脒化合物或其鹽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供對包括屬于念珠菌屬、曲霉屬和毛癬菌屬的真菌在內的致病真菌具有抗真菌活性且可用作藥劑的新的化合物。式(I)所示的化合物(其中A1代表氮原子或式CR6所示的基團;A2和A3彼此相同或不同且獨立地代表氮原子或式CH所示的基團;R1代表可被獨立地選自取代基組(2)的1-5個取代基取代的芳基等；R2和R3彼此相同或不同且獨立地代表氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C1-6烷氧基;且R4和R5彼此相同或不同且獨立地代表氫原子、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基等)或其鹽可用作抗真菌劑。
【專利說明】脒化合物或其鹽
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及具有抗致病真菌的抗真菌活性的新型脒化合物或其鹽以及包含它們的抗真菌劑。
【背景技術】
[0002]近年來，隨著老齡化社會的迅速進展或慢性疾病(如與生活方式相關的疾病)的增加，感染由致病真菌引起的深部真菌病和淺表真菌病的風險也在增加。嚴重的深部真菌病(如侵入性念珠菌病)常常危及人的生命。最初認為宿主生物抗真菌(如念珠菌)的主要防御機制是由中性粒細胞介導的非特異性免疫引起的。當這種防御機制正常起作用時，存在很低的被真菌感染的風險。然而，近年來，由于患有潛在疾病(如惡性腫瘤和AIDS，其降低生物體的免疫功能，頻繁使用抗癌劑、免疫抑制劑等，大量使用抗菌抗生素物質或留體激素，長期使用腸胃外營養(yǎng)和靜脈內導管等)的患者的數量增加，感染深部真菌病的風險也一直在增加(非專利文件I)。
[0003]只有9種藥物可用于這種深部真菌病:兩性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈和米卡芬凈。兩性霉素B具有非常強的抗菌作用，但不利的是具有諸如腎毒性的不良反應，使得臨床應用受限。氟胞嘧啶存在諸如耐受性的問題且因此在當前實踐中很少單獨使用。卡泊芬凈和米卡芬凈抗隱球菌屬OCOCCiAS)的活性較弱。所有其它藥物統(tǒng)稱為唑類抗真菌劑。這些藥劑通常在對真菌的抗菌作用方面傾向于比兩性霉素B差，然而，鑒于效力-安全性權衡，卻是當前最頻繁使用的(非專利文件2)。
[0004]近來，已經在接受重復劑量的氟康唑的AIDS患者的口咽念珠菌病病灶中高頻率地檢測到對氟康唑耐受的白色 念珠菌albicans、。此外,大多數這種耐受菌株也顯示對伊曲康唑和其它唑類藥物的交叉耐受。而且，對于遭受慢性黏膜皮膚念珠菌病或深部念珠菌病的非AIDS患者也被報道有耐受菌株的分尚(非專利文件3)。耐受問題對不斷增長的深部真菌病患者的管理具有重大的影響(非專利文件3)。
[0005]同時，由毛癖菌屬(7>icAo/7々7io/?)引起的灰指甲(trichophytosisunguium)是一類淺表真菌病，并且是需要3-6個月用于其治療的難治性疾病。伊曲康唑和特比萘芬的口服劑目前用作治療該疾病的治療藥物。然而，在當前情形下，兩種藥物的治愈率都不高(盡管據報道存在差異)，也已經發(fā)現了疾病復發(fā)(非專利文件4和5)。此外，特比萘芬必須每天服用達6個月，因此，已指出該藥物因長期給藥而順應性較差(非專利文件6)。這兩種藥物在約10%或更多的病例中還產生不良反應，并且在包括約5%患者的肝功能試驗結果的臨床實驗室試驗結果中已證實存在異常。已知伊曲康唑顯示與許多其它藥物的相互作用且因此難以與其它藥劑聯合使用。鑒于此，在某些情況下，不選擇伊曲康唑作為治療藥物。
[0006]因此，迫切需要出現相對于現有藥物在安全性和對耐受真菌的藥理作用方面更優(yōu)的用于深部真菌病的治療藥物，相對于現有藥物具有更佳的治愈率和復發(fā)率以及更短的給藥周期的用于灰指甲的治療藥物，或相對于現有藥物具有更好的安全性或藥物相互作用的藥物。
[0007]公開了具有脒結構并且可用作抗菌劑的化合物(專利文件I)。根據該公開，該化合物還可用作抗特定真菌的抗真菌劑(專利文件2)。然而，兩個文件都沒有聲稱該化合物還具有抗毛癬菌屬的抗真菌活性。
[0008]現有技術文件 專利文件
專利文件1:國際
【發(fā)明者】谷川哲也, 宇敷康信, 牛山文仁, 山口亮, 小野直哉, 山本惠子, 鶴田理紗, 筒井康裕, 藤野宣知, 森步夢 申請人:大正制藥株式會社, 富山化學工業(yè)株式會社