藥物納米粒組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒在治療眼和非眼病癥中的用途，包含它們的組合物及其制備方法。
【專利說明】藥物納米粒組合物
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒在治療眼和非眼病癥中的用途，包含它們的組合物及其制備方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]據(jù)報道，米非司酮(又稱為RU38486或RU486，糖皮質(zhì)激素拮抗劑)能降低兔眼的眼內(nèi)壓(IOP) (Phillips, C., Green, K., Gore, S., Cullen, P.&Campbell, M.Lancet, 767-768 (1984))。作者建議，如果將米非司酮的高眼壓作用如兔一樣應用于人，該活性劑(或具有更大水溶性的類似物)可能在治療慢性開角型青光眼和高眼壓癥，以及慢性閉角型青光眼(虹膜切除術(shù)或激光虹膜切開術(shù)后)、嬰兒青光眼，以及甚至一些繼發(fā)性青光眼時是有價值的。
[0004]美國專利No6090798要求保護治療GLClA青光眼的方法，該方法包括施用藥學有效量的糖皮質(zhì)激素拮抗劑，優(yōu)選米非司酮，將其公開的全部內(nèi)容并入本文作為參考。W02007/025275要求保護預防皮質(zhì)類固醇誘導的有害作用的方法，該方法包括以足以抵消有害作用的量施用的類固醇拮抗劑，將其公開的全部內(nèi)容并入本文作為參考。W02007/083145要求保護具有糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑活性并且clogP值小于5的化合物在制備用于治療眼病癥的藥物中的用途，將其公開的全部內(nèi)容并入本文作為參考。后一專利申請測定了滴注米非司酮后的兔眼內(nèi)壓，并且顯示，與載體處理組相比，米非司酮在3或4小時沒有誘導IOP統(tǒng)計學顯著降低，盡管在這些時間點親脂性較小的物質(zhì)RU42868和RU42698顯示出作用。
[0005]非米司酮用于青光眼的顯著缺點是它的水溶性差，從而限制了有效量的物質(zhì)到達作用部位。因此，到目前為止，沒有使用糖皮質(zhì)激素拮抗劑對青光眼治療能成功注冊。因此，期望發(fā)現(xiàn)一種在局部應用于眼或眼周圍時能提高米非司酮(以及其它糖皮質(zhì)激素拮抗劑)的生物利用度的方法。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒、特別是米非司酮在治療眼和非眼病癥、特別是高眼壓癥中的用途。該納米粒具有改善糖皮質(zhì)激素拮抗劑的生物利用度的作用，尤其是當通過眼途徑施用時。
[0008]在本發(fā)明的第一方面，提供了包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其生理學可接受的鹽、復合物或前藥的納米粒的藥物組合物，其用作藥物用于治療或預防人或非人個體的眼病癥。該組合物可以局部施用于眼或眼周圍。
[0009]藥物組合物特別可以用于治療或預防與升高的眼內(nèi)壓相關的眼疾病，尤其是所有形式的青光眼，例如原發(fā)性青光眼，包括原發(fā)性閉角型青光眼、原發(fā)性開角型青光眼、色素性青光眼、剝脫性青光眼，發(fā)育性青光眼，包括原發(fā)性先天性青光眼、嬰兒青光眼、遺傳性青少年和早發(fā)性開角型青光眼、與家族疾病的遺傳有關的青光眼，繼發(fā)性青光眼，包括炎性青光眼、晶體溶解性青光眼、繼發(fā)于眼內(nèi)出血的青光眼、外傷性青光眼、新生血管性青光眼、藥物誘導的青光眼，或多方面起因的青光眼，即毒性青光眼。適合地，該組合物旨在將升高的眼內(nèi)壓降至正常水平。正常的眼內(nèi)壓通常被定義為IOmmHg至20mmHg。
[0010]特別地，藥物組合物可以用于治療或預防類固醇誘導的青光眼。
[0011]作為本發(fā)明的進一步的方面，提供了糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其生理學可接受的鹽、復合物或前藥的納米粒的藥物組合物，其用作藥物用于治療或預防涉及新生血管形成的眼病癥，和/或特別用于治療或預防選自下列的眼病癥:年齡相關的黃斑變性，眼瞼炎，脈絡膜新生血管形成，視網(wǎng)膜新生血管形成，角膜新生血管形成，眼組織胞漿菌病綜合征，病理性近視，血管樣條紋，特發(fā)性障礙，脈絡膜炎，脈絡膜破裂，上覆脈絡疲(overlying choroidnevi)，貝斯特病，斯塔加特病，伏格特-小柳-原田綜合征，弓形體病，中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變，糖尿病視網(wǎng)膜病變和其它增殖性視網(wǎng)膜病變，早產(chǎn)兒的視網(wǎng)膜病變，彈性假黃瘤，靜脈或動脈阻塞，頸總動脈阻塞性疾病，慢性眼色素層炎/玻璃體炎，分枝桿菌感染，貝赫切特病，感染引起的視網(wǎng)膜炎，視窩，扁平部睫狀體炎(par planitis)，慢性視網(wǎng)膜脫離，高粘滯性綜合征，毛細血管血管瘤，包括希-林病，激光后并發(fā)癥，流行性角膜結(jié)膜炎，維生素A缺乏癥，隱形眼鏡過度磨損，過敏性角膜炎，上緣角膜炎，翼狀胬肉干燥性角膜炎，舍格倫病，紅斑痤瘡，皰性角結(jié)膜病(phylectenulosis)，分枝桿菌感染，脂質(zhì)變性，細菌性潰瘍，真菌性潰瘍，單純皰疹感染，帶狀皰疹感染，原生動物感染，莫倫潰瘍，Terrien邊緣性變性，邊緣性角質(zhì)層分離，鞏膜炎，斯-約病，類天皰瘡角膜放射狀切開術(shù)和角膜移植排斥。
[0012]作為本發(fā)明的進一步的方面，提供了在需要的人或非人患者中治療或預防青光眼和/或眼內(nèi)壓升高或其它眼病癥的方法，該方法包括給患者施用有效量的包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其生理學可接受 的鹽、復合物或前藥的納米粒的組合物。該方法可以進一步包括對有眼內(nèi)壓升高癥狀的患者作在先檢查和/或?qū)颊叽嬖诘那喙庋刍蚱渌鄄“Y的診斷。
[0013]作為本發(fā)明的進一步的方面，提供了一種包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其生理學可接受的鹽、復合物或前藥的納米粒的組合物，其用于制備用于在人或非人患者中治療或預防青光眼和/或眼內(nèi)壓升高或其它眼病癥的藥物。
[0014]根據(jù)本發(fā)明的進一步的方面，提供了包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其生理學可接受的鹽、復合物或前藥的納米粒的藥物組合物，其用作藥物，例如用于在人或非人個體中治療性和/或預防性治療非眼病癥。
[0015]藥物組合物特別可以用于治療或預防引起皮質(zhì)醇水平升高的疾病。
[0016]建議使用糖皮質(zhì)激素拮抗劑作為治療性和/或預防性治療的疾病有:神經(jīng)精神病癥，例如精神病性重癥抑郁，雙相性抑郁，精神分裂癥和認知障礙；高血壓；庫欣綜合征；肥胖；肌萎縮性側(cè)索硬化；子宮內(nèi)膜異位癥；子宮肌瘤；腦膜瘤；以及某些癌癥，例如乳癌，卵巢癌和雄激素非依賴性前列腺癌。糖皮質(zhì)激素拮抗劑、優(yōu)選米非司酮可以用作墮胎劑(特別是在懷孕的前兩個月)和(通常以較小的劑量)用作緊急避孕劑。
[0017]作為本發(fā)明的進一步的方面，提供了包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其生理學可接受的鹽、復合物或前藥以及至少一種膽汁酸化合物的納米粒的藥物組合物。組合物中可以任選存在另外的藥學可接受的賦形劑，例如至少一種粘膜粘附組分。所述另外的藥學可接受的賦形劑可以存在于納米粒中，存在于組合物中而非納米粒中，或者存在于納米粒和組合物中的其它部分。
[0018]已經(jīng)顯示包含本發(fā)明組合物的納米粒具有提高的生物利用度，從而使得藥理學有效量的糖皮質(zhì)激素拮抗劑可以遞送透過角膜。[0019]發(fā)明詳述
[0020]本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒在治療眼和非眼病癥、特別是高眼壓癥中的用途，及其制備方法。
[0021]米非司酮是已知的糖皮質(zhì)激素拮抗劑之一，已經(jīng)顯示對動物模型的IOP降低具有有限的效果。米非司酮的水溶性差是限制其生物利用度的顯著缺點，從而限制了其治療青光眼的發(fā)展。需要改善米非司酮的生物利用度。已用DL-丙交酯/乙交酯共聚物制備包含米非司酮的納米粒(ff.He, S.ff.Horn 和 M.D.Hussain, International Journalof Pharmaceutics, 334(2007) 173-178，將其公開的全部內(nèi)容并入本文作為參考)來改善口服生物利用度，并且維持米非司酮的釋放至少3天，以有效控制繁殖，特別是在山狗(coyotes)中。雖然這些納米粒對于長期口服給藥而言很有利，但是作者顯示，與60%未包衣的米非司酮相比，24小時后納米粒的米非司酮體外釋放入介質(zhì)中的僅為40%，表明這些納米粒不適合局部用于眼睛。
[0022]為了解決局部施用于眼后米非司酮或其它糖皮質(zhì)激素拮抗劑的生物利用度改善問題，我們已經(jīng)顯示了納米粒與未配制的米非司酮相比在體外能更大的增加角膜通透性。這種通透性增加將增加生物利用度，并且因此有可能導致IOP有較大幅度的降低。[0023]術(shù)語“糖皮質(zhì)激素拮抗劑”是指具有糖皮質(zhì)激素拮抗活性的多種類固醇和非類固醇化合物中的任何一種(即有作為又稱為NR3C1的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的活性)。糖皮質(zhì)激素拮抗劑通常是水不溶性的或者水溶性差的。不溶性或水溶性差的糖皮質(zhì)激素拮抗劑的實例包括米非司酮、四氫可的索、比卡魯胺(biclalutamide)、nilretamide、坦索洛新和睪內(nèi)酯。進一步的實例包括水溶性差的物質(zhì)11-氧雜皮質(zhì)醇、11-氧雜潑尼松龍、皮質(zhì)醇氧雜環(huán)丁酮、地塞米松氧雜環(huán)丁酮、甲磺酸皮質(zhì)醇、甲磺酸地塞米松、可的松丙酮化合物(acetonide)、地塞米松丙酮化合物、11-脫氧皮質(zhì)醇，Λ 1M1D-1l-脫氧皮質(zhì)醇、17 α -甲基睪酮和孕酮。特別優(yōu)選的是米非司酮。
[0024]術(shù)語“生理學可接受的”是指在合理的醫(yī)學和獸醫(yī)判斷范圍內(nèi)適合用于與人和更低等動物的細胞接觸，而沒有不適當?shù)亩拘浴⒋碳ば?、過敏響應等，并且與合理的利益/風險比例相稱?！吧韺W不可接受的”指其不適合這種應用。
[0025]術(shù)語“鹽”是指用于本發(fā)明的任何化合物的無機和有機酸加成鹽，以及堿加成鹽，如果這種鹽的形成是可能的話。這些鹽可以在化合物的最后分離和純化過程中原位制備。特別地，酸加成鹽可以通過分別將純化的化合物以其游離堿形式與適合的有機或無機酸反應并且分離所形成的鹽來制備。參見例如S.Μ.Berge等人，Pharmaceutical Salts, J.Pharm.Sc1.,66:第1_19頁(1977)，將其并入本文作為參考。堿加成鹽也可以通過分別將純化的化合物以其酸形式與適合的有機或無機堿反應并且分離所形成的鹽來制備。堿加成鹽包括藥學可接受的金屬鹽和胺鹽。
[0026]適合的酸加成鹽的實例是與選自鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸的酸形成的那些。適合的堿加成鹽的實例是與選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銨的堿形成的那些。
[0027]術(shù)語“前藥”是指在體內(nèi)通過裂解一個或多個生理學不穩(wěn)定的離去基團或通過進行生理學引發(fā)的化學反應，例如通過胃腸道或血液中的水解，快速轉(zhuǎn)化生成母體化合物的任何化合物。對前藥的深入討論提供如下:Design of Prodrugs, H.Bundgaard編輯，Elsevier, 1985 ；Methods in Enzymology, K.Widder 等人編輯，Academic Press, 42,第 309-396頁,1985 ；A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen和 H.Bundgaard 編輯，第 5 章；Design and Applications of Prodrugs,第 113-191頁，1991 ；Advanced Drug Delivery Reviews, H.Bundgard, 8,第 1-38頁，1992; Journal ofPharmaceutical Sciences, 77,第 285 頁,1988 ；Chem.Pharm.Bull., N.Nakeya 等人，32，第 692 頁，1984 ;Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T.Higuchi 和 V.Stella, A.C.S.Symposium Series 的第 14 卷，和 Bioreversible Carriers in Drug Design, EdwardB.Roche 編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,將其并入本文作為參考。
[0028]納米粒
[0029]術(shù)語“納米?！笔侵缚梢元毩⑹褂?，或者優(yōu)選地在優(yōu)化用來遞送納米粒、例如藥物遞送的包含納米粒和其它化合物的組合物中使用的一種或多種顆粒。本發(fā)明的納米粒具有特征尺寸(通常指“大小”)，例如平均直徑小于10 μ m，例如小于10、5、2或I μ m。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的納米粒的平均直徑(與“平均尺寸”同義)范圍為0.01ym(IOnm)至約5 μ m(5000nm)。在另一個優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明的納米粒具有小于約I μ m的特征平均直徑，即在nm大小的范圍內(nèi)。對于詳細說明納米粒平均直徑的本發(fā)明的實施方案而言，這種平均直徑可以確定為“平均有效顆粒直徑”，其可以通過例如光散射法(例如光子相關光譜、激光衍射、小角激光光散射(LALLS)、中角激光光散射(MALLS))，流變學或顯微鏡學(光或電子)測定。優(yōu)選的方法是光子相關光譜，例如使用Beckmann Coulter DelsaNanoC粒度分析儀。
[0030]根據(jù)本發(fā)明的糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒優(yōu)選具有2000nm或更小的直徑，并且優(yōu)選的顆粒分布使得大于95%的顆粒具有10-2000nm的直徑，更優(yōu)選大于95%的顆粒具有IO-1OOOnm或更小的直徑，并且最優(yōu)選大于95%的顆粒具有10_220nm或更小的直徑。
[0031]納米粒包含至少一種糖皮質(zhì)激素拮抗劑。適合地，納米粒可以另外包含至少一種膽汁酸化合物。任選地，納米粒包含至少一種粘膜粘附組分。任選地，納米粒包含其它成分。
[0032]適合地,糖皮質(zhì)激素拮抗劑(或全部)占納米粒的至少80%w/w。
[0033]粘膜粘附組分
[0034]本發(fā)明的組合物可以任選包含粘膜粘附組分，代表性的有粘膜粘附聚合物。適合的粘膜粘附聚合物的實例包括泊洛沙姆，例如泊洛沙姆L44、泊洛沙姆F68，卡波姆和纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素。
[0035]粘膜粘附組分的加入有利于納米粒組合物在眼的保留，從而增強納米粒中活性成分的滲透性和生物利用度。
[0036]粘膜粘附組分可以存在于納米粒之中或之上，或者可以單獨存在于載體中。當粘膜粘附組分包含于納米粒中時，其通常以0.1至5%w/w的量存在。當粘膜粘附組分包含于組合物中而非納米粒中時，其通常以0.1至25%w/w的量存在。
[0037]膽汁酸化合物
[0038]術(shù)語“膽汁酸化合物”包括膽汁酸和鹽，并且指包括但不限于類固醇酸或其鹽的化合物，包括膽酸、?；悄懰帷⒏拾蹦懰?、石膽酸、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸，其衍生物，及其混合物。該術(shù)語旨在包括本領域技術(shù)人員確認為膽汁酸或膽酸鹽衍生物的任何此類化合物。術(shù)語“膽汁酸鹽”包括膽汁酸鹽的混合物。示例性的膽汁酸鹽包括二羥基膽酸的鹽，所述的二羥基膽酸例如脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰?、鵝脫氧膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸和?；蛆Z脫氧膽酸，以及三羥基膽酸的鹽，所述的三羥基膽酸例如膽酸、甘氨膽酸和?；悄懰帷Ｋ峒映甥}包括鈉和鉀鹽。優(yōu)選的膽汁酸化合物是脫氧膽酸鹽，例如脫氧膽酸鈉。至于納米粒散重(bulk weight)中存在的膽汁酸化合物的量，通常的量范圍為l_20%w/w,優(yōu)選 l_10%w/w,最優(yōu)選 l_5%w/w。
[0039]納米粒的制備
[0040]科學文獻提供了許多生產(chǎn)納米粒的方法。例如，W02010/080754公開了水不溶性化合物納米粒的制備方法，將其公開的全部內(nèi)容并入本文作為參考。這些納米粒在存在一種或多種膽汁酸化合物形成時具有窄的大小分布。其它類型的穩(wěn)定納米粒包括殼聚糖納米粒，人血清白蛋白納米粒，二氧化娃納米球，PEG化芯-殼納米粒,生物可降解的PLGA (聚(D, L-丙交酯-共-乙交酯))顆粒，PLA (聚乳酸)、PGA、PLG (聚(D, L-乙交酯))聚合納米粒，具有水不溶性活性成分以納米粒分散在整個基質(zhì)中的由聚合材料制得的水溶性多孔基質(zhì)，生物相容的麥醇溶蛋白納米粒，低pH敏感的PEG穩(wěn)定化質(zhì)粒-脂質(zhì)納米粒，生育酚衍生物穩(wěn)定化的納米尺寸的乳液顆粒，PLA-PEG納米粒，親水性蛋白偶聯(lián)載脂蛋白E構(gòu)成的納米粒，可生物降解的聚(ε-己內(nèi)酯)納米粒，結(jié)合乳糖酸的生物素化聚乙二醇和羧甲基右旋糖苷磁性納米粒。
[0041]一種制備糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其生理學可接受的鹽、復合物或前藥的納米粒的適合方法包括將糖皮質(zhì)激素拮抗劑溶于有機溶劑例如甲醇、乙醇、丙酮中，然后將所述溶液滴加到劇烈攪拌的膽汁酸化合物(或其一種或多種)水溶液中。在加入糖皮質(zhì)激素拮抗劑溶液前或者在加入糖皮質(zhì)激素拮抗劑溶液后，可以任選向膽汁酸化合物溶液中加入聚合物(例如粘膜粘附聚合物)水溶液。
[0042]結(jié)晶/非結(jié)晶/無定形。
[0043]在某些實施方案中，納米粒的一種或多種水不溶性化合物組分(即糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其組合)基本上是結(jié)晶的；在其它實施方案中，一種或多種化合物基本上是非結(jié)晶的。術(shù)語“基本上是結(jié)晶的”是指納米粒中高百分比的一種或多種水不溶性化合物表現(xiàn)為三維空間中長程有序的情況，例如超過幾個分子的距離?！盎旧鲜欠墙Y(jié)晶的”，或者等同于“基本上無定形”，是指高百分比的一種或多種化合物缺乏長程三維有序性的情況，并且不僅包括基本上無序的物質(zhì)，而且包括可能低程度有序的物質(zhì)，但是這種有序性低于三維和/或僅在短距離內(nèi)，例如幾個分子的距離。本發(fā)明特別涉及基本上非結(jié)晶的/基本上無定形的一種或多種藥物化合物的情形，因為非結(jié)晶/無定形形式的低溶解度藥物相對于結(jié)晶形式的藥物在水性應用環(huán)境中能提供更大的藥物水溶液濃度。因此，本發(fā)明特別涉及納米粒中的一種或多種水不溶性化合物，其中一種或多種化合物基本上是非結(jié)晶的，即納米粒中有高百分比的一種或多種水不溶性化合物是非結(jié)晶形式，例如納米粒中至少有約70%、71%、72%、...97%、98%、99%等的一種或多種化合物是非結(jié)晶形式。非結(jié)晶度優(yōu)選用作為整體的納米粒集合中非結(jié)晶的一種或多種化合物的百分比評價(即作為納米粒主體(bulk)的函數(shù))，即當納米粒制劑中占一種或多種水不溶性化合物總重量的至少約70重量％、71重量％、72重量％、...97重量％、98重量％、99重量％等是非結(jié)晶形式時。然而，除了表示為被％外，在某些情況下百分比可以基于單獨的或僅僅少量的納米粒測定(即非主體百分比)。或者，非結(jié)晶度可以表示為對樣本中結(jié)晶化合物組織最大量的限制，例如結(jié)晶度不超過約20、19、18、...3、2、1%等。結(jié)晶化合物的量可以通過偏振光顯微鏡、粉末X-射線衍射(PXRD)、差示掃描量熱法(DSC)、固態(tài)核磁共振(NMR)或者通過任何其它適合的測量方法來測定。
[0044]多分散性指數(shù)(PDI)。術(shù)語“多分散性指數(shù)”被定義為樣本分布寬度的量度，并且通常被定義為相關衰變率分布的相對方差，如本領域技術(shù)人員公知的。參見BJ.Fisken, “Revisiting the method of cumulants for the analysis of dynamiclight-scattering data”，Applied Optics, 40 (24), 4087-4091 (2001)關于累積直徑和多分散性的討論。優(yōu)選地，納米粒的多分散性小于0.8，優(yōu)選小于0.5，并且更優(yōu)選小于0.3，并且最優(yōu)選小于0.2。
[0045]藥物組合物
[0046]本發(fā)明上下文中的術(shù)語“藥物組合物”是指包含活性劑以及包含另外的一種或多種藥學可接受的載體的組合物。組合物可以進一步包含選自例如稀釋劑、佐劑、賦形劑、載體、防腐劑、乳化劑、助懸劑、抗細菌劑、抗真菌劑和潤滑劑的成分。組合物可以采用例如液體制劑的形式，包括混懸劑、噴霧劑、乳劑和溶液劑。技術(shù)和配制通?？梢詤⒁奟emington, The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing C0., Easton, PA,最新版。
[0047]本發(fā)明的組合物可以與一種或多種進一步的活性成分聯(lián)合應用，特別是一種或多種適合施用于眼或治療眼病癥的進一步的藥物活性成分。示例性的進一步的活性成分包括糖皮質(zhì)激素化合物，例 如類固醇，還有前列腺素和β -阻斷劑。
[0048]本發(fā)明的組合物可以包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑(或多于一種)，任選還含有一種或多種進一步的藥學活性成分?；蛘?，上面提及的進一步的活性成分還可以配制用于通過與本發(fā)明組合物相同或不同的途徑分開施用。
[0049]特別優(yōu)選的是米非司酮與地塞米松的組合或者米非司酮與馬來酸噻嗎洛爾的組
入
口 ο
[0050]本發(fā)明的藥物組合物通常包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒(所述納米粒任選含有其它成分)以及一種或多種藥學可接受的載體。這里提供了制備包含含納米粒組合物和生理學可接受載體的藥物組合物的方法，該方法包括將所述含納米粒的組合物與生理學可接受的載體混合。最適合的載體是水，任選還有一種或多種眼用佐劑組分，例如選自緩沖劑、助懸劑和/或增粘劑、潤濕劑和/或增溶劑、防腐劑、絡合劑、張力修飾組分(例如含有約0.05%至1.0%w/v的氯化鈉)，及其組合。
[0051]本發(fā)明的組合物可以包含粘膜粘附組分，特別是當其尚未存在于納米粒中時。
[0052]適合地，藥物組合物可以配制為水性混懸液。
[0053]適合地，組合物與天然淚液相比是等滲的或略低滲的，即具有200至300m0smol/kg的重量克分子滲透濃度。適合地,組合物的pH為4.5至8。
[0054]助懸劑和/或增粘劑的實例包括卡波姆和基于纖維素的聚合物。優(yōu)選的聚合物是卡波姆，或羧甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素，或者更優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。其它聚合物，例如羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯醇也可以使用。任選地，可以使用多于一種的增粘劑。
[0055]潤濕劑和/或增溶劑的實例包括泊洛沙姆、聚山梨酯、壬苯醇醚_9、辛苯昔醇-8、聚乙二醇10油醚、月桂基硫酸鈉和脫水山梨醇酯。
[0056]絡合劑的實例包括乙二胺四乙酸二鈉，乙二胺四乙酸鈣二鈉和乙二胺四乙酸。
[0057]適合的防腐劑的實例包括苯扎氯銨和十六烷三甲基鹵化銨。
[0058]張力修飾組分的實例包括甘露醇和氯化鈉。
[0059]本發(fā)明的組合物還可以包含通常用于施用途徑(尤其是用于眼施用)的其它組分。
[0060]藥物組合物或納米?？梢匀芜x被凍干成干燥粉末，并且能很容易地用水性介質(zhì)重構(gòu)為與凍干前大致相同的納米粒尺寸分布。
[0061]在將藥物組合物的成分混合后，組合物優(yōu)選與說明書包裝，用于在人或非人個體中治療或預防青光眼或其它眼病癥或本文提及的其它非眼病癥，所述的說明書通常包括劑量信息、關于適合施用途徑和方案的信息以及所述預期用途相關的安全信息。
[0062]治療、施用途徑、齊Li量
[0063]本發(fā)明組合物的治療用途可以處于醫(yī)學或獸醫(yī)的監(jiān)督或控制之下，或者可以自我施用(在人的情況下)，或者在沒有獸醫(yī)資格的人的控制下(在非人動物的情況下)。
[0064]根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以以單位劑量的形式提供，其中通常將一個或多個單位劑量施用于個體。或者，藥物組合物可以以不包含單位劑量的形式提供，并且在那種情況下，適合的劑量通常被測定出來用于施用。
[0065]根據(jù)本發(fā)明的納米粒組合物主要用于施用于眼或眼周圍，但是確切的位置將取決于被治療的適應證。例如，可以對眼角膜施用。對于治療青光眼，施用至角膜是最適合的?；蛘?，可以施用于眼的附件。
[0066]施用的糖皮質(zhì)激素拮抗劑(例如米非司酮)的適合的量取決于待治療的適應證及其嚴重程度。例如，每天至多600mg用于治療雙相性精神障礙可能是適合的，至多IOmg的陰道片可能適用于減少子宮肌瘤大小，以及每天至多200mg可能適用于雄激素非依賴性前列腺癌。在青光眼的治療中，歷經(jīng)至多3個月的時間每天至多50mg可能適用于降低眼內(nèi)壓。
[0067]除非另有說明，否則本文中提到的百分比值用w/w計算。
[0068]適合地，與非納米粒形式的相同活性成分相比，包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒的藥物組合物顯示出糖皮質(zhì)激素拮抗劑的生物利用度的增強，特別是當局部施用于眼時。與非納米粒形式的相同活性成分的溶液組合物相比，米非司酮的納米粒可以顯示出對生物組織的活性滲透加強。適合地，藥物組合物可以是包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒的眼用組合物，所述的糖皮質(zhì)激素拮抗劑優(yōu)選米非司酮，與非納米粒形式的相同活性成分的溶液組合物相比，其顯示出糖皮質(zhì)激素拮抗劑對角膜的滲透增強。
[0069]由于與非納米粒形式的相同活性成分的溶液組合物相比對角膜的活性滲透增強，包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒的藥物組合物可以有效降低眼內(nèi)壓。
實施例
[0070]本發(fā)明以及一些其優(yōu)選的特征通過以下實施例來詳細說明，但不會受到限制。
[0071]以下實施例1-5和8-11中描述的米非司酮的納米粒組合物使用同W02010/080754中描述的類似方法制備，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。
[0072] 在所有的這些實施例中，粒度和PDI應用光子相關光譜法在Beckman CoulterDelsaNano C粒度分析儀上測定。
[0073]實施例1
[0074]在室溫，將米非司酮(12.5mg)的甲醇溶液(0.25mL，50mg/mL)滴加到劇烈攪拌的脫氧膽酸鈉(DOC)水溶液(IOmL, 10mg/mL)中。所得的米非司酮納米粒被發(fā)現(xiàn)具有175nm直徑的平均粒徑，PDI為0.168，并且在5°C貯存I小時沒有實質(zhì)性改變。
[0075]
【權(quán)利要求】
1.藥物組合物，其包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其生理學可接受的鹽、復合物或前藥的納米粒，其用作藥物用于在人或非人個體中治療或預防眼病癥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其用于局部施用于眼或眼周圍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其用于治療或預防與眼內(nèi)壓升高相關的眼病癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中藥物被用于或欲被用于將升高的眼內(nèi)壓降低到正常水平。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中藥物被用于或欲被用于治療或預防青光眼，例如原發(fā)性青光眼，包括 原發(fā)性閉角型青光眼、原發(fā)性開角型青光眼、色素性青光眼、剝脫性青光眼，發(fā)育性青光眼，包括原發(fā)性先天性青光眼、嬰兒青光眼、與家族疾病的遺傳有關的青光眼，繼發(fā)性青光眼，包括炎性青光眼、晶體溶解性青光眼、繼發(fā)于眼內(nèi)出血的青光眼、外傷性青光眼、新生血管性青光眼、藥物誘導的青光眼，或多方面起因的青光眼，即毒性青光眼。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的藥物組合物，其用于治療或預防類固醇誘導的青光眼。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其用于治療或預防其中涉及新生血管形成的眼病癥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其用于治療或預防選自下列的疾病:年齡相關的黃斑變性，眼瞼炎，脈絡膜新生血管形成，視網(wǎng)膜新生血管形成，角膜新生血管形成，眼組織胞漿菌病綜合征，病理性近視，血管樣條紋，特發(fā)性障礙，脈絡膜炎，脈絡膜破裂，上覆脈絡痣，貝斯特病，斯塔加特病，伏格特-小柳-原田綜合征，弓形體病，中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變，糖尿病視網(wǎng)膜病變和其它增殖性視網(wǎng)膜病變，早產(chǎn)兒的視網(wǎng)膜病變，彈性假黃瘤，靜脈或動脈阻塞，頸總動脈阻塞性疾病，慢性眼色素層炎/玻璃體炎，分枝桿菌感染，貝赫切特病，感染引起的視網(wǎng)膜炎，視窩，扁平部睫狀體炎，慢性視網(wǎng)膜脫離，高粘滯性綜合征，毛細血管血管瘤，包括希-林病，激光后并發(fā)癥，流行性角膜結(jié)膜炎，維生素A缺乏癥，隱形眼鏡過度磨損，過敏性角膜炎，上緣角膜炎，翼狀胬肉干燥性角膜炎，舍格倫病，紅斑痤瘡，皰性角結(jié)膜病，分枝桿菌感染，脂質(zhì)變性，細菌性潰瘍，真菌性潰瘍，單純皰疹感染，帶狀皰疹感染，原生動物感染，卡波西肉瘤、莫倫潰瘍，Terrien邊緣性變性，邊緣性角質(zhì)層分離，類風濕性關節(jié)炎、韋格納結(jié)節(jié)病、鞏膜炎，斯-約病，類天皰瘡角膜放射狀切開術(shù)和角膜移植排斥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項的藥物組合物，其與一種或多種其它的藥學活性成分一起應用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其與一種或多種糖皮質(zhì)激素化合物一起應用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中糖皮質(zhì)激素化合物是類固醇。
12.在需要的人或非人患者中治療或預防青光眼和/或眼內(nèi)壓升高的方法，該方法包括給患者施用有效量的包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其生理學可接受的鹽、復合物或前藥的納米粒的組合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其還包括對有眼內(nèi)壓升高癥狀的患者作在先檢查和/或?qū)颊叽嬖诘那喙庋鄣脑\斷。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的藥物組合物或方法，其中納米粒包含至少一種膽汁酸化合物。
15.藥物組合物，其包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其生理學可接受的鹽、復合物或前藥以及至少一種膽汁酸化合物的納米粒。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項的藥物組合物或方法，其中納米粒包含至少一種粘膜粘附組分。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項的藥物組合物或方法，其中組合物而非納米粒包含至少一種粘膜粘附組分。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項的藥物組合物或方法，其中納米粒包含至少80%w/w的糖皮質(zhì)激素拮抗劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項的藥物組合物或方法，其中納米粒具有2000nm或更小的直徑。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項的藥物組合物或方法，其中糖皮質(zhì)激素拮抗劑是米非司酮或其生理學可接受的鹽、復合物或前藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項的藥物組合物或方法，其中組合物是水性混懸液。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21任一項的藥物組合物或方法，其中組合物被配制為與天然淚液相比是等滲的或略低滲的，并且組合物的pH為4.5至8。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項的藥物組合物或方法，其中組合物包含選自下列的眼用輔助組分:緩沖劑、助懸劑和/或粘性誘導組分、絡合劑、張力組分及其組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項的藥物組合物或方法，其中納米粒被凍干成干燥粉末。
25.藥物組合物，其包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒，其與非納米粒形式的相同活性成分相比，顯示出糖皮質(zhì)激素拮抗劑的生物利用度增強。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物組合物，其包含米非司酮的納米粒，其與非納米粒形式的相同活性成分的溶液組合物相比，顯示出活性成分對生物組織的滲透增強。
27.眼用組合物，其包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒，其與非納米粒形式的相同活性成分的溶液組合物相比，顯示出糖皮質(zhì)激素拮抗劑對角膜的滲透增強。
28.根據(jù)權(quán)利要求28的眼用組合物，其中糖皮質(zhì)激素拮抗劑是米非司酮。
29.藥物組合物，其包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑的納米粒，其由于與非納米粒形式的相同活性成分的溶液組合物相比對角膜的活性滲透增強，有效降低眼內(nèi)壓。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的藥物組合物，其中糖皮質(zhì)激素拮抗劑是米非司酮。
31.藥物組合物，其包含糖皮質(zhì)激素拮抗劑或其生理學可接受的鹽、復合物或前藥的納米粒，其用于在人或非人個體中治療性和/或預防性治療非眼病癥。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，其用于治療或預防引起皮質(zhì)醇水平升高的疾病。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，其用于治療或預防神經(jīng)精神病癥，例如精神病性重癥抑郁、雙相性抑郁、精神分裂癥和認知障礙。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，其用于治療或預防高血壓、庫欣綜合征、肥胖、肌萎縮性側(cè)索硬化、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、腦膜瘤、乳癌、卵巢癌或雄激素非依賴性前列腺癌。
35.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，其用作墮胎劑或用作緊急避孕劑。
【文檔編號】A61P15/04GK103930115SQ201280044324
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月13日
【發(fā)明者】F·克勞福德, P·岡寧, D·赫爾曼斯, D·塔蘇 申請人:阿爾塔克有限公司