用于藥物制劑的具有特定粒度分布范圍和比表面積范圍的n-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有確定的粒度分布和比表面積范圍的結(jié)晶的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸鹽一水合物，其具有證實(shí)的增加的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和從藥物組合物釋放的釋放動(dòng)力學(xué)，并涉及含所述具有上述的粒度分布和比表面積范圍的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸鹽一水合物的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】用于藥物制劑的具有特定粒度分布范圍和比表面積范圍的
N- [5-(氨基磺?；?-4-甲基-1, 3-噻唑-2-基]-N-甲
基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸鹽一水合物
[0001]說(shuō)明書
[0002]本發(fā)明涉及具有確定的粒度分布和比表面積范圍的結(jié)晶的N- [ 5-(氨基磺?；?-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的一甲磺酸鹽一水合物，其具有證實(shí)的增加的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和從藥物組合物中的釋放動(dòng)力學(xué)，以及含所述具有上述的粒度分布和比表面積范圍的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸鹽一水合物的藥物組合物。
[0003]發(fā)明背景
[0004]從EP1244641B1已知N_[5_(氨基磺?；?_4_甲基_1，3-噻唑_2_基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的合成，且包括甲磺酸的酸性組分用于配制含微粉化的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的片劑的應(yīng)用在W02006/103011A1中公開(kāi)。
[0005]本發(fā)明的目的是提供化合物N-[5_(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的鹽的特定形式，其顯示改善的穩(wěn)定性和生物利用度方面的性質(zhì)，且因此使得該鹽的特定形式優(yōu)選用于藥物組合物的制備，并提供含所述特定鹽的藥物組合物以使得這些藥物組合物顯示所包含的化合物N-[5-(氨基磺?；?-4_甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的鹽的特定形式的穩(wěn)定性和生物利 用度方面的改善的性質(zhì)。
[0006]通過(guò)獨(dú)立的權(quán)利要求的教導(dǎo)解決本發(fā)明的目的。根據(jù)本申請(qǐng)的獨(dú)立權(quán)利要求、說(shuō)明書、附圖和實(shí)施例，本發(fā)明進(jìn)一步的有利特征、方面和細(xì)節(jié)顯而易見(jiàn)。
[0007]發(fā)明描述
[0008]在室溫，N-[5-(氨基磺?；?-4_甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基_2-[4-(2_批啶基)-苯基]乙酰胺的游離堿存在四種多晶型物和一種無(wú)定形形式。此外，根據(jù)溶劑不同可以檢測(cè)出N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游離堿的若干溶劑化物?；谠谑覝厣鲜鲂问降腘-[5-(氨基磺?；?-4_甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游離堿的存在，不能得出熱穩(wěn)定性方面的結(jié)論。因此，N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2- [4- (2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游離堿不適于長(zhǎng)期穩(wěn)定制劑，因?yàn)椴荒艽_定N- [5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2- [4- (2-吡啶基)_苯基]乙酰胺的游離堿的長(zhǎng)期性質(zhì)。此外，低溶解性導(dǎo)致與甲磺酸鹽一水合物相比不利的藥物釋放和再吸收性質(zhì)。
[0009]令人驚訝地發(fā)現(xiàn)N-[5_(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑_2_基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸鹽一水合物克服游離堿或其它鹽的所有缺點(diǎn)，條件是該甲磺酸鹽一水合物具有特定的PSD (粒度分布)、PSR(粒度范圍)和SSA (比表面積)。[0010]因此本發(fā)明涉及下式的結(jié)晶的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物:
【權(quán)利要求】
1.下式的結(jié)晶的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)晶的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物，其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物顆粒具有2 μ m至400 μ m的粒度范圍。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的結(jié)晶的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4- (2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物，其中N-[5-(氨基磺?；?-4_甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物顆粒具有由10至75μm的d(0.1)、100至175μm的d(0.5)、200至350 μ m的d(0.9)定義的粒度分布。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的結(jié)晶的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4- (2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物，其中N-[5-(氨基磺?；?-4_甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物顆粒具有低于0.3m2/g的比表面積。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的結(jié)晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物，其與乙酰水楊酸、三氟尿苷、碘苷、膦甲酸、西多福韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋和/或纟顏更昔洛韋組合。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的結(jié)晶的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物，其用于治療和/或預(yù)防感染性疾病和/或預(yù)防感染性疾病的傳播。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的結(jié)晶的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2- [4- (2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物，其中所述感染性疾病是由單純性皰疹病毒引起的感染。
8.藥物組合物，其包含結(jié)晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物顆粒以及至少一種可藥用載體、賦形劑、溶劑和/或稀釋劑，其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2- [4- (2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物顆粒具有I至500 μ m的粒度范圍、由2至ΙΟΟμπι的d(0.1),30至210μπι的d(0.5)和70至400 μ m的d(0.9)定義的粒度分布和低于1.0m2/g的比表面積。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物顆粒具有2 μ m至400 μ m的粒度范圍。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的藥物組合物，其中N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物顆粒具有由10至 75μπι 的 d(0.1)、100 至 175μπι 的 d(0.5)、200 至 350 μ m 的 d (0.9)定義的粒度分布。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2- [4- (2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物顆粒具有低于0.3m2/g的比表面積。
12.根據(jù)權(quán)利要求8- 11中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其與乙酰水楊酸、三氟尿苷、碘苷、膦甲酸、西多福韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋和/或纈更昔洛韋組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求8- 11中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防感染性疾病和/或預(yù)防感染性疾病的傳播。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述感染性疾病是單純皰疹病毒感染。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中將所述藥物組合物每天三次、每天兩次、每天一次、每周三次、每周兩次或每周一次地施用。
【文檔編號(hào)】A61P31/00GK103842360SQ201280046748
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月26日
【發(fā)明者】W·施瓦布, A·比克曼, K·保盧斯, K·弗格特利, D·哈格, S·馬斯, K·呂佩 申請(qǐng)人:艾庫(kù)里斯有限責(zé)任兩合公司