藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述的藥物組合物由(a)環(huán)多醣及(b)式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽組成：其中X1、X2、Q、Z及m系如本文中所定義。本發(fā)明還公開了這些藥物組合物用于治療腫瘤疾病或免疫性疾病的方法。
【專利說明】藥物組合物
[0001]相關(guān)申請文件
[0002]本申請是一件國際申請，要求了以下專利申請的優(yōu)先權(quán)并受益于這些專利申請，于2011年9月18日提交的第61/536，038號美國臨時申請；于2012年2月23日提交的第61/602，408號美國臨時申請；上述申請的完整說明以引用的方式并入此案。
[0003]背景
[0004]癌癥是一種對人類生命威脅最大的疾病的之一。當(dāng)人身體里的某一部位的細(xì)胞生長失去控制時，就會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society)的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，癌癥在美國已成為繼心臟病的后的第二大死因，僅2011年就有超過55萬人死于癌癥。據(jù)估計，在美國居民中，50%的男性和33%的女性一生中將會罹患某類癌癥。因此，癌癥已成為美國重大的公共健康負(fù)擔(dān)。幾十年來，手術(shù)、化療和放療是三種用于治療各種癌癥的主要手段。患者通常根據(jù)自身所患癌癥的類型和程度，選取上述三種方法中的一種或幾種進(jìn)行治療。但對于無法進(jìn)行手術(shù)治療的癌癥患者來說，化療是最重要的治療選擇。
[0005]在1963年首次合成的著名化療藥物苯達(dá)莫司汀(Bendamustine)系由燒基化氮芥部分及具有嘌呤類似物作用的苯并咪唑部分組成(Barman Balfour JA等人，Drugs2001; 61:631-640)。苯達(dá)莫司汀在以下癌癥中有著優(yōu)異的活性:低度淋巴瘤(Herold M 等人,Blood, 1999; 94,增刊 1:262a)、多發(fā)性骨髓瘤(Poenisch W 等人，Blood2000;96，增刊 1:759a)及若干實體腫瘤(Kollmannsberger C 等人，AnticancerDrugs2000; 11:535-539)。亦報導(dǎo)苯達(dá)莫司汀有效地誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡(ChowKU等人，Haematologica, 2001; 86:485-493)。在2008年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)苯達(dá)莫司汀用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血 病(CLL)。在2008年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)苯達(dá)莫司汀用于治療在用利妥昔單抗(rituximab)或含利妥昔單抗的方案治療六個月期間或的內(nèi)已進(jìn)展的惰性B細(xì)胞非霍奇金氏淋巴瘤(indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma ；NHL)。
[0006]苯達(dá)莫司汀作為單一藥物及與其他化學(xué)療法藥物及免疫療法藥物組合所具有的臨床活性，以及其可能缺乏與許多其他化療藥物的交叉抗性使得苯達(dá)莫司汀成為一種對于患有新診斷及難治愈的血液學(xué)惡性疾病患者有很好的選擇。[Leoni LM, SeminHematol.2011年4月；48增刊1: S4-11]。目前苯達(dá)莫司汀在多種癌癥適應(yīng)癥(諸如白血病、淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、MDS、卵巢癌、乳癌及腦腫瘤)中約有75種臨床試驗正在進(jìn)行中。2010年，苯達(dá)莫司汀(C印halon，TREANDA?)在美國的銷售額是$3.93億美元，2011年在美國的銷售額大于$5億美元。2015年的峰值銷售額預(yù)計可達(dá)10億美元。苯達(dá)莫司汀美國市場獨家授權(quán)將于2015年到期。
[0007]盡管苯達(dá)莫司汀已對癌癥治療作出了重要貢獻(xiàn)，但其劑量限制性毒性及耐藥性仍限制了它的臨床使用。
[0008]近年來，組蛋白脫乙?；?HDAC)正成為癌癥治療的一個重要疾病靶目標(biāo)[Minucci, S.et al., Nat Rev Cancer2006, 6，38-51]。根據(jù)其序列同源性，人類 HDAC 酶分為1-1V類共18種亞型。1、II和IV類一般是指經(jīng)典的HDAC，由11個家族成員組成。III類HDAC包括7種酶，由于與其他HDAC家族成員明顯不同，因此他們具有一個獨特術(shù)語，即Sirtuins。抑制HDAC酶能導(dǎo)致組蛋白乙?；?，組蛋白乙酰化與染色質(zhì)的重構(gòu)有關(guān)并在基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控中具有重要的作用。此外，研究表明HDAC抑制劑還可以引起多種重要的非組蛋白的酶的乙?；?例如HSP90、α -微管蛋白、Ku-70、Bcl_6、輸入蛋白、皮質(zhì)肌動蛋白、P53、STATl、E2F1、GATA-1和NF_kB，這些酶的乙酰化將改變與癌癥治療有關(guān)的多種重要信號傳導(dǎo)通路。HDAC抑制劑的抗腫瘤作用機(jī)制包括細(xì)胞分化、細(xì)胞周期停滯、DNA修復(fù)的抑制、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)、腫瘤抑制基因上調(diào)、生長因子下調(diào)、氧化應(yīng)激和自體吞噬。過去十幾年中，許多結(jié)構(gòu)不同的HDAC抑制劑已被發(fā)現(xiàn),其中至少12種HDAC抑制劑已進(jìn)入臨床試驗中以用于癌癥治療，包括短鏈脂肪酸(丙戊酸)、異羥肟酸(SAHA、LBH589、PXDlOl、JNJ-26481585、ITF2357、CUDC-101)、環(huán)四肽(FK-228 )、苯甲酰胺(MS-275 )和其他幾種化合物(CHR-3996、4SC-201、SB939 )。這些藥物中，SAHA和FK-228經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)，用于治療晚期皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。
[0009]在W0/2010/085377中，我們報導(dǎo)了 NL-101，一種雙功能的能強(qiáng)有效抑制HDAC通路
的苯達(dá)莫司汀衍生物。以下是母體藥物苯達(dá)莫司汀及NL-101的化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其特征在于:所述的藥物組合物包括(a)環(huán)多醣及(b)式(I)化合物
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中X1及X2獨立地為鹵基；Z為缺失、CH2、0、C0、NH、S02、OC (O)、C (O) O、C (O) S、NHC (O)、C(O) NH、OC (O) NH、NHC (O) O 或 NHC (O) S ;m 為 5、6、7 或 8 ；且Q為9-10元芳基或雜芳基。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中該化合物系由式(II)表示

4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中該化合物系由式(III)表示
5.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該藥學(xué)上可接受的鹽為氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、硝酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化鈉鹽、氫氧化鈣鹽、氫氧化鉀鹽、緩血酸胺鹽，或其混合物。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中該藥學(xué)上可接受的鹽為氫氯酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽或其混合物。
7.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中該藥學(xué)上可接受的鹽為乙酸鹽。
8.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該環(huán)多醣為環(huán)糊精。
9.權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中該環(huán)糊精為α-環(huán)糊精或其衍生物、環(huán)糊精或其衍生物，或Y-環(huán)糊精或其衍生物。
10.權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中該環(huán)糊精為β-環(huán)糊精或其衍生物。
11.權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中該環(huán)糊精為羥丙基β-環(huán)糊精或磺基丁醚環(huán)糊精。
12.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該組合物進(jìn)一步含有pH值調(diào)節(jié)劑。
13.權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中該pH值調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、緩血酸胺(Tris)或其混合物。
14.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中該pH值調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉、緩血酸胺或其混合物。
15.一種藥物組合物，其特征在于:所述的藥物組合物包括(a)環(huán)糊精、(b)式(III)化合物
16.權(quán)利要求15所述 的藥物組合物，其中該環(huán)糊精為β-環(huán)糊精或其衍生物。
17.權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該β-環(huán)糊精為羥丙基環(huán)糊精或磺基丁醚環(huán)糊精。
18.權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該藥學(xué)上可接受的鹽為氫氯酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽或其混合物。
19.權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該藥學(xué)上可接受的鹽為乙酸鹽。
20.權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該pH值調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、緩血酸胺或其混合物。
21.權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該pH值調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉。
22.權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該β-環(huán)糊精為羥丙基環(huán)糊精或磺基丁醚β -環(huán)糊精，該藥學(xué)上可接受的鹽為乙酸鹽，且該P(yáng)H值調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉。
23.權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該組合物的pH值范圍為6.0至9.0。
24.權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該組合物的該pH值介于7.0至8.0的范圍內(nèi)。
25.權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該環(huán)糊精的存在濃度為0.5%重量/體積至40%重量/體積。
26.權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該環(huán)糊精的存在濃度為2.5%重量/體積至20%重量/體積。
27.一種醫(yī)藥劑型，其包含權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該醫(yī)藥劑型包含5mg至500mg式(III)化合物。
28.一種權(quán)利要求15所述的藥物組合物的凍干制劑，其中該制劑包裝于小瓶或其他醫(yī)藥學(xué)上可接受的容器中。
29.一種治療腫瘤疾病或免疫性疾病的方法，其包括單獨或與其他療法聯(lián)用向需要治療的患者給所需有效劑量的權(quán)利要求15中所述的藥物組合物。
30.權(quán)利要求29所述的方法，其中該腫瘤疾病為肺癌、頭頸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、前列腺癌、睪丸癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、膽道癌、食道癌、胃腸基質(zhì)腫瘤、乳癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮癌、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、腎癌、肉瘤、間皮瘤、胸腺瘤、骨髓發(fā)育不良癥候群或骨髓增生性疾病。
31.權(quán)利要求29所述的方法，其中該腫瘤疾病為白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、乳癌、骨髓發(fā)育不良癥候群、骨髓增生性疾病、胰腺癌、肝癌、胃癌、食道癌、胃腸基質(zhì)腫瘤、子宮頸癌、卵巢癌、子宮癌或黑色素瘤。
32.—種式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
【文檔編號】A61K31/4184GK103826630SQ201280044834
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月18日
【發(fā)明者】陳愉, 楊嵐, 馮飛玉, 葛求富, 郭殿武, 陳怡
申請人:諾斯萊克生物制藥有限責(zé)任公司