物、抗壞血酸鈉、依地酸二鈉(disodium edentate)、BHA (丁基化羥基苯甲醚)、所提及化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或酯和其混合物。[0137]如本文中所用的術(shù)語“抗氧化劑”還指類黃酮(Flavonoid)，例如選自以下群組的那些:槲皮素、桑色素、柚皮素和桔皮素、紫杉葉素、阿福豆苷、櫟素、楊梅樹皮苷、染料木素、芹黃素和鷹嘴豆芽素A、黃酮、夫拉平度(flavopiridol)、異黃酮(例如大豆異黃酮)、染料木素、兒茶素(例如茶兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯)、黃酮醇、表兒茶素、桔皮素、白楊素、洋芫荽苷、桔皮苷、木犀草素和蕓香苷。
[0138]如本文中所用，“還原劑”是指選自由以下各者組成的群組的化合物:含硫醇化合物、硫代甘油、巰基乙醇、硫代乙二醇、硫代二甘醇、半胱氨酸、硫代葡萄糖、二硫蘇糖醇(DTT)、二硫基-雙馬來酰亞氨基乙烷(DTME)、2，6-雙叔丁基-4-甲酚(BHT)、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲脒偏亞硫酸氫鈉和亞硫酸氫銨。
[0139]如本文中所用，“螯合劑”是指選自由以下各者組成的群組的化合物:青霉胺、曲恩汀(trientine)、N, N’ - 二乙基二硫代氨基甲酸鹽(DDC)、2，3，2’ -四胺(2，3，2’ -tet)、新亞銅試劑(neocuproine)、N，N，N’，N’-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)、1，10-菲羅啉(PHE)、四乙烯五胺、三乙烯四胺和三(2-羧乙基)膦(TCEP)、鐵草銨、CP94、EDTA、甲烷磺酸鹽形式的去鐵胺B (DFO)(也稱為甲磺酸去鐵敏B (DF0M))、來自諾華(Novartis)(先前汽巴-嘉基(Ciba-Giegy))的甲碘酸去鐵胺和去鐵鐵蛋白。
[0140]如本文中所用，當(dāng)組合物在儲(chǔ)存期間保持活性藥物成分的物理穩(wěn)定性/完整性和/或化學(xué)穩(wěn)定性/完整性時(shí)，藥物組合物是“穩(wěn)定的”。此外，“穩(wěn)定藥物組合物”特征在于其降解產(chǎn)物的水平與其在時(shí)間零點(diǎn)的水平相比，在40°C /75%RH下6個(gè)月之后不超過5%或在550C /75%RH下兩周之后不超過3%。
[0141]如本文中所用，“組合”意指通過同步或同時(shí)投與用于治療中的試劑的集合。同步投與是指投與拉喹莫德與GA的混雜物(真實(shí)混合物、懸浮液、乳液或其他物理組合)。在這種情況下，組合可以是僅在投與之前合并的拉喹莫德與GA的混雜物或各別容器。同時(shí)投與是指同時(shí)或在彼此足夠接近的時(shí)間各別投與拉喹莫德與GA，使得相對(duì)于單獨(dú)的拉喹莫德或GA的活性觀測到協(xié)同活性。
[0142]如本文中所用，“附加 ”或“附加治療”意指用于治療的試劑的集合，其中接受治療的個(gè)體開始一或多種試劑的第一治療方案，隨后除了所述第一治療方案之外，開始一或多種不同試劑的第二治療方案，以使得并非所有用于治療的試劑都同時(shí)開始。舉例來說，向已經(jīng)接受GA治療的患者增加拉喹莫德治療。
[0143]如本文中所用，當(dāng)提及拉喹莫德和/或醋酸格拉替雷(GA)的量時(shí)，“有效”是指當(dāng)以本發(fā)明的方式使用時(shí)，拉喹莫德和/或醋酸格拉替雷(GA)的足以產(chǎn)生所要治療反應(yīng)而無過度不良副作用(例如毒性、刺激或過敏反應(yīng))、與合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱的數(shù)量。
[0144]“向個(gè)體投與”或“向(人類)患者投與”意指向個(gè)體/患者給出、分配或施用藥品、藥物或治療以減輕、治愈或減少與例如病理病況的病況相關(guān)的癥狀。
[0145]如本文中所用的“治療”涵蓋例如誘導(dǎo)疾病或病癥(例如RMS)的抑制、消退或停滯，或減輕、抑止、抑制、降低疾病或病癥的嚴(yán)重程度，將其消除或?qū)嵸|(zhì)上消除，或改善其癥狀。“治療”在應(yīng)用于呈現(xiàn)CIS的患者時(shí)可以意指在經(jīng)歷了與多發(fā)性硬化癥一致的第一次臨床發(fā)病并且具有罹患CDMS的高風(fēng)險(xiǎn)的患者中延遲臨床確診多發(fā)性硬化癥(CDMS)的發(fā)作，延遲向CDMS的進(jìn)程，降低向CDMS轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，或降低復(fù)發(fā)頻率。
[0146]在個(gè)體中“抑制”疾病進(jìn)展或疾病并發(fā)癥意指在個(gè)體中預(yù)防或減少疾病進(jìn)展和/或疾病并發(fā)癥。
[0147]與RMS相關(guān)的“癥狀”包括任何與RMS相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室表現(xiàn)，并且不限于個(gè)體可以感覺或觀測到的癥狀。
[0148]如本文中所用，“受復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥折磨的個(gè)體”意指已經(jīng)臨床診斷為患有復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥(RMS)的個(gè)體，所述復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥包括復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)和繼發(fā)進(jìn)行型多發(fā)性硬化癥(SPMS)。
[0149]如本文中所用，針對(duì)GA治療的“反應(yīng)者”是指積極地反應(yīng)的個(gè)體，即在GA療法后患者的情況改善。如本文中所用，針對(duì)GA治療的“非反應(yīng)者”定義為對(duì)GA療法不充分反應(yīng)的個(gè)體。針對(duì)GA治療的“反應(yīng)者”和“非反應(yīng)者”可以按所屬領(lǐng)域中已知的任一方法測量，所述方法包括PCT國際申請(qǐng)第W02006/116602號(hào)、第W02012/051106號(hào)和美國申請(qǐng)公開第2011-0230413號(hào)中所披露的方法，所述文獻(xiàn)特此以引用的方式并入本文中。
[0150]如本文中所用，“基線”處的個(gè)體是在投與拉喹莫德之前的個(gè)體。
[0151]如本文中所用的“有罹患MS風(fēng)險(xiǎn)的患者”(即臨床確診MS)是呈現(xiàn)MS的已知風(fēng)險(xiǎn)因素中任一者的患者。MS的已知風(fēng)險(xiǎn)因素包括以下中的任一者:臨床孤立綜合癥(CIS)、在無病變情況下MS的單次發(fā)作暗示、在無臨床發(fā)作情況下存在病變(在CNS、PNS或髓鞘中的任一者中)、環(huán)境因素(地理位置、氣侯、飲食、毒素、日光)、遺傳學(xué)(編碼HLA-DRB1、IL7R- α和IL2R-a的基因的變異)和免疫組分(例如經(jīng)艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)病毒感染、高親合力CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、抗NF-L、抗CSFl 14 (Glc))。
[0152]如本文中所用的“臨床孤立綜合癥(CIS)”是指1)MS的單一臨床發(fā)作(在本文中與“第一臨床事件”和“第一脫髓鞘事件”可互換地使用)暗示，所述暗示例如呈現(xiàn)為以下的發(fā)作:視神經(jīng)炎、視力模糊、復(fù)視、非自主快速眼球移動(dòng)、失明、平衡缺失、震顫、共濟(jì)失調(diào)、眩暈、肢體笨拙、缺乏協(xié)調(diào)、一或多個(gè)肢`端虛弱、肌肉張力改變、肌肉僵硬、痙攣、發(fā)麻、感覺異常、灼熱感、肌肉痛、面痛、三叉神經(jīng)痛、刺痛(stabbing sharp pain)、灼麻痛(burningtingling pain)、說話遲緩、吐字不清、說話節(jié)奏改變、吞咽困難、疲勞、膀胱問題(包括尿急、尿頻、排尿不盡和失禁)、腸道問題(包括便秘和腸道控制缺失)、陽萎、性喚起減少、感覺缺失、對(duì)熱敏感、短期記憶缺失、集中度缺失或判斷或推理缺失；和2)MS的至少一個(gè)病變暗示。在一特定實(shí)例中，CIS診斷將基于單一臨床發(fā)作和MS的至少2個(gè)經(jīng)測量直徑是6_或更大的病變暗示。
[0153]“復(fù)發(fā)率”是每單位時(shí)間確定的復(fù)發(fā)的次數(shù)?！澳陱?fù)發(fā)率(Annualized relapserate)”是每個(gè)患者的確定的復(fù)發(fā)次數(shù)的平均值乘以365并且除以患者服用研究藥物的天數(shù)。
[0154]“擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表”或“EDSS”是一種常用以將患有多發(fā)性硬化癥的人的病況分類并且標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)級(jí)系統(tǒng)。分?jǐn)?shù)范圍從0.0 (表示正常的神經(jīng)檢查)到10.0 (表示因MS而死亡)。分?jǐn)?shù)是基于神經(jīng)測試和對(duì)功能系統(tǒng)(FS)的檢查，所述功能系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制身體功能的區(qū)域。功能系統(tǒng)是:錐體(行走能力)、小腦(協(xié)調(diào))、腦干(語言和吞咽)、感覺(觸覺和痛覺)、腸和膀胱功能、視覺、心理和其他(包括因MS所致的任何其他神經(jīng)發(fā)現(xiàn))(庫茨科 JF (Kurtzke JF)，1983)。
[0155]EDSS的“確定的進(jìn)展”或如通過EDSS分?jǐn)?shù)測量的“確定的疾病進(jìn)展”定義為相對(duì)于基線EDSS增加I分持續(xù)至少3個(gè)月。另外，在復(fù)發(fā)期間不能確定進(jìn)展。[0156]“不良事件”或“AE”意指被投與醫(yī)療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)個(gè)體發(fā)生的任何不幸的醫(yī)學(xué)事件，并且它與治療不具有因果關(guān)系。因此，不良事件可能是任何不利并且非預(yù)期的征象，包括與使用研究用醫(yī)療產(chǎn)品在時(shí)間上相關(guān)的異常實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)、癥狀或疾病，不管是否被視為與研究用醫(yī)療廣品相關(guān)。
[0157]“Gd增強(qiáng)的病變”是指在使用釓造影劑的造影研究中出現(xiàn)的由血腦屏障破壞引起的病變。由于Gd增強(qiáng)的病變典型地在病變形成的六周時(shí)間內(nèi)發(fā)生，故釓增強(qiáng)提供了關(guān)于病變時(shí)間的信息。
[0158]“磁化傳遞成像(Magnetization Transfer Imaging)” 或 “MTI” 是基于體相水(bulk water)質(zhì)子與大分子質(zhì)子之間的磁化相互相用(經(jīng)由兩極和/或化學(xué)交換)。通過向大分子質(zhì)子施加偏共振射頻脈沖，這些質(zhì)子的飽和度則被傳遞到體相水質(zhì)子。結(jié)果是信號(hào)取決于組織大分子與體相水之間的MT幅度而減小(可見質(zhì)子的凈磁化減少)?！癕T”或“磁化傳遞”是指縱向磁化從運(yùn)動(dòng)受限的水的氫核傳遞到以許多自由度移動(dòng)的水的氫核。使用MTI，可以看到存在或不存在大分子(例如在膜或腦組織中)(梅塔(Mehta)，1996 ;格羅斯曼(Grossman),1994)。
[0159]“磁化共振波譜法(Magnetization Resonance Spectroscopy)”或“MRS”是一種與磁共振成像(MRI)相關(guān)的專門技術(shù)。MRS被用以測量身體組織中不同代謝物的水平。MR信號(hào)產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于“被激發(fā)”的同位素的不同分子排列的共振波譜。這種特征被用以診斷某些代謝障礙、尤其是影響腦的代謝障礙(羅森(Rosen)，2007)，以及提供關(guān)于腫瘤代謝的信息(戈?duì)柕?Golder)，2007)。
[0160]如本文中所用， “活動(dòng)能力”是指任何涉及行走、行走速度、步態(tài)、腿部肌肉強(qiáng)度、腿部功能的能力和有或無幫助下移動(dòng)的能力?；顒?dòng)能力可以由若干測試中的一或多者來評(píng)估，包括(但不限于)步行指數(shù)、定時(shí)25英尺行走、六分鐘行走(6MW)、下肢徒手肌力測試(LEMMT)和EDSS。活動(dòng)能力還可以由個(gè)體例如通過問卷報(bào)道，包括(但不限于)12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥行走量表(MSffS-12)。減弱的活動(dòng)能力是指涉及活動(dòng)能力的任何損傷、困難或殘疾。
[0161]“Tl加權(quán)的MRI影像”是指突出Tl造影的MR影像，通過所述影像可以觀測病變。Tl加權(quán)的MRI影像中的異常區(qū)域是“低強(qiáng)度”并且呈現(xiàn)為暗點(diǎn)。這些點(diǎn)一般是較早的病變。
[0162]“T2加權(quán)的MRI影像”是指突出T2造影的MR影像，通過所述影像可以觀測病變。T2病變表示新的發(fā)炎性活動(dòng)。
[0163]“六分鐘行走(6麗)測試”是經(jīng)開發(fā)在COPD患者中評(píng)估運(yùn)動(dòng)能力的常用測試(蓋亞特(Guyatt)，1985)。它還已經(jīng)用于在多發(fā)性硬化癥患者中測量活動(dòng)能力(臨床試驗(yàn)網(wǎng)站(Clinical Trials Website))。
[0164]“定時(shí)25英尺行走”或“T25-FW”是基于定時(shí)25行走的定量活動(dòng)能力和腿部功能性能測試?；颊弑恢敢角宄貥?biāo)記的25英尺時(shí)程的一端，并且經(jīng)指示盡可能快速但安全地行走25英尺。時(shí)間從起始指示開始計(jì)算,并且當(dāng)患者到達(dá)25英尺標(biāo)記時(shí)結(jié)束。通過使患者向回行走相同距離，即刻再次執(zhí)行任務(wù)。當(dāng)進(jìn)行這個(gè)任務(wù)時(shí)，患者可以使用輔助裝置。T25-FW的分?jǐn)?shù)是兩個(gè)完成的試驗(yàn)的平均值。這個(gè)分?jǐn)?shù)可以個(gè)別地使用或用作MSFC復(fù)合分?jǐn)?shù)的一部分(國家 MS 學(xué)會(huì)網(wǎng)站(National MS Society Website))。
[0165]多發(fā)性硬化癥的一種主要癥狀是疲勞。疲勞可以通過若干測試來測量，包括(但不限于)法國有效版的疲勞影響量表(EMIF-SEP)分?jǐn)?shù)降低和歐洲生活品質(zhì)(Eim)QoL)問卷(EQ5D)。其他測試，包括(但不限于)臨床醫(yī)生總體印象變化(CGIC)和個(gè)體總體印象(SGI)以及EQ-5D，可以用以評(píng)估MS患者的一般健康狀況和生活品質(zhì)。
[0166]“步行指數(shù)”或“Al”是一種由豪澤(Hauser)等人開發(fā)的通過評(píng)估行走25英尺所需的時(shí)間和輔助程度來評(píng)估活動(dòng)能力的評(píng)級(jí)量表。分?jǐn)?shù)范圍從O (無癥狀并且完全能活動(dòng))到10 (臥床不起)?；颊弑灰蟊M可能快速并且安全地行走標(biāo)記的25英尺路程。檢查人記錄下所需要的時(shí)間和輔助類型(例如手杖、助行器、拐杖)。(豪澤，1983)
[0167]“EQ-5D”是一種用作適用于一系列健康狀況和治療的健康結(jié)果的量度的標(biāo)準(zhǔn)化問卷工具。它提供有關(guān)健康狀況的簡單描述性概評(píng)和單一指數(shù)值，可以用于健康護(hù)理的臨床和經(jīng)濟(jì)評(píng)估以及群體健康調(diào)查中。EQ-OT是由“EuioQoL”小組所開發(fā)，這一小組包含來自英國、芬蘭、荷蘭、挪威和瑞典的七個(gè)中心的國際性多語種、多學(xué)科研究人員組成的網(wǎng)絡(luò)。EQ-5D問卷是在公共領(lǐng)域中進(jìn)行并且可以從EuioQoL獲得。
[0168]“SF-36”是一個(gè)具有36個(gè)問題的多目的、簡短形式的健康狀況調(diào)查，它得到有關(guān)功能健康和幸福感分?jǐn)?shù)的8項(xiàng)量表概評(píng)以及基于心理測量的身心健康概括性量度和基于偏好的健康效用指數(shù)(health utility index)。與針對(duì)特定年齡、疾病或治療組的量度相對(duì)，它是一種通用量度。所述調(diào)查是由羅得島州普羅維登斯(Providence，RI)的質(zhì)量度量公司(QualityMetric, Inc.)開發(fā),并且可以從所述公司獲得。
[0169]“藥學(xué)上可接受的載劑”是指適合用于人類和/或動(dòng)物而沒有過度不良副作用(例如毒性、刺激和過敏反應(yīng))并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱的載劑或賦形劑。它可以是用于向個(gè)體遞送本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑或媒劑。
[0170]應(yīng)了解，在提供參數(shù)范圍時(shí)，這一范圍內(nèi)的所有整數(shù)和其十分位數(shù)也由本發(fā)明提供。舉例來說，“0.1-2.5毫克/天”包括0.1毫克/天、0.2毫克/天、0.3毫克/天等直到
2.5暈克/天。
[0171]參考以下實(shí)驗(yàn)詳情將更好地理解本發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將易于理解，詳述的具體實(shí)驗(yàn)僅說明本發(fā)明，而本發(fā)明更完整地描述于之前的權(quán)利要求書中。
[0172]實(shí)驗(yàn)i羊情
[0173]實(shí)例1:評(píng)估拉喹莫德在用醋酸格拉替雷(GA)或干擾素-β (IFN-g )治療的小鼠中的附加作用
[0174]將小鼠用單獨(dú)的或附加醋酸格拉替雷(12.5mg/kg)或IFN-β (500, 000IU/小鼠)的次最佳劑量的拉喹莫德(10mg/kg)治療。在兩種情況下，當(dāng)與單獨(dú)的每種治療相比時(shí)，組合治療都導(dǎo)致功效提聞。
[0175]實(shí)例2:評(píng)估拉喹莫德與醋酸格拉替雷(GA)組合在嚙齒動(dòng)物EAE模型中的功效
[0176]實(shí)驗(yàn)性自體免疫腦脊髓炎(EAE)是人類CNS脫髓鞘疾病(包括MS)的動(dòng)物模型(主要在嚙齒動(dòng)物情況下使用)。
[0177]實(shí)例2.1MOG研究
[0178]這一研究經(jīng)設(shè)計(jì)以測試?yán)略诮K止MOG誘導(dǎo)的EAE中的功效。對(duì)拉喹莫德單獨(dú)(每天5和25mg/kg)和與GA阻斷組合進(jìn)行測試。
[0179]材料和方法:
[0180]EAE 的誘導(dǎo):
[0181]通過在右脅腹中皮下注射0.2ml/小鼠體積的致腦炎(encephalitogenic)乳液誘導(dǎo)EAE。在誘導(dǎo)當(dāng)天,腹膜內(nèi)(1.p.)注射0.2ml/小鼠體積劑量的百日咳(pertussis)毒素。在48小時(shí)之后重復(fù)百日咳毒素的注射。
[0182]測試稈序:
[0183]第O天:皮下注射MOG到右脅腹中，腹膜內(nèi)注射百日咳毒素。開始每天拉喹莫德治療。
[0184]第2天:腹膜內(nèi)注射百日咳毒素。
[0185]第10天:開始對(duì)小鼠EAE臨床征象進(jìn)行評(píng)估。
[0186]第30天:終止研究。
[0187]髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)疾病誘導(dǎo):在第O天，向所有小鼠注射致腦炎乳液(含有150 μ g髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)和500 μ g結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)增濃的CFA)。用于GA阻斷情況下的群組的乳液包括GA(250yg/小鼠)。乳液由等份的在兩個(gè)通過魯爾鎖(Leur lock)彼此連接的注射器中的油和液體部分(1:1)制得，被轉(zhuǎn)移到胰島素注射器中，并且注射0.2ml到每只小鼠的右脅腹中。在誘導(dǎo)當(dāng)天和此后48小時(shí)，向小鼠注射百日咳毒素(1.p.，lOOng)。
[0188]CS.TL/F1小鼠中MSCH誘導(dǎo)的EAE:通過注射致腦炎混合物(乳液)誘導(dǎo)EAE，所述混合物由含MSCH的PBS和含有l(wèi)mg/mL結(jié)核分枝桿菌的市售CFA組成(比率是1:1)。在每只小鼠的左腳掌中注射50 μ I總體積的乳液。在誘導(dǎo)當(dāng)天和48小時(shí)之后靜脈內(nèi)注射0.5ml/小鼠體積劑量的百日咳毒素。
[0189]小鼠的拉喹莫德治療:每周一次制備高劑量(25mg/10ml/kg)溶液(150mg于60mlDDff中)，并且將其在室溫下儲(chǔ)存在琥珀色玻璃小瓶中。對(duì)于5mg/kg的劑量來說，添加12ml這一溶液到48ml DDW中。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)(30天)期間每天一次通過管飼投與0.2ml/小鼠的體積的化合物。從EAE誘導(dǎo)后第10天每天觀測小鼠，并且對(duì)EAE臨床征象進(jìn)行評(píng)估。
[0190]試劑:
[0191]M0G(TV_4915)，“諾韋泰德(Novetide)”
[0192]結(jié)核分枝桿菌H37RA (MT)
[0193]百日咳毒素，“西格馬(Sigma)”
[0194]完全弗氏佐劑(CompleteFreund’s Adjuvant, CFA), “西格馬”
[0195]研究設(shè)計(jì):根據(jù)下表1將92只8-10周大的雌性C57B1/6小鼠隨機(jī)分配到6個(gè)組中。
[0196]表1
[0197]
【權(quán)利要求】
1.一種治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的方法，所述方法包含向所述患者經(jīng)口投與日劑量的0.6mg拉喹莫德(laquinimod),和向所述患者皮下注射日劑量的20mg醋酸格拉替雷，其中所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)比當(dāng)每種藥劑單獨(dú)投與時(shí)更有效治療所述人類患者。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述多發(fā)性硬化癥是復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。
4.如權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)的所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效減少所述人類患者中多發(fā)性硬化癥的癥狀。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述癥狀是MRI監(jiān)測的多發(fā)性硬化癥疾病活動(dòng)性、復(fù)發(fā)率、身體殘疾累積、復(fù)發(fā)頻率、臨床惡化頻率、腦萎縮、確定的進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)或達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中根據(jù)通過庫茨科(Kurtzke)擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表(EDSS)分?jǐn)?shù)測量的所述達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間來評(píng)估所述身體殘疾累積。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是0-5.5。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是5.5或更大。
9.如權(quán)利要求6到8中任一項(xiàng)所述的方法，其中確定的疾病進(jìn)展是所述EDSS分?jǐn)?shù)的I分增加。
10.如權(quán)利要求6到8中任一項(xiàng)所述的方法，其中確定的疾病進(jìn)展是所述EDSS分?jǐn)?shù)的0.5分增加。
11.如權(quán)利要求5到10中任一項(xiàng)所述的方法，其中達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加20-60%ο
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加至少50%。
13.如權(quán)利要求1到12中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德是拉喹莫德鈉。
14.如權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者經(jīng)0.5ml藥物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。
15.如權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德的所述投與實(shí)質(zhì)上先于醋酸格拉替雷的所述投與。
16.如權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)所述的方法，其中醋酸格拉替雷的所述投與實(shí)質(zhì)上先于拉喹莫德的所述投與。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少24周。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少28周。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少48周。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少52周。
22.如權(quán)利要求1到21中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包含投與非類固醇抗炎性藥物(NSAID)、水楊酸酯、慢作用藥物、金化合物、輕化氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶、慢作用藥物的組合、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制藥物和/或抗體。
23.如權(quán)利要求1到22中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述定期投與持續(xù)超過30天。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述定期投與持續(xù)超過42天。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述定期投與持續(xù)6個(gè)月或更久。
26.如權(quán)利要求1到25中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少30%。
27.如權(quán)利要求26中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少50%。
28.如權(quán)利要求27中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過100%。
29.如權(quán)利要求28中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過300%。
30.如權(quán)利要求29中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過1000%。
31.一種治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的方法，所述方法包含向所述患者定期投與一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效治療所述人類患者。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷的所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)比當(dāng)每種藥劑單獨(dú)投與時(shí)更有效治療所述人類患者。
33.如權(quán)利要求31或32所述的方法，其中所述多發(fā)性硬化癥是復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。
35.如權(quán)利要求31到34中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷的所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效減少所述人類患者中多發(fā)性硬化癥的癥狀。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述癥狀是MRI監(jiān)測的多發(fā)性硬化癥疾病活動(dòng)性、復(fù)發(fā)率、身體殘疾累積、復(fù)發(fā)頻率、減少的達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間、減少的達(dá)到確定的復(fù)發(fā)的時(shí)間、臨床惡化頻率、腦萎縮、神經(jīng)元功能障礙、神經(jīng)元損傷、神經(jīng)元變性、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、確定的進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、視覺功能、疲勞、減弱的活動(dòng)能力、認(rèn)知障礙、腦體積減小、全腦MTR直方圖中觀測到的異常、一般健康狀況的退化、功能狀態(tài)、生活品質(zhì)和/或工作中癥狀嚴(yán)重程度。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷的所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效減少或抑制腦體積減小。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中腦體積通過腦體積變化百分比(PBVC)來測量。
39.如權(quán)利要求36所述的方法，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷的所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效增加達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加20-60%。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加至少50%。
42.如權(quán)利要求36所述的方法，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷的所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效減少全腦MTR直方圖中觀測到的異常。
43.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述身體殘疾累積通過庫茨科擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表(EDSS)分?jǐn)?shù)來測量。
44.如權(quán)利要求36所述的方法，其中根據(jù)通過庫茨科擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表(EDSS)分?jǐn)?shù)測量的所述達(dá)到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間來評(píng)估所述身體殘疾累積。
45.如權(quán)利要求43或44所述的方法， 其中所述患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是 0-5.5。
46.如權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是 1.5—4.5。
47.如權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述患者在投與拉喹莫德之前的EDSS分?jǐn)?shù)是5.5或更大。
48.如權(quán)利要求36到47中任一項(xiàng)所述的方法，其中確定的疾病進(jìn)展是所述EDSS分?jǐn)?shù)的I分增加。
49.如權(quán)利要求36到47中任一項(xiàng)所述的方法，其中確定的疾病進(jìn)展是所述EDSS分?jǐn)?shù)的0.5分增加。
50.如權(quán)利要求36所述的方法，其中減弱的活動(dòng)能力通過定時(shí)25英尺行走測試(Timed_25Foot Walk test)來評(píng)估。
51.如權(quán)利要求36所述的方法，其中減弱的活動(dòng)能力通過12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥行走量表(12-1tem Multiple Sclerosis Walking Scale, MSWS-12)自陳問卷來評(píng)估。
52.如權(quán)利要求36所述的方法，其中減弱的活動(dòng)能力通過步行指數(shù)(AmbulationIndex, Al)來評(píng)估。
53.如權(quán)利要求36所述的方法,其中減弱的活動(dòng)能力通過六分鐘行走(Six-MinuteWalk，6MW)測試來評(píng)估。
54.如權(quán)利要求36所述的方法，其中減弱的活動(dòng)能力通過下肢徒手肌力測試(LowerExtremity Manual Muscle Test, LEMMT)測試來評(píng)估。
55.如權(quán)利要求36所述的方法，其中拉喹莫德的所述量與醋酸格拉替雷的所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效減少認(rèn)知障礙。
56.如權(quán)利要求55所述的方法,其中認(rèn)知障礙通過符號(hào)數(shù)字模式測試(SymbolDigitModalities Test, SDMT)分?jǐn)?shù)來評(píng)估。
57.如權(quán)利要求36所述的方法，其中一般健康狀況通過EuroQoL(EQ5D)問卷、個(gè)體總體印象(Subject Global Impression, SGI)或臨床醫(yī)生總體印象變化(Clinician GlobalImpression of Change, CGIC)來評(píng)估。
58.如權(quán)利要求36所述的方法，其中功能狀態(tài)通過所述患者的簡短形式的一般健康狀況調(diào)查(Short-Form General Health survey, SF-36)個(gè)體報(bào)告的問卷分?jǐn)?shù)來測量。
59.如權(quán)利要求36所述的方法，其中生活品質(zhì)通過SF-36、EQ5D、個(gè)體總體印象(SGI)或臨床醫(yī)生總體印象變化(CGIC)來評(píng)估。
60.如權(quán)利要求58或59所述的方法，其中所述患者的SF-36心理方面總分(mentalcomponent summary score, MSC)提高。
61.如權(quán)利要求58或59所述的方法，其中所述患者的SF-36身體方面總分(physicalcomponent summary score, PSC)提高。
62.如權(quán)利要求36所述的方法，其中疲勞通過所述EQ5D、所述患者的經(jīng)修改的疲勞影響量表(Modified Fatigue Impact Scale, MFIS)分?jǐn)?shù)或法國有效版的疲勞影響量表(EMIF-SEP)分?jǐn)?shù)來評(píng)估。
63.如權(quán)利要求36所述的方法，其中工作中癥狀嚴(yán)重程度通過工作效率和活動(dòng)能力損害-一般健康狀況(work productivity and activities impairment General Health,WPA1-GH)問卷來測量。
64.如權(quán)利要求31到63中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德是拉喹莫德鈉。
65.如權(quán)利要求31到64中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述拉喹莫德經(jīng)由經(jīng)口投與來投與。
66.如權(quán)利要求31到65中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述拉喹莫德每天投與。
67.如權(quán)利要求31到65中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述拉喹莫德以多于每天一次的頻率投與。
68.如權(quán)利要求31到65中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述拉喹莫德以少于每天一次的頻率投與。
69.如權(quán)利要求31到68中任一項(xiàng)所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是少于0.6暈克/天。
70.如權(quán)利要求31到69中任一項(xiàng)所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.1-40.0 毫克 / 天。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.1-2.5毫克/天。
72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.25-2.0毫克/天。
73.如權(quán)利要求72所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.5-1.2毫克/天。
74.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.25毫克/天。
75.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.3毫克/天。
76.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.5毫克/天。
77.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是0.6毫克/天。
78.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是1.0毫克/天。
79.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是1.2毫克/天。
80.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是1.5毫克/天。
81.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所投與的所述拉喹莫德量是2.0毫克/天。
82.如權(quán)利要求31到81中任一項(xiàng)所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是.0.1-1000 毫克 / 天。
83.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是50-150毫克/天。
84.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是0.1-70毫克/天。
85.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是10-80毫克/天。
86.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是1毫克/天。
87.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是5毫克/天。
88.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是15毫克/天。
89.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是20毫克/天。
90.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是30毫克/天。
91.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是40毫克/天。
92.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是50毫克/天。
93.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是100毫克/天。
94.如權(quán)利要求31到81中任一項(xiàng)所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是10-600毫克/周。
95.如權(quán)利要求94所述的方法，其中所投與的所述醋酸格拉替雷量是300毫克/周。
96.如權(quán)利要求31到95中任一項(xiàng)所述的方法，其中醋酸格拉替雷的投與每天實(shí)現(xiàn)。
97.如權(quán)利要求31到95中任一項(xiàng)所述的方法，其中醋酸格拉替雷的投與以一半的所述量一天實(shí)現(xiàn)兩次。
98.如權(quán)利要求31到95中任一項(xiàng)所述的方法，其中醋酸格拉替雷的投與每5到9天實(shí)現(xiàn)一次。
99.如權(quán)利要求31到98中任一項(xiàng)所述的方法，其中醋酸格拉替雷經(jīng)口投與。
100.如權(quán)利要求31到98中任一項(xiàng)所述的方法，其中醋酸格拉替雷經(jīng)鼻投與。
101.如權(quán)利要求99或100所述的方法，其中醋酸格拉替雷被吸入。
102.如權(quán)利要求31到98中任一項(xiàng)所述的方法，其中醋酸格拉替雷通過皮下注射投與。
103.如權(quán)利要求102所述的方法，其中醋酸格拉替雷在七天時(shí)間內(nèi)投與，每次皮下注射之間有至少一天。
104.如權(quán)利要求31到98中任一項(xiàng)所述的方法，其中醋酸格拉替雷經(jīng)由靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、頰內(nèi)、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸、眼內(nèi)、鞘內(nèi)、局部或皮內(nèi)途徑投與。
105.如權(quán)利要求31到104中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者經(jīng)0.5ml藥物水溶液皮下注射，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。
106.如權(quán)利要求31到105中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述定期投與開始時(shí)投與不同于所述預(yù)期劑量的起始劑量的量一段時(shí)間。
107.如權(quán)利要求106所述的方法，其中所述起始劑量是所述預(yù)期劑量的所述量的兩倍。
108.如權(quán)利要 求106或107所述的方法，其中在所述定期投與開始時(shí)投與所述起始劑量兩天。
109.如權(quán)利要求31到108中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德的所述投與實(shí)質(zhì)上先于醋酸格拉替雷的所述投與。
110.如權(quán)利要求31到108中任一項(xiàng)所述的方法，其中醋酸格拉替雷的所述投與實(shí)質(zhì)上先于拉喹莫德的所述投與。
111.如權(quán)利要求31到108中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法。
112.如權(quán)利要求111所述的方法，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少24周。
113.如權(quán)利要求112所述的方法，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少28周。
114.如權(quán)利要求113所述的方法，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少48周。
115.如權(quán)利要求114所述的方法，其中所述人類患者在開始拉喹莫德療法之前接受醋酸格拉替雷療法至少52周。
116.如權(quán)利要求31到115中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包含投與非類固醇抗炎性藥物(NSAID )、水楊酸酯、慢作用藥物、金化合物、羥化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用藥物的組合、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制藥物和/或抗體。
117.如權(quán)利要求31到116中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述定期投與持續(xù)至少3天。
118.如權(quán)利要求117所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述定期投與持續(xù)超過30天。`
119.如權(quán)利要求118所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述定期投與持續(xù)超過42天。
120.如權(quán)利要求119所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述定期投與持續(xù)8周或更久。
121.如權(quán)利要求120所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述定期投與持續(xù)至少12周。
122.如權(quán)利要求121所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述定期投與持續(xù)至少24周。
123.如權(quán)利要求122所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述定期投與持續(xù)超過24周。
124.如權(quán)利要求123所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述定期投與持續(xù)6個(gè)月或更久。
125.如權(quán)利要求31到124中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少20%。
126.如權(quán)利要求125所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少30%。
127.如權(quán)利要求126所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少50%。
128.如權(quán)利要求127所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀至少70%。
129.如權(quán)利要求128所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過100%。
130.如權(quán)利要求129所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過300%。
131.如權(quán)利要求130所述的方法，其中拉喹莫德和醋酸格拉替雷的所述投與抑制復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀超過1000%。
132.如權(quán)利要求31到131中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德的所述量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)和醋酸格拉替雷的所述量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)中的每一者有效治療所述人類患者。
133.如權(quán)利要求31到131中任一項(xiàng)所述的方法，其中拉喹莫德的所述量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)、醋酸格拉替雷的所述量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)或每種所述量當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)并不有效治療所述人類患者。
134.如權(quán)利要求31到133中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者已經(jīng)被鑒別為針對(duì)格拉替雷治療的反應(yīng)者。
135.如權(quán)利要求31到133中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者已經(jīng)被鑒別為針對(duì)格拉替雷治療的非反應(yīng)者。
136.—種治療受免疫 疾病折磨的人類患者的方法，所述方法包含向所述患者定期投與一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷(GA)，其中所述量當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)有效治療所述人類患者，并且其中所述免疫疾病是自體免疫疾病、關(guān)節(jié)炎病況、脫髓鞘疾病、發(fā)炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)或全身性紅斑狼瘡癥。
137.—種封裝，所述封裝包含: (a)第一藥物組合物，所述第一藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和藥學(xué)上可接受的載劑； (b)第二藥物組合物，所述第二藥物組合物包含一定量的醋酸格拉替雷和藥學(xué)上可接受的載劑；和 (C)所述第一和第二藥物組合物一起治療受復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的使用說明書。
138.如權(quán)利要求137所述的封裝，其中所述第一藥物組合物呈氣霧劑或可吸入散劑形式。
139.如權(quán)利要求137所述的封裝，其中所述第一藥物組合物呈液體形式。
140.如權(quán)利要求137所述的封裝，其中所述第一藥物組合物呈固體形式。
141.如權(quán)利要求140所述的封裝，其中所述第一藥物組合物呈膠囊形式。
142.如權(quán)利要求140所述的封裝，其中所述第一藥物組合物呈片劑形式。
143.如權(quán)利要求142所述的封裝，其中所述片劑經(jīng)抑制氧氣接觸核心的包衣包覆。
144.如權(quán)利要求143所述的封裝，其中所述包衣包含纖維素聚合物、脫粘劑、光亮劑和色素。
145.如權(quán)利要求137到144中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述第一藥物組合物進(jìn)一步包含甘露糖醇。
146.如權(quán)利要求137到145中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述第一藥物組合物進(jìn)一步包含堿化劑。
147.如權(quán)利要求146所述的封裝，其中所述堿化劑是葡甲胺。
148.如權(quán)利要求137到147中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述第一藥物組合物進(jìn)一步包含氧化還原劑。
149.如權(quán)利要求137到145中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述第一藥物組合物是穩(wěn)定的并且不含堿化劑或氧化還原劑。
150.如權(quán)利要求149所述的封裝，其中所述第一藥物組合物不含堿化劑并且不含氧化還原劑。
151.如權(quán)利要求137到150中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述第一藥物組合物是穩(wěn)定的并且不含崩解劑。
152.如權(quán)利要求137到151中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述第一藥物組合物進(jìn)一步包含潤滑劑。
153.如權(quán)利要求152所述的封裝，其中所述潤滑劑以固體顆粒形式存在于所述組合物中。
154.如權(quán)利要求152或153所述的封裝，其中所述潤滑劑是硬脂基富馬酸鈉或硬脂酸鎂。
155.如權(quán)利要求137到154中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述第一藥物組合物進(jìn)一步包含填充劑。
156.如權(quán)利要求155所述的封裝，其中所述填充劑以固體顆粒形式存在于所述組合物中。
157.如權(quán)利要求155或156所述的封裝，其中所述填充劑是乳糖、單水合乳糖、淀粉、異麥芽糖、甘露糖醇、羥基乙酸淀粉鈉、山梨糖醇、經(jīng)干燥的乳糖噴霧、無水乳糖或其組合。
158.如權(quán)利要求157所述的封裝，其中所述填充劑是甘露糖醇或單水合乳糖。
159.如權(quán)利要求137到158中任一項(xiàng)所述的封裝，所述封裝進(jìn)一步包含干燥劑。
160.如權(quán)利要求159所述的封裝，其中所述干燥劑是硅膠。
161.如權(quán)利要求137到160中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述第一藥物組合物是穩(wěn)定的，水分含量不超過4%。
162.如權(quán)利要求137到161中任一項(xiàng)所述的封裝，其中拉喹莫德以固體顆粒形式存在于所述組合物中。
163.如權(quán)利要求137到162中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述封裝是水分滲透性每升不超過15毫克/天的密封封裝。
164.如權(quán)利要求163所述的封裝，其中所述密封封裝是最大水分滲透性不超過0.005毫克/天的泡罩包裝。
165.如權(quán)利要求163所述的封裝，其中所述密封封裝是瓶。
166.如權(quán)利要求165所述的封裝，其中所述瓶經(jīng)熱感應(yīng)襯墊封閉。
167.如權(quán)利要求163到166中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述密封封裝包含HDPE瓶。
168.如權(quán)利要求163到167中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述密封封裝包含氧氣吸收劑。
169.如權(quán)利要求168所述的封裝，其中所述氧氣吸收劑是鐵。
170.如權(quán)利要求163到169中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是少于0.6mg0
171.如權(quán)利要求163到169中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是 0.1-40.0mg0
172.如權(quán)利要求171所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.1-2.5mg0
173.如權(quán)利要求172所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.25-2.0mg0
174.如權(quán)利要求173所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.5-1.2mg0
175.如權(quán)利要求171所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.25mg0
176.如權(quán)利要求171所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.3mg。
177.如權(quán)利要求171所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.5mg。
178.如權(quán)利要求171所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.6mg。
179.如權(quán)利要求171所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是1.0mg0
180.如權(quán)利要求171所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是1.2mg。`
181.如權(quán)利要求171所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是1.5mg。
182.如權(quán)利要求171所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是2.0mg0
183.如權(quán)利要求137到182中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是0.l-1000mg。
184.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是50-150mgo
185.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是10_600mgo
186.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是0.l_70mgo
187.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是10_80mg。
188.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是Img0
189.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是5mg。
190.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是15mg。
191.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是20mgo
192.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是30mgo
193.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是40mgo
194.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是50mgo
195.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是IOOmg0
196.如權(quán)利要求183所述的封裝，其中所述第二組合物中醋酸格拉替雷的所述量是300mgo
197.如權(quán)利要求191所述的封裝，其中所述第二組合物是0.5ml水溶液的單位劑量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷。
198.如權(quán)利要求197所述的封裝，其中所述第二組合物是0.5ml水溶液的單位劑量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。
199.如權(quán)利要求191所述的封裝，其中所述第二組合物是Iml藥物水溶液的單位劑量，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的20mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。
200.如權(quán)利要求193所述的封裝，其中所述第二組合物是Iml藥物水溶液的單位劑量，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的40mg醋酸格拉替雷。
201.如權(quán)利要求 137到200中任一項(xiàng)所述的封裝，其中所述第二組合物呈包覆腸溶包衣的形式。
202.—種拉喹莫德，所述拉喹莫德在治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者中用作醋酸格拉替雷的附加療法或與醋酸格拉替雷組合。
203.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，所述藥物組合物用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者，其中所述拉喹莫德與所述醋酸格拉替雷同步或同時(shí)投與。
204.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷，所述藥物組合物用于治療受免疫疾病折磨的人類患者，其中所述拉喹莫德與所述醋酸格拉替雷同步或同時(shí)投與，并且其中所述免疫疾病是自體免疫疾病、關(guān)節(jié)炎病況、脫髓鞘疾病、發(fā)炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸病、克羅恩氏病或全身性紅斑狼瘡癥。
205.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替田ο
206.如權(quán)利要求204或205所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物呈氣霧劑或可吸入散劑形式。
207.如權(quán)利要求204或205所述的藥物組合物，所述藥物組合物呈液體形式。
208.如權(quán)利要求204或205所述的藥物組合物，所述藥物組合物呈固體形式。
209.如權(quán)利要求208所述的藥物組合物，所述藥物組合物呈膠囊形式。
210.如權(quán)利要求208所述的藥物組合物，所述藥物組合物呈片劑形式。
211.如權(quán)利要求210所述的藥物組合物，其中所述片劑經(jīng)抑制氧氣接觸核心的包衣包覆。
212.如權(quán)利要求211所述的藥物組合物，其中所述包衣包含纖維素聚合物、脫粘劑、光売劑和色素。
213.如權(quán)利要求204到212中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含甘露糖醇。
214.如權(quán)利要求204到213中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含堿化劑。
215.如權(quán)利要求214所述的藥物組合物，其中所述堿化劑是葡甲胺。
216.如權(quán)利要求204到215中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含氧化還原劑。
217.如權(quán)利要求204到213中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物不含堿化劑或氧化還原劑。
218.如權(quán)利要求217所述的藥物組合物，所述藥物組合物不含堿化劑并且不含氧化還原劑。
219.如權(quán)利要求204到218中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物是穩(wěn)定的并且不含崩解劑。
220.如權(quán)利要求204到219中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含潤滑劑。
221.如權(quán)利要求220所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑以固體顆粒形式存在于所述組合物中。
222.如權(quán)利要求220或221所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑是硬脂基富馬酸鈉或硬脂酸鎂。
223.如權(quán)利要求204到222中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含填充劑。
224.如權(quán)利要求223所述的藥物組合物，其中所述填充劑以固體顆粒形式存在于所述組合物中。
225.如權(quán)利要求223或224所述的藥物組合物，其中所述填充劑是乳糖、單水合乳糖、淀粉、異麥芽糖、甘露糖醇、羥基乙酸淀粉鈉、山梨糖醇、經(jīng)干燥的乳糖噴霧、無水乳糖或其組合。
226.如權(quán)利要求225所述的藥物組合物，其中所述填充劑是甘露糖醇或單水合乳糖。
227.如權(quán)利要求204到226中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是少于0.6mg0
228.如權(quán)利要求204到226中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是0.1-40.0mg0
229.如權(quán)利要求228所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是.0.1-2.5mg0
230.如權(quán)利要求2 28所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是.0.25-2.0mg0
231.如權(quán)利要求228所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是.0.5-1.2mg0
232.如權(quán)利要求228所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是.0.25mg0
233.如權(quán)利要求228所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是.0.3mg0
234.如權(quán)利要求2 28所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是.0.5mg。
235.如權(quán)利要求228所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是.0.6mg0
236.如權(quán)利要求228所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是.1.0mg0
237.如權(quán)利要求228所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是.1.2mg0
238.如權(quán)利要求228所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是.1.5mg0
239.如權(quán)利要求228所述的藥物組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是.2.0mg0
240.如權(quán)利要求204到239中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是0.l-1000mg。
241.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是.50-150mgo
242.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是.10_600mgo
243.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是.0.l_70mgo
244.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是.10_80mg。
245.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是Img0
246.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是5mg。
247.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是15mg。
248.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是20mgo
249.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是30mgo
250.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是40mgo
251.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是50mgo
252.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是IOOmg0
253.如權(quán)利要求240所述的藥物組合物，其中所述組合物中醋酸格拉替雷的所述量是300mgo
254.如權(quán)利要求248所述的藥物組合物，其中所述組合物是0.5ml水溶液的單位劑量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷。
255.如權(quán)利要求254所述的藥物組合物，其中所述組合物是0.5ml水溶液的單位劑量，所述水溶液包含20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇。
256.如權(quán)利要求248所述的藥物組合物，其中所述組合物是Iml藥物水溶液的單位劑量，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的20mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。
257.如權(quán)利要求250所述的藥物組合物，其中所述組合物是Iml藥物水溶液的單位劑量，所述溶液含有呈溶解狀態(tài)的40mg醋酸格拉替雷。
258.—種一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷的用途，所述一定量的拉喹莫德和一定量的醋酸格拉替雷用于制備治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的人類患者的組合，其中所述拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述醋酸格拉替雷同步或同時(shí)投與。
259.—種包含一定量的拉喹莫德的藥物組合物，所述藥物組合物作為醋酸格拉替雷的附加療法或與醋酸格拉替雷組合用于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的個(gè)體，這通過向所述個(gè)體定期投與所述藥物組合物和所述醋酸格拉替雷來進(jìn)行。
260.一種包含一定量的醋酸格拉替雷的藥物組合物，所述藥物組合物作為拉喹莫德的附加療法或與拉喹莫德組合用`于治療受多發(fā)性硬化癥折磨或呈現(xiàn)臨床孤立綜合癥的個(gè)體，這通過向所述個(gè)體定期投與所述藥物組合物和所述拉喹莫德來進(jìn)行。
【文檔編號(hào)】A61K31/47GK103781354SQ201280043755
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月28日
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