包含17-羥基孕酮酯的口服組合物和相關(guān)方法
【專利摘要】本發(fā)明提供包含17-羥基孕酮酯的生物可利用的口服劑型以及相關(guān)方法。所述口服劑型可配制用于妊娠支持并且可包括治療有效量的17-羥基孕酮酯和藥學(xué)上可接受的載體。在另一實(shí)施方式中，提供藥學(xué)上可接受的口服劑型，用于妊娠支持。該藥學(xué)上可接受的口服劑量可包括治療有效量的17-羥基孕酮酯和藥學(xué)上可接受的載體。當(dāng)使用USPII型溶解裝置在具有0.5(w/v)月桂基硫酸鈉的900ml去離子水中以50RPM在37℃下測量時(shí)，該口服劑型在60分鐘之后可釋放17-羥基孕酮酯劑量的至少20wt%，或可選地在60分鐘之后比沒有載體的等價(jià)給藥的口服劑型釋放至少多20wt%。
【專利說明】包含17-羥基孕酮酯的口服組合物和相關(guān)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及包含17-羥基孕酮酯的組合物、其口服劑型和相關(guān)方法。所以，本發(fā)明涉及化學(xué)、藥物科學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他健康科學(xué)的領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]17-α羥基孕酮(可選地下文稱為17-羥基孕酮或“17ΗΡ”)是在糖皮質(zhì)素和性類固醇的合成期間產(chǎn)生的C-21內(nèi)源類固醇激素。像孕酮一樣，17ΗΡ是天然孕激素。其已經(jīng)從腎上腺和黃體二者中分離。17ΗΡ的酯報(bào)告為具有孕激素作用，并且因此可用于與絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女人二者中妊娠支持以及非妊娠支持相關(guān)的指示。據(jù)報(bào)道，17ΗΡ在沒有酯化作用的情況下沒有妊娠前活性。然而，17ΗΡ的合成酯，如17-羥基孕酮乙酸酯或17-α -羥基孕酮己酸酯(下文也稱為17羥基孕酮己酸酯或17HPC)已經(jīng)顯示當(dāng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中肌內(nèi)施用時(shí)展示明顯的妊娠前活性。17-羥基孕酮己酸酯是通常使用的孕酮，其可用于肌內(nèi)注入，以預(yù)防早產(chǎn)(可選地下文稱為“ΡΤΒ”)。據(jù)報(bào)道，該合成的己酸酯當(dāng)經(jīng)口給予時(shí)無活性，但是當(dāng)肌內(nèi)施用時(shí)用作長效孕酮。還未完全確定女人中17ΗΡ的代謝和17-羥基孕酮己酸酯的代謝。來自人和動(dòng)物的數(shù)據(jù)指示，肌內(nèi)施用17-羥基孕酮己酸酯對(duì)子宮內(nèi)膜具有更有力的妊娠前作用并且比孕酮(可選地下文稱為“P”)持續(xù)更長。這可能是由于17-羥基孕酮己酸酯與孕酮受體(可選地下文稱為“PR”)和胎盤糖皮質(zhì)素受體(可選地下文稱為“GR”)更多的結(jié)合，其可防止與出現(xiàn)分娩相關(guān)的胎盤促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的增加。據(jù)報(bào)道，17-羥基孕酮己酸酯在經(jīng)歷IVF-胚胎移植周期的患者中有效提供黃體支持。
[0003]醫(yī)學(xué)上，PTB定義為從20至36周妊娠的分娩。根據(jù)2009疾控中心報(bào)告，僅僅在美國大約12.3%的出生 出現(xiàn)了 ΡΤΒ，轉(zhuǎn)化為每年大約50萬的ΡΤΒ。自發(fā)性PTB占PTB的大約70-80%。在美國所有的妊娠中，每八個(gè)活產(chǎn)嬰兒中的一個(gè)就是早產(chǎn)的，表示從1990年起增加>18%。35-36周妊娠的晚期早產(chǎn)占據(jù)所有PTB的一半以上。PTB是新生兒發(fā)病率和死亡率的主要原因。在35-36周死亡率風(fēng)險(xiǎn)高三倍并且發(fā)病率比如需氧的呼吸窘迫、體溫不穩(wěn)定、低血糖、黃疸、注意力不足癥、腦癱、發(fā)育遲緩等是相當(dāng)常見的。PTB相關(guān)的強(qiáng)化看護(hù)時(shí)間和成本是主要的健康、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問題，PTB分娩的平均成本是正常分娩的多達(dá)10倍。
[0004]PTB中涉及的主要風(fēng)險(xiǎn)因素如下:先前自發(fā)性PTB的歷史(過去產(chǎn)科歷史)、子宮頸長度(在中期妊娠〈2.5cm)、陰道分泌物中胎兒纖維連接蛋白的存在；多胎妊娠、低的母親體質(zhì)指數(shù)(BMI)、孕婦種族；孕婦年齡(〈17和>35年)，和抽煙。之前的至少一次PTB的歷史是將來復(fù)發(fā)可能的良好指示，有17-50%的復(fù)發(fā)可能，并且之前兩次PTB為28-70%的復(fù)發(fā)可能。利用治療性干涉延長妊娠至足月的益處包括改善的作為孕周函數(shù)的兒童存活，并且減少新生兒住院天數(shù)。
[0005]肌內(nèi)注入17-羥基孕酮己酸酯可用于降低具有單胎妊娠和一次自發(fā)性PTB歷史的
女人的PTB風(fēng)險(xiǎn)。注射市售為Makena? (ImL中250mgl7-羥基孕酮己酸酯)需要定期到
醫(yī)生辦公室，因?yàn)榈湫偷闹委熤芷谟?6-20周每周重復(fù)的注射組成。該治療方案可能導(dǎo)致增加患者的痛苦和/或緊張，以及增加患者和胎兒重復(fù)的出行風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)人和家族活動(dòng)對(duì)注射治療的干涉以及職業(yè)壽命的中斷也是主要劣勢。
[0006]另外，已經(jīng)大量報(bào)道了一周(每7天)一次注射17-羥基孕酮己酸酯(例如Makena i )的不利事件，注入部位反應(yīng)(~45%)比如蕁麻疹、瘙癢、腫脹、在注射位的瘤形成和疼痛。
[0007]羥基孕酮酯比如乙酸酯、己酸酯、十一酸酯比羥基孕酮更親脂。已知Makenae中的活性物質(zhì)(17-羥基孕酮己酸酯)非常不溶于水(<20ng/mL)，并且非常親脂，ClogP為大約5.7。而且，17-羥基孕酮己酸酯具有在存在胎兒和成人肝細(xì)胞下代謝的潛力并且是在妊娠女人中過表達(dá)的(~40%上調(diào))細(xì)胞色素失活比如CYP3A4的底物。由于其極低的水溶性和遭受首過(first pass)肝失活的可能性，口服輸送長鏈17HP酯仍存在挑戰(zhàn)。據(jù)報(bào)道，
17HP的酯，17羥基孕酮己酸酯,沒有口服活性(Saxton DJ等。Reproductive Biology andEndocrinology2004, 2:80; Greene MF, NJEM348:2453-2455)。這可能是由于 17HPC 的非常差的口服生物利用率或沒有口服生物利用率。盡管非常期望，但是迄今開發(fā)羥基孕酮長鏈酯的口服活性組合物仍然是明顯未被滿足的需要。另外，最經(jīng)常期望開發(fā)這樣的劑型，其能夠?qū)崿F(xiàn)每劑施用更少數(shù)量的劑量單位和/或以每天減少頻率施用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]現(xiàn)在已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，17HP的酯可有效地口服輸送至哺乳動(dòng)物。本發(fā)明的藥學(xué)口服組合物和劑型可提供17HP酯的有效的生物利用度。進(jìn)一步，本文公開的組合物和/或劑型提供17HP酯的有效釋放增強(qiáng)。我們也令人驚訝地發(fā)現(xiàn)17HP酯可配制成口服組合物和其具有更高w/w百分?jǐn)?shù)酯載荷的口服劑型。例如，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)一種或多種增溶劑比如例如苯甲醇、苯甲酸芐酯等并入組合物時(shí)，大量的(即大于12%w/w) 17HP酯可溶于組合物或劑型。本發(fā)明的組合物和劑型中增加的藥物載荷可提供期望的優(yōu)勢，包括但不限于單位劑型(即片劑、膠囊、糖漿、酊`劑、飲料等)減少的尺寸或體積、減少每次施用的劑量單位的數(shù)量、改善患者順應(yīng)性等，因?yàn)榛颊咄ǔＣ刻炜煞酶贁?shù)量的劑量單位，以便獲取足夠的劑量以提供期望的功效。在獨(dú)立的方面中，也令人驚訝地發(fā)現(xiàn)可通過本發(fā)明的組合物提供17HP酯的有效生物利用度，其當(dāng)分散在水性介質(zhì)中時(shí)，提供清澈的或膠狀至渾濁的或不清澈的分散體，在該分散體中具有部分或全部溶解的藥物。
[0009]也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物能夠生產(chǎn)固體劑型比如片劑、囊片、顆粒劑、珠劑、微粒等，其可解決劑量單位中液體溶液形式17HP酯的缺點(diǎn)。這消除許多非期望的不便，比如專用的制造工藝和/或設(shè)施，由于使用的酯或溶劑的性質(zhì)引起的酯對(duì)液體溶液典型的差的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性，等等。
[0010]本發(fā)明的所有口服劑型具有溶液、懸浮液、微粒等的藥物，可通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)加工和制造方法生產(chǎn)。
[0011]本發(fā)明提供包含17HP酯的組合物和口服劑型以及相關(guān)的方法。該組合物和口服劑型可配制為包括治療有效量的17HP酯和藥學(xué)上可接受的載體。在一種實(shí)施方式中，提供了用于妊娠支持和非妊娠支持的藥學(xué)上可接受的口服劑型。藥學(xué)上可接受的口服劑量可包括治療有效量的17HP酯和藥學(xué)上可接受的載體。當(dāng)使用USP II型溶解裝置在具有0.5%(w/V)月桂基硫酸鈉的900ml去離子水中以50RPM在37°C下測量時(shí)，該口服劑型可在60分鐘之后釋放17HP酯的劑量的至少20wt%。
[0012]在仍進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供用于妊娠或非妊娠支持的藥學(xué)上可接受的口服劑型。藥學(xué)上可接受的口服劑量可包括治療有效量的17HP酯和藥學(xué)上可接受的載體。當(dāng)使用USP II型溶解裝置在具有0.5%(w/v)月桂基硫酸鈉的900ml去離子水中以50RPM在37°C下測量時(shí)，該口服劑型可在60分鐘之后比沒有載體的等價(jià)給藥口服劑型釋放至少多20wt%的17HP酯。
[0013]在一些方面中，本發(fā)明的口服劑型可用于治療處在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的妊娠女性對(duì)象。這種治療方法可包括口服施用該口服藥物組合物至女性對(duì)象的步驟。在一些方面中，劑量是足以提供期望的治療效果的量。在另一實(shí)施方式中，口服劑型可施用至需要其的對(duì)象。施用口服劑型可治療選自下述的至少一種病況:早分娩、早產(chǎn)、不孕和流產(chǎn)。病況和相對(duì)治療可基于它們與施用17HP酯相關(guān)的初次和二次結(jié)果測量。
【專利附圖】

【附圖說明】[0014]圖1是與無載體劑型的17-羥基孕酮己酸酯相比根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方式包含17-羥基孕酮己酸酯的口服劑型的體外釋放曲線圖。
[0015]圖2是根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方式包含17-羥基孕酮的口服劑型的體外釋放曲線圖。
[0016]圖3是根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方式包含17-羥基孕酮的口服劑型的體外釋放曲線圖。
[0017]現(xiàn)參考闡釋的示例性實(shí)施方式，并且本文用具體的語言描述它。但是，應(yīng)理解不借此打算限制本發(fā)明的范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0018]在公開和描述本口服劑型以及輸送和施用17-羥基孕酮酯的方法之前，應(yīng)理解本發(fā)明不限于本文公開的具體工藝步驟和材料，而是擴(kuò)展至其等價(jià)物，如相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的。也應(yīng)理解，本文使用的術(shù)語僅僅用于描述【具體實(shí)施方式】的目的并且不打算是限制性的。
[0019]應(yīng)注意，單數(shù)形式“一個(gè)(a，an) ”和“所述”包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文清楚地另外指出。因此，例如，提及“賦形劑”包括提及一個(gè)或多個(gè)這樣的賦形劑，和提及“所述載體”包括提及一個(gè)或多個(gè)這樣的載體。
[0020]
[0021]如本文所使用，“藥物”、“活性劑”、“生物活性劑”、“藥學(xué)活性劑”、“治療性活性劑”
和“藥劑”可替換使用，指當(dāng)以有意義量或有效量施用至對(duì)象時(shí)，具有可測量的指定的或選擇的生理活性的試劑或物質(zhì)。應(yīng)理解，術(shù)語“藥”明確被本定義包括，因?yàn)樵S多藥物和前藥已知具有特定的生理活性。這些技術(shù)術(shù)語在藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是熟知的。進(jìn)一步，當(dāng)使用這些術(shù)語時(shí)，或當(dāng)具體的活性劑通過名字或類別具體識(shí)別時(shí)，應(yīng)理解這種敘述打算包括活性劑本身，以及藥學(xué)上可接受的鹽，明顯與其相關(guān)的酯或化合物，包括但不限于前藥、活性代謝物、異構(gòu)體等。
[0022]如本文所使用，術(shù)語“復(fù)發(fā)”用于指關(guān)于有或沒有相同伴侶、有或沒有之前活的出生，至少一種發(fā)病如“流產(chǎn)”、“早產(chǎn)”或“早分娩”或“多胎妊娠”或任何類似醫(yī)學(xué)病況的重復(fù)或再現(xiàn)。
[0023]如本文所使用，術(shù)語“治療”當(dāng)結(jié)合施用17-羥基孕酮酯使用時(shí)，指施用17-羥基孕酮酯至無癥狀的或有癥狀的對(duì)象。換句話說，“治療”可指減輕或消除病況(即顯示的癥狀)的行為，或其可指預(yù)防性治療(即施用至未顯示癥狀的對(duì)象，以防止它們的發(fā)生)。這種預(yù)防性治療也可稱為病癥的預(yù)防、預(yù)防性動(dòng)作、預(yù)防性測量等。
[0024]如本文所使用，術(shù)語“酯”表示通過酸和醇之間反應(yīng)、去除水產(chǎn)生的化合物。如本文所描述，術(shù)語“酯”也可表示對(duì)應(yīng)通過有機(jī)酸和醇形成的無機(jī)鹽的有機(jī)化合物類。一方面中，“17-羥基孕酮的酯”可以是己酸酯，但是也可表示更長鏈脂肪酸比如十一酸以及更高的酯，其通常被淋巴吸收并且避免首過肝代謝，以改善功效或安全性。
[0025]如本文所使用，術(shù)語“配方”和“組合物”交替使用并且指兩種或多種化合物、組分或分子的混合物。在一些方面中，術(shù)語“配方”和“組合物”可用于指一種或多種活性劑以及載體或其他賦形劑的混合物。此外，術(shù)語“劑型”可包括以施用至對(duì)象的形式提供的一種或多種配方或組合物。當(dāng)任何上述術(shù)語被術(shù)語“口服”修飾時(shí)，這些術(shù)語指配制和期望用于口服施用至對(duì)象的組合物、配方或劑型。
[0026]術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”或“載體”替換使用并且指藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，其確保17-羥基孕酮酯的藥物組合物和/或劑型。進(jìn)一步，在一些方面中，載體是可被改變用于改變活性劑例如17-羥基孕酮酯從組合物和/或劑型釋放速度和/或程度的組分或成分。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，藥學(xué)上可接受的載體是當(dāng)使用USP II型裝置在具有0.5%w/w月桂基硫酸鈉的大約900ml的模擬腸內(nèi)流體(根據(jù)USP、SIF、沒有酶)中在大約37°C和50rpm測試時(shí)，至少部分測定、控制或幫助從藥學(xué)口服組合物和/或劑型釋放17-羥基孕酮酯的化合物或化合物混合物。
[0027]在另一實(shí)施方式中，`組合物或劑型提供17-羥基孕酮酯的釋放，從而當(dāng)使用USP型II裝置在具有0.5%w/w月桂基硫酸鈉的大約900ml的模擬腸內(nèi)流體中在大約37°C和50rpm測試時(shí)，與沒有藥學(xué)上可接受的載體的等價(jià)劑量的17-羥基孕酮酯口服劑型相比，在頭60分鐘之后釋放至少多20%的17-羥基孕酮酯。在另一具體的實(shí)施方式中，與沒有藥學(xué)上可接受的載體的等價(jià)劑量17-羥基孕酮酯口服劑型相比，在頭60分鐘之后組合物或劑型釋放至少多40%的17-羥基孕酮酯。
[0028]應(yīng)注意，可在適當(dāng)?shù)脑鋈芙橘|(zhì)或非增溶水性介質(zhì)中在大約37°C下，在USP型II裝置中以50rpm測試17-羥基孕酮酯從組合物或劑型的釋放。例如，水性介質(zhì)可以是水、具有或沒有酶的模擬胃流體(SGF)、具有或沒有酶的模擬腸內(nèi)流體(SIF)、水-醇溶液、表面活性劑溶液等。水性介質(zhì)可用于測定17-羥基孕酮酯從組合物或劑型釋放速度和/或程度的目的。水性介質(zhì)可以是非增溶水性介質(zhì)(例如，介質(zhì)中具有少量或沒有表面活性劑)，用于全部量的組合物或劑型存在的酯。在一種實(shí)施方式中，非增溶水性介質(zhì)可溶解大約90%或更少量的組合物或劑型中存在的酯。在另一實(shí)施方式中，非增溶水性介質(zhì)可溶解組合物或劑型中存在的酯總量的大約80%或更少、大約70%或更少、大約60%或更少、大約50%或更少、大約30%或更少或大約20%或更少。
[0029]相反，在另一實(shí)施方式中，水性介質(zhì)能夠基本上溶解組合物或劑型存在的所有17-羥基孕酮酯。在一種實(shí)施方式中，水性介質(zhì)可溶解組合物或劑型存在的17-羥基孕酮酯量的至少大約90%。在具體的實(shí)施方式中，水性介質(zhì)可溶解組合物或劑型中存在的17-羥基孕酮酯量的大約1.5倍或更多、大約3倍或更多、5倍或更多。
[0030]如本文所使用，“對(duì)象”指可從施用本發(fā)明的藥物組合物或本發(fā)明的方法獲益的哺乳動(dòng)物。對(duì)象的例子包括人，并且也可包括其他動(dòng)物比如馬、豬、牛、狗、貓、兔子和水生哺乳動(dòng)物。在一個(gè)具體的方面中，對(duì)象是人。在另一方面中，對(duì)象是女性。在仍另一方面中，本發(fā)明的口服劑型用于需要妊娠支持的女性。
[0031]術(shù)語“ 口服施用”表示活性劑可通過吞咽、咀嚼或吮吸或飲用口服劑型施用的任何施用方法。這種固體或液體口服劑型傳統(tǒng)上意欲用于在口和/或口腔之外在胃腸道中基本上釋放和或輸送活性劑。固體劑型的例子包括常規(guī)的片劑、多層片膠囊、囊片等，其基本上不在口或口腔中釋放藥物。
[0032]如本文所使用，術(shù)語“釋放”和“釋放速度”替換使用，指包括但不限于藥的物質(zhì)從劑型中排出或放出進(jìn)入周圍環(huán)境，比如體內(nèi)或體外的水性介質(zhì)。
[0033]如本文所使用，術(shù)語“親脂性”當(dāng)結(jié)合固體和液體親脂性添加劑(可選地下文稱為“LA”)使用時(shí)，指“喜油”并且通常在水中具有差的或沒有溶解度的添加劑?！坝H脂性表面活性劑”(可選地下文稱為“LS” )指HLB值為10或更小、優(yōu)選在2至10之間的親脂性添加劑。相反，術(shù)語“親水性”當(dāng)結(jié)合固體和液體親水性添加劑(可選地下文稱為“HA”)使用時(shí)，指“喜水”并且通常在水中具有平均或良好溶解度的添加劑?！坝H水性表面活性劑”(可選地下文稱為“HS”)是具有顯著的表面活性性質(zhì)并且HLB值大于10的親水性添加劑。
[0034]如本文所使用，當(dāng)結(jié)合各種化合物使用時(shí)，術(shù)語“脂質(zhì)”或“脂質(zhì)物質(zhì)”指脂肪酸(除非另外指出，鏈長度大于C6)或脂肪酸酯或脂肪酸酯的甘油酯，其混合物和其衍生物，但不包括其鹽。
[0035]在本發(fā)明的一些方面中，藥物的釋放可被控釋。如本文所使用，術(shù)語“控釋”表示藥物從劑型根據(jù)預(yù)定曲線的釋放。在一些方面中，選擇的控釋可以是即刻的、延遲的、延長的、持續(xù)的、脈動(dòng)的、胃的、腸的或結(jié)腸的。在另一方面中，上述釋放特征的組合可用于實(shí)現(xiàn)特定的輸送結(jié)果，比如即刻釋放之后是活性劑的延遲和/或持續(xù)釋放。
[0036]如本文所使用，當(dāng)大于大約90%的藥物在頭30分鐘在有或沒有酶的USP模擬胃流體(SGF)中釋放時(shí)，組合物或劑型提供“即刻釋放”。
[0037]如本文所使用，術(shù)語“妊娠支持”當(dāng)用于描述本發(fā)明的口服組合物或劑型的功能時(shí)，可指從開始至出生一包括但不限于早產(chǎn)、早分娩和流產(chǎn)，提供外源性妊娠前支持。妊娠支持可為妊娠女人、胎兒或二者提供改善質(zhì)量的妊娠。進(jìn)一步，妊娠支持也可包括為試圖妊娠的女人增加生育力。
[0038]如本文所使用，當(dāng)用于描述本發(fā)明口服組合物或劑型的功能時(shí)，術(shù)語“非妊娠”支持可指需要外源性補(bǔ)充孕激素制劑至非妊娠對(duì)象，比如非妊娠女人的情況，包括但不限于，延遲或預(yù)防發(fā)生非期望的妊娠，預(yù)防或治療由于孕酮不足引起的病癥比如閉經(jīng)、纖維瘤、避孕、產(chǎn)后泌乳抑制，治療失調(diào)性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位、子宮內(nèi)膜增生、子宮頸增生，激素替換治療，治療換氣不足，預(yù)防 和治療骨質(zhì)酥松癥，治療乳腺、甲狀腺機(jī)能退化、偏頭痛、顳頜關(guān)節(jié)癥、經(jīng)期癲癇、子宮內(nèi)膜和/或腎癌。在一種實(shí)施方式中，術(shù)語“非妊娠”支持當(dāng)用于描述本發(fā)明的口服組合物或劑型的功能時(shí)，可指需要外源性補(bǔ)充本發(fā)明的孕激素試劑至男人的情況，例如，實(shí)現(xiàn)避孕，抵消雌激素活性等。應(yīng)注意，17-羥基孕酮酯的本組合物和劑型可單獨(dú)施用或結(jié)合其他治療施用。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明17-羥基孕酮酯的組合物和劑型可用于需要其的對(duì)象中補(bǔ)充、增加、緩解、治療、治愈或預(yù)防，或用于提供預(yù)防。
[0039]如本文所使用，“有效量”或“治療有效量”的藥指非毒性但是足夠量的藥物，以在治療已知藥物對(duì)其有效的病況中實(shí)現(xiàn)治療性結(jié)果。應(yīng)理解，各種生物因素可影響物質(zhì)進(jìn)行其期望任務(wù)的能力。因此，“有效量”或“治療有效量”可在一些情況下取決于此類生物因素。進(jìn)一步，盡管治療效果的實(shí)現(xiàn)可通過醫(yī)師或其他有資質(zhì)的醫(yī)學(xué)人員使用本領(lǐng)域已知的評(píng)估測量，但認(rèn)識(shí)到，個(gè)體不同和對(duì)治療的應(yīng)答可使得實(shí)現(xiàn)治療效果一定程度上是主觀決定。有效量的確定是藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。見，例如，Meiner和Tonascia，“Clinical Trials:Design, Conduct, and Analysis,，，Monographs in Epidemiology andBiostatistics,8卷(1986),通過參考并入本文。
[0040]如本文所使用，術(shù)語“大約”用于通過假設(shè)給定值可“稍微高于”或“稍微低于”端點(diǎn)而提供數(shù)值范圍端點(diǎn)的靈活性。如本文所使用，為了方便，多個(gè)項(xiàng)目、結(jié)構(gòu)部件、組成組分和/或材料可以常見的列舉出現(xiàn)。然而，這些列舉應(yīng)解釋為列舉的每個(gè)成員單個(gè)識(shí)別為單獨(dú)和獨(dú)特的成員。因此，沒有相反指出，這種列舉的單個(gè)成員不應(yīng)僅僅基于它們出現(xiàn)在相同的組中而解釋為相同列舉的任何其他成員事實(shí)上的等價(jià)物。
[0041]濃度、數(shù)量、水平和其他數(shù)值數(shù)據(jù)可以范圍格式在本文表達(dá)或出現(xiàn)。應(yīng)理解，這種范圍格式僅僅為了方便和簡潔而使用，并且因此應(yīng)靈活解釋為不僅僅包括如范圍界限明顯敘述的數(shù)值，但是也包括該范圍內(nèi)囊括的所有單個(gè)數(shù)值或子范圍，如同每個(gè)數(shù)值和子范圍清楚地?cái)⑹鲆粯?。作為示例，“大約I至約5”的數(shù)值范圍應(yīng)解釋為不僅僅包括明確敘述的大約I至約5的值，而是也包括所指范圍內(nèi)的各個(gè)值和子范圍。因此，該數(shù)值范圍內(nèi)包括的是各個(gè)值如2、3和4和子范圍，比如1-3、2-4和3-5等，以及單獨(dú)的1、2、3、4和5。此相同的原則適用于僅僅敘述一個(gè)數(shù)值作為最小值或最大值的范圍。此外，無論所描述的范圍或特征的寬度如何都適用這種解釋。
[0042]發(fā)里`
[0043]現(xiàn)詳細(xì)述及本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。盡管結(jié)合優(yōu)選的實(shí)施方式描述本發(fā)明，但是應(yīng)理解不打算將本發(fā)明限于那些優(yōu)選的實(shí)施方式。相反，打算覆蓋如由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可包括的選擇、變型、改型和等價(jià)物。
[0044]在妊娠期間，已經(jīng)顯示血清孕激素，包括孕酮和17-羥基孕酮水平，在胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、胎膜早破、羊膜炎和胎盤破裂的情況下，在妊娠女性中下降。如上討論，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)17-羥基孕酮酯具有用于妊娠中治療和/或預(yù)防下列病況或發(fā)生的潛力:之前已經(jīng)具有自發(fā)性流產(chǎn)的女人中的自發(fā)性流產(chǎn)、復(fù)發(fā)的自發(fā)性流產(chǎn)的歷史、之前的死產(chǎn)，之前的早產(chǎn)(〈37周)，之前的膜早產(chǎn)(〈37周)破裂或PR0M、之前的妊娠相關(guān)的高血壓或血毒癥、之前的胎盤破裂、先兆早產(chǎn)或環(huán)扎術(shù)、多胎妊娠、原發(fā)性或繼發(fā)性不孕、先天性子宮異位或內(nèi)源孕激素(例如，孕酮)水平比正常妊娠低的任何其他病況。
[0045]初次和二次結(jié)果測量可用于測定17-羥基孕酮酯補(bǔ)充治療對(duì)妊娠相關(guān)支持對(duì)具體對(duì)象和其對(duì)嬰兒的直接或間接的需要和/或效果。對(duì)早產(chǎn)和早分娩的典型初次和二次結(jié)果測量包括，但不限于，
[0046]初次結(jié)果測暈(母親的):
[0047]1.圍產(chǎn)期死亡率[0048]2.早產(chǎn)(小于32周的妊娠)
[0049]3.早分娩(小于34周的妊娠)
[0050]4.早分娩(小于37周的妊娠)
[0051]5.兒童隨訪時(shí)的主要神經(jīng)發(fā)育障礙
[0052]二次結(jié)果測暈(母親的):
[0053]1.先兆性早分娩
[0054]2.自發(fā)性羊膜破裂早分娩
[0055]3.不良藥物反應(yīng)
[0056]4.妊娠延長(隨機(jī)化和出生之間的間隔)
[0057]5.出生模式
[0058]6.出生前入院數(shù)
[0059]7.治療的滿意性
[0060]8.安胎的使用
[0061]二次結(jié)果測暈(嬰兒)`:
[0062]1.37整周前出生
[0063]2.34整周前出生
[0064]3.32整周前出生
[0065]4.28整周前出生
[0066]5.出生重量小于孕周的3%
[0067]6.出生重量小于2500克
[0068]7.在5分鐘阿普加評(píng)分小于7
[0069]8.呼吸窘迫綜合癥
[0070]9.機(jī)械換氣的使用
[0071]10.機(jī)械換氣持續(xù)的時(shí)間
[0072]11.心室內(nèi)出血-1II或IV級(jí)
[0073]12.室周白質(zhì)軟化
[0074]13.早產(chǎn)的視網(wǎng)膜病變
[0075]14.早產(chǎn)的視網(wǎng)膜病變-1II或IV級(jí)
[0076]15.慢性肺疾病
[0077]16.壞死性小腸結(jié)腸炎
[0078]17.新生兒敗血癥
[0079]18.胎兒死亡
[0080]19.新生兒死亡
[0081]20.進(jìn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室
[0082]21.新生兒住院時(shí)長
[0083]22.致畸作用(包括女嬰男性化(virilisation))
[0084]二次結(jié)果測暈(兒章):
[0085]1.主要感覺神經(jīng)無能(定義為任何法定盲、需要聽力輔助的感覺神經(jīng)聾、中度或嚴(yán)重的腦癱，或發(fā)育遲緩或智能缺陷)[0086]2.發(fā)育遲緩
[0087]3.智能缺陷
[0088]4.運(yùn)動(dòng)損傷
[0089]5.視覺損傷
[0090]6.失明
[0091]7.耳聾
[0092]8.心臟損傷
[0093]9.腦癱[0094]10.兒童行為
[0095]11.兒童性情
[0096]12.學(xué)習(xí)困難
[0097]13.兒童隨訪時(shí)的生長評(píng)估(重量、頭周長、身高、皮脂厚度)
[0098]體外等精
[0099]1.初次結(jié)果測暈:
[0100]1.1.妊娠率
[0101]1.2.活產(chǎn)
[0102]1.3.繼續(xù)妊娠率
[0103]1.4.臨床妊娠，定義為妊娠6-8周胎兒心臟活動(dòng)的超聲證據(jù)
[0104]1.5.心搏測量的胎兒活力
[0105]1.6.接受早期妊娠失敗醫(yī)學(xué)治療后24-48小時(shí)的完全流產(chǎn)率。
[0106]2.二次結(jié)果測量:
[0107]2.1.臨床妊娠
[0108]2.2.月經(jīng)周期取消率
[0109]2.3.產(chǎn)生的卵母細(xì)胞數(shù)
[0110]2.4.產(chǎn)生的胚胎數(shù)
[0111]2.5.血清激素評(píng)估
[0112]2.6.濾泡流體評(píng)估
[0113]2.7.峰值雌二醇水平
[0114]2.8.卵巢刺激期間需要的促性腺素的針劑數(shù)
[0115]2.9.卵巢刺激的天數(shù)
[0116]2.10.收回的卵母細(xì)胞數(shù)
[0117]2.11.轉(zhuǎn)移的胚胎數(shù)
[0118]2.12.冷凍的胚胎數(shù)
[0119]2.13.胚胎等級(jí)
[0120]2.14.移植率
[0121]2.15.流產(chǎn)率
[0122]2.16.妊娠結(jié)果
[0123]2.17.—周時(shí)的完全流產(chǎn)率、排出受孕產(chǎn)物的時(shí)間、流產(chǎn)率與血清17-羥基孕酮水平和妊娠失敗類型的關(guān)系、出血天數(shù)和患者滿意性[0124]2.18.卵巢應(yīng)答[當(dāng)完成控制卵巢刺激和卵子收集程序時(shí)的評(píng)估]
[0125]流芒
[0126]1.初次結(jié)果
[0127]1.1.流產(chǎn)
[0128]1.2.多達(dá)12周的早期流產(chǎn)
[0129]1.3.12周之后和小于23周的流產(chǎn)
[0130]1.4.細(xì)胞因子比 IFN/IL-10
[0131]1.5.妊娠8周和12周時(shí)的臨床妊娠率
[0132]2.二次結(jié)果
[0133]2.1.母親
[0134]a.疼痛緩解(先兆性流產(chǎn))
[0135]b.“孕婦晨吐”的嚴(yán)重性-劇烈頭疼
[0136]c.惡心，乳房脹痛
[0137]d.報(bào)道的血栓栓塞`事件
[0138]e.溶血栓事件
[0139]f.抑郁；
[0140]g.進(jìn)入專用監(jiān)護(hù)室
[0141]h.隨后的生育力。
[0142]1.PIBF 水平
[0143]j.子宮收縮頻率
[0144]2.2.兒童
[0145]a.早分娩；
[0146]b.死產(chǎn)；
[0147]c.新生兒死亡；
[0148]d低出生重量小于2500g
[0149]e.胎兒生殖器異常；
[0150]f.致畸作用(損傷正常胎兒發(fā)育)；
[0151]g.進(jìn)入專用監(jiān)護(hù)室。
[0152]2.3.一般
[0153]a.子宮內(nèi)胎兒死亡
[0154]b.死胎
[0155]c.胎兒
[0156]d.通過監(jiān)測生化和臨床妊娠參數(shù)，每周評(píng)估血清孕酮，進(jìn)行妊娠結(jié)果的探測性分析
[0157]e.活產(chǎn)率、月經(jīng)周期取消率、自發(fā)性流產(chǎn)率、生化妊娠率、異位妊娠率
[0158]數(shù)個(gè)生物標(biāo)記已經(jīng)涉及預(yù)測早產(chǎn)(PTB)。在有癥狀的女人中，使用羊膜流體(AF)白介素-6(IL-6)，AF解脲脲原體，以及由子宮頸IL-6、子宮頸IL-8和子宮頸長度(CL)組成的多標(biāo)記，預(yù)測PTB的似然比(LR+)已知大于10。對(duì)于血清C-反應(yīng)性蛋白(CRP)，LR+也已知在5和10之間。對(duì)于血清促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放激素(CRH)、子宮頸IL-6、血清松弛素，記錄了 2.5和5之間的LR+。
[0159]在無癥狀的女人中，AFU解脲脲原體和由五個(gè)獨(dú)立標(biāo)記[fFN、CL、血清α -胎蛋白(AFP)、血清堿性磷酸酶和血清粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)]組成的多標(biāo)記預(yù)測ΡΤΒ，LR+大于10。對(duì)于血清松弛素和CL，LR+在5和10之間。對(duì)于血清堿性磷酸酶、唾液雌三醇、血清CRH、血清G-CSF、子宮頸IL-6、AF IL-6、子宮頸fFN、AFP和衣原體記錄的LRs+所有范圍在2.5和5之間。最后，對(duì)于血清鐵蛋白、血清CRP、BV和子宮頸鐵蛋白已經(jīng)記錄了小于
2.5 的 LR+。
[0160]流產(chǎn)和可能的流產(chǎn)可以數(shù)種方式分類:A)先兆性或可能流產(chǎn)-當(dāng)在20周之前出現(xiàn)任何來自子宮的出血，但是子宮頸關(guān)閉并且胎兒是活的；B)不可避免的流產(chǎn)或墮胎(不可避免的-意思是不能停止，尤其如果在20周之前有來自子宮的出血并且子宮頸打開，但是胎兒和胎盤都未離開女人的身體)-胎兒周圍的膜可能有或沒有破裂(破碎)；C)不完全流產(chǎn)或墮胎-當(dāng)20周妊娠之前部分胎兒或胎盤已經(jīng)離開子宮，同時(shí)一些胎盤或胎兒殘留在子宮內(nèi)；D)完全流產(chǎn)-20周之前圍繞胎兒和胎盤的所有膜完全排出并且子宮頸關(guān)閉；E)稽留流產(chǎn)或墮胎-20周妊娠之前胎兒死亡，胎兒或胎盤都沒有從子宮排出；F)復(fù)發(fā)流產(chǎn)-在女人已經(jīng)具有連續(xù)的兩次或更多次流產(chǎn)之后認(rèn)為她是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；G)枯萎卵或胚胎妊娠-當(dāng)胎囊在子宮內(nèi)側(cè)形成，但是在數(shù)周之后不存在胎兒。
[0161]先兆性流產(chǎn)，如由受孕26周內(nèi)低內(nèi)源性孕酮或17-羥基孕酮，或陰道出血，有或沒有腹部抽筋表明是常見的妊娠并發(fā)癥。其發(fā)生在大約20%識(shí)別的妊娠中。流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)在高齡的女人和具有流產(chǎn)歷史的那些人中增加。
[0162]已經(jīng)顯示低血清水平的孕激素(孕酮或17HP)或人絨毛膜促性腺激素(hCG)是流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素。先兆性流產(chǎn)給妊娠女人造成明顯的壓力和緊張。因?yàn)?7-羥基孕酮酯與孕酮受體相互作用，認(rèn)為用17-羥基孕酮酯治療可基于孕酮水平設(shè)計(jì)。一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)是低血清孕酮，但是這些水平在早期妊娠期間變化寬而且任何稍后的下降可歸因于功能障礙的胎盤。然而，黃體支持廣泛用于處理先兆性流產(chǎn)。前三個(gè)月妊娠顯示流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，血清孕酮水平下降。與在20 - 25ng/ml水平僅僅8%比較,<5ng/ml的水平在86%的情況下與自發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)。已經(jīng)報(bào)道，14ng/ml的閾值是能生存的和非繼續(xù)妊娠之間的界限。其他母親的血清生物標(biāo)記比如腫瘤標(biāo)記CA-125、抑制素A、大麻素和孕酮誘導(dǎo)的阻塞因子(PIBF)也是流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的良好指示劑。
[0163]在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物期望提供基線內(nèi)源性孕酮和/或17-羥基孕酮的增加。在具體的實(shí)施方式中，基線內(nèi)源性孕酮的增加可大于10%。通過減少前列腺素的合成，孕激素也具有直接的藥理效應(yīng)，從而放松子宮平滑肌肉組織并且防止可能導(dǎo)致流產(chǎn)的不適宜的收縮。
[0164]盡管本發(fā)明的口服劑型和方法可用于大部分女性對(duì)象，但是最適于接收本發(fā)明口服17-羥基孕酮酯的患者是具有一種或多種下述病況、癥狀和/或需要的人:1)需要抗炎劑；2)孕酮不足，以及在早期(前三個(gè)月)妊娠中基線孕酮Cavg〈14ng/ml或在后期(第二和第三三個(gè)月)妊娠中基線孕酮水平Cavg小于50ng/ml ；3)具有SERPINH1基因的遺傳變異，其造成產(chǎn)生減少量的蛋白質(zhì)、膠原，其可導(dǎo)致變?nèi)醯奶耗ぃ?)具有與相關(guān)先兆子癇相關(guān)的脯氨酸羧肽酶基因的遺傳變 異；5)具有某些細(xì)菌感染(細(xì)菌陰道炎)包括解脲脲原體、人支原體、陰道加德菌和消化鏈球菌和擬桿菌種；6)具有指示早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的異常羊膜流體代謝組(發(fā)生在羊膜流體中所有代謝過程的和)；7)具有高于平均總鄰苯二甲酸酯暴露；8)異常妊娠前體質(zhì)指數(shù)；9)早期妊娠中具有炎性陰道環(huán)境；10)具有增加的母親血漿優(yōu)洛可定(urocortin)水平；11)顯示增加的子宮活動(dòng),如通過家用子宮活動(dòng)監(jiān)測(Home UterineActivity Monitoring)所述；12)測試對(duì)唾液雌三醇水平陽性,預(yù)測早產(chǎn)；13)顯示警告的胎兒纖維連接蛋白篩選(fFS)結(jié)果；14)相對(duì)于孕周顯示不尋常的子宮頸縮短，如通過子宮頸超聲波檢查法，或經(jīng)陰道超聲或數(shù)字檢查，使用/不使用Cervilenz?測量的；15)顯示不尋常的母親血清生物標(biāo)記比如腫瘤標(biāo)記CA-125，或抑制素A，或大麻素或孕酮誘導(dǎo)的阻塞因子(PIBF) ；16)具有不平衡的Th-1細(xì)胞因子與Th-2細(xì)胞因子比如IFN與IL-1O的比。
[0165]除了維持妊娠，包含本發(fā)明口服劑型的17-羥基孕酮酯的其他潛在用途，包括但是不限于:a)防止雌激素支配；b)刺激新骨頭形成和預(yù)防/逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)酥松癥；c)提供腎上腺皮質(zhì)激素的前體(皮質(zhì)激素)；d)治療各種皮膚問題，比如成年女人中的痤瘡、溢脂性皮炎、酒渣鼻、牛皮癬和角化病；e)促進(jìn)髓磷脂鞘生產(chǎn)，以保護(hù)神經(jīng)纖維和加速神經(jīng)信號(hào)；f)處理伴隨PMS、絕經(jīng)的抑郁，產(chǎn)后抑郁等；g)避免腦/脊髓損傷、中風(fēng)和/或出血。
[0166]在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含17-羥基孕酮酯的口服劑型以及相關(guān)的方法?？诜┬涂膳渲朴糜谌焉镏С植⑶铱砂ㄖ委熡行Я康?7-羥基孕酮酯和藥學(xué)上可接受的載體。當(dāng)使用USP II型溶解裝置在具有0.5(w/v)月桂基硫酸鈉的900ml的去離子水中以50RPM在37°C下測量時(shí)，口服劑型可在60分鐘之后釋放17-羥基孕酮酯劑量的至少20wt%。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方式中，當(dāng)使用USP II型溶解裝置在具有0.5(w/v)月桂基硫酸鈉的900ml的去離子水中以50RPM在37°C下測量時(shí)，口服劑型可在60分鐘之后釋放比沒有載體的等價(jià)給藥口服劑型多至少20wt%的17-羥基孕酮酯。
[0167]許多17-羥基孕酮酯可用在本發(fā)明的組合物和口服劑量中。具體可接受的17-羥基孕酮酯的例子包括但不限于，17-羥基孕酮的乙酸酯、17-羥基孕酮的己酸酯、17-羥基孕酮的十一酸酯等和其組合。其他藥理學(xué)活性和可接受的17-羥基孕酮酯也可根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式制備和使用，只要它`們在妊娠和/或非妊娠情況下提供期望的支持。
[0168]17-羥基孕酮酯可以各種形式存在于本公開的組合物和口服劑型中。在一種實(shí)施方式中，17-羥基孕酮酯可以微粒形式存在。在一種實(shí)施方式中，17-羥基孕酮酯可以微粒形式存在。微粒形式可具有大約50 μ m或更小的平均直徑。微粒形式可具有大約25 μ m或更少的平均直徑。在另一實(shí)施方式中，微粒形式可具有大約Ium或更少的平均直徑。在另一實(shí)施方式中，17-羥基孕酮酯可以充分溶解的形式存在。在另一實(shí)施方式中，17-羥基孕酮酯可以部分溶解的形式存在。在另一實(shí)施方式中，存在于組合物和/或劑型中的部分17-羥基孕酮酯可以微?；蛭慈芙獾男问酱嬖凇Ｔ谝恍?shí)施方式中，17-羥基孕酮酯可以溶解的形式以及微粒形式二者存在。
[0169]在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物或口服劑型的載體可用于促進(jìn)17-羥基孕酮酯的輸送、釋放和/或生物利用。在某些方面中，載體可以是一種化合物或兩種或更多種化合物的混合物。載體可包括親脂性和/或親水性組分添加劑的至少一種?？稍诒景l(fā)明的組合物中使用的親脂性和親水性添加劑可選自各種類型的藥學(xué)助劑，包括但不限于，吸收劑、酸、佐劑、防結(jié)塊劑、防粘結(jié)劑、消泡劑、抗凝劑、殺菌劑、抗氧化劑、消炎藥、收斂劑、抗菌劑、堿、粘合劑、緩沖劑、螯合劑、多價(jià)螯合劑、纖維素、促凝劑、涂層劑、著色劑、染料、顏料、絡(luò)合劑、晶體生長調(diào)節(jié)劑、變性劑、去濕劑、干燥劑、脫水劑、稀釋劑、崩裂劑、分散劑、軟化劑、乳化劑、密封劑、酶、膨脹劑、填料、風(fēng)味掩蓋劑、香料、香味劑、凝膠劑、助流劑、硬化劑、變硬劑、濕潤劑、潤滑劑、增濕劑、PH控制劑、塑化劑、安撫劑、緩和劑、阻滯劑、鋪展劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、甜味劑、增稠劑、稠度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、遮光劑、聚合物、防腐劑、抗凝膠劑、流變學(xué)控制劑、軟化劑、增溶劑；溶劑張力劑、粘度調(diào)劑劑、UV吸收劑或其組合。在一些實(shí)施方式中，可使用多種類型或類型的添加劑。
[0170]可形成所有或部分載體的化合物的非限制性例子提出在已經(jīng)以常用類別組織的下面列舉中。應(yīng)理解，歸類不打算限制具體的載體化合物，而是僅僅為了易于組織和呈現(xiàn)而存在。就此而言，實(shí)例載體化合物可包括下述的一個(gè)或多個(gè):
[0171]甘油三酯，比如Aceituno油；杏仁油；落花生油；巴巴蘇(Babassu)油；黑加侖種子油；玻璃苣油；蕓苔油(Lipexl08 (Abitec));蓖麻油；可可脂；椰子油(Pureco76 (Abitec));咖啡種子油)；玉米油；棉籽油；甘藍(lán)油；萼距花油；夜來香油；葡萄籽油；花生油；大麻仁油；霧冰草脂；木棉籽油；亞麻籽油；鯡魚油；羅勒籽脂；芥子油；奧氣油；橄欖油；棕櫚油；棕櫚仁油；花生油；罌粟籽油；油菜籽油；米糠油；紅花油；娑羅雙樹油脂；芝麻油；藍(lán)魚肝臟油；牛油樹果油；大11油；梓油；癸花桿油；妥爾油；氽桿油；煙草種子油；油桐油(桐油):驅(qū)蟲斑油；小麥胚芽油；氫化的蓖麻油(蓖麻蠟)；氫化的椰子油(PurecolOO(Abitec));氫化的棉籽油(Dritex C(Abitec));氫化的棕櫚油(Dritex PST(Abitec) ；Softisanl54(Huls));氫化的大豆油(Sterotex HM NF(Abitec)；Dritex S (Abitec));氫化的植物油(Sterotex NF (Abitec):Hydrokote M(Abitec));氫化的棉籽和蓖麻油(Sterotex K(Abitec));部分氫化的大豆油(Hydrokote AP5 (Abitec))；部分大豆和棉籽油(Apex B(Abitec));甘油基三丁酸酯(Sigma);甘油基三己酸酯(Sigma);甘油基三辛酸酯(Sigma);甘油基三癸酸酯(CaptexlOOO (Abitec));甘油基三i 酸酯(Captex8227 (Abitec));甘油基三月桂酸酯(Sigma);甘油基三十四酸酯(Dynasanl 14(Huls));甘油基三十六酸酯(Dynasanl 16 (Huls));甘油基三硬脂酸酯(Dynasan118 (Huls));甘油基三arcidate (Sigma);甘油基三肉豆蘧腦酸酯(Sigma);甘油基三棕櫚油酸酯(Sigma);甘油基三油酸酯(Sigma);甘油基三亞油酸酯(Sigma);甘油基三辛酸酯 / 癸酸酯(Cap`tex300 (Abitec) ；Captex355 (Abitec) ；Miglyol810 (Huls)；Miglyol812 (Huls));甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯(Captex350 (Abitec));甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯(Captex810 (Abitec) ；Miglyol818 (Huls));甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯(Softisan378 (Huls) ； (Larodan);甘油基三辛酸酯/月桂酸酯/硬脂酸酯(Larodan);甘油基1，2_辛酸酯_3_亞油酸酯(Larodan);甘油基1，2_癸酸酯_3_硬脂酸酯(Larodan);甘油基1，2_月桂酸酯_3_十四酸酯(Larodan);甘油基1，2_十四酸酯-3-月桂酸酯(Larodan);甘油基1，3-棕櫚酸酯_2_ 丁酸酯(Larodan);甘油基1，3-硬脂酸酯-2-癸酸酯(Larodan);甘油基1，2-亞油酸酯_3_辛酸酯(Larodan),其混合物和衍生物。分餾的甘油三酯、改性的甘油三酯、合成甘油三酯和甘油三酯的混合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0172]PEG-脂肪酸單酯表面活性劑(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG4-100 單月桂酸酯(Crodet L 系列(Croda) (>9)) ;PEG4_100 單油酸酯(Crodet O 系列(Croda) (>8)) ;PEG4_100 單硬脂酸酯(Crodet S 系列(Croda)，Myrj 系列(Atlas/ICI) (>6)) ；PEG400 雙硬脂酸酯(Cithrol4DS 系列(Croda) (>10)) ;PEG100、200、300 單月桂酸酯(Cithrol ML 系列(Croda) (>10)) ;PEG100、200、300 單油酸酯(Cithrol M0 系 列(Croda) (>10)) ;PEG400 二 油酸酯(Cithrol4D0 系列(Croda) (>10)) ;PEG400_1000 單 硬脂酸酯(Cithrol MS 系列(Croda) (>10)) ;PEG_1 硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX(Nikko)， Coster Kl(Condea) (2)) ；PEG-2 硬脂酸酯(Nikkol MYS-2 (Nikko) (4)) ；PEG-2 油酸酯
(Nikkol myo-2 (Nikko) (4. 5)) ;peg_4 月桂酸酯(Mapeg?200 ml (PPG), Kessco?PEG
200ML (Stepan)，LIP0PEG2L (LIPO Chem.) (9. 3)) ；PEG-4 油酸酯(Mapeg?200 MO (PPG)，
KeSSCO?PEG 200M0 (Stepan) (8. 3)) ;PEG_4 硬脂酸酯（Kessco?_PEG 200MS (Stepan), Hodag20S(Calgene)，Nikkol MYS-4 (Nikko) (6.5)) ;PEG_5 硬脂酸酯（Nikkol TMGS-5 (Nikko) (9.5)) ;PEG_5 油酸酯（Nikkol TMGO-5 (Nikko) (9.5)) ;PEG_6 油酸酯（Algon 0L60 (Auschem SpA), KessC0?PEG 300M0 (Stepan)，Nikkol MYO-6 (Nikko)，Emulgante A6 (Condea) (8. 5)) ；PEG-7 油酸酯(Algon 0L70 (Auschem SpA) (10. 4)) ；PEG-6 月桂酸酯 (KeSSCO?PEG300 ML (Stepan) (11. 4)) ;PEG_7 月桂酸酯(Lauridac7 (Condea) (13))；
PEG-6 硬脂酸酯(KesSCO(DPEG300 MS (Stepan) (9. 7)) ；PEG-8 月桂酸酯(Mapeg?400
ML (PPG)，LIP0PEG4DL (Lipo Chem.) (13)) ；PEG-8 油酸酯(Mapeg?400 MO (PPG)，
Emulgante A8 (Condea) (12)) ;PEG_8 硬脂酸酯(M叩eg_?400 MS (PPG)，Myrj45(12))；
PEG-9 油酸酯(Emulgante A9 (Condea) (>10)) ；PEG-9 硬脂酸酯(Cremophor S9 (BASF) (>10)) ;PEG-10 月桂酸酯(Nikkol MYL-10 (Nikko)，LauridaclO (Croda) (13)) ;PEG_10 油 酸酉旨(Nikkol MYO-10 (Nikko) (11)) ;PEG_12 硬脂酸酯(Nikkol MYS-10 (Nikko)，Coster K100 (Condea) (11)) ；PEG-12 月桂酸酯(Kessco?PEG 600ML(Stepan) (15)) ；PEG-12 油酸酯(Kessco?PEG 600M0 (Stepan) (14)) ；PEG-12 蓖麻毒素油酸酯(CAS#9004_97_1) (>10)) ； PEG-12 硬脂酸酯(Mapeg?600 MS (PPG), KesSCO?PEG 600MS (Stepan) (14))； PEG-15 硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15 (Nikko), Koster K15 (Condea) (14)) ;PEG_15 油酸酯 (Nikkol TMGO-15 (Nikko) (15)) ;PEG_20 月桂酸酯（Kessco.KPF:G 1000ML (Stepan) (17))； PEG-20 油酸酯(Kessco ?PEG 1000M0 (Stepan) (15)) ;PEG_20 硬脂酸酯(Mil peg? 1000 MS (PPG), Kessco ⑩ PEG 1000MS (Stepan), Myrj49(16)) ;PEG_25 硬脂酸酯(Nikkol MYS-25 (Nikko) (15)) ;PEG_32 月桂酸酯(KesSCO?PEG 1540ML (Stepan) (16)) ;PEG_32 油酸酯（KeSSCO?PBG 1540M0 (Stepan) (17)) ;PEG_32 硬脂酸酯（KesSCO?PEG 1540MS(Stepan) (17)) ;PEG_30 硬脂酸酯(Myrj51 (>10)) ;PEG_40 月桂酸酯(Crodet L40(Croda)(17. 9)) ；PEG-40 油酸酯(Crodet 040 (Croda) (17.4)) ；PEG-40 硬脂酸酯 (Myr j52, Emerest ⑩ 2715 (Henkel)，Nikkol MYS-40 (Nikko) (>10)) ；PEG-45 硬脂酸酯 (Nikkol MYS-45 (Nikko) (18)) ;PEG_50 硬脂酸酯（Myr j53 (>10)) ;PEG_55 硬脂酸酯（Nikkol MYS-55 (Nikko) (18)) ;PEG_100 油酸酯(Crodet 0-100 (Croda) (18. 8)) ;PEG_100 硬脂酸酯 (Myrj59, Ariacell65(ICI) (19)) ;PEG_200 油酸酯(Albunol200M0(Taiwan Surf.) (>10))； PEG-400 油酸酯(LACT0MUL (Henkel)，Albunol400M0 (Taiwan Surf.) (>10)) ；PEG-600 油酸酯(Albunol600M0(Taiwan Surf.) (>10));和其組合。
[0173]PEG-脂肪酸二酯(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG_4 二月桂酸酯(Mapeg?200 DL (PPG), Kessco?PEG 200DL (Stepan)，LIP0PEG2-DL (Lipo
Chem.) (7)) ；PEG-4 二油酸酯(Mapeg?200 DO(PPG) (6)) ；PEG-4 雙硬脂酸酯(KeSSCO?200 DS (Stepan) (5)) ；PEG-6 二月桂酸酯(KeSSCO?PEG 300DL (Stepan)(9.8)) ；PEG-6 二油酸酯(Kessco? PEG300D0 (Stepan) (7.2)) ；PEG-6 雙硬脂酸酯(Kessco(R)PEG 300DS (Stepan) (6.5)) ；PEG-8 二月桂酸酯(Mapeg(g)400 DL(PPG)，Kessco^PEG 400DL (Stepan), LIP0PEG4DL (Lipo Chem.) (11)) ;PEG_8 二油酸酯(Mapeg?400 DO (PPG)， Kessco?PEG 400D0 (Stepan)，LIP0PEG4D0 (Lipo Chem.)(8.8)) ；PEG-8 雙硬脂酸酯(Mapeg⑩400 DS(PPG)，CDS400 (Nikkol) (11)) ;PEG_10 雙十六酸酯(Polyaldo2PKFG(>10)) ；PEG-12 二月桂酸酯(KesSCO?PEG 600DL(Stepan)(11.7)) ;PEG-12 雙硬脂酸酯(Kessc0.1' ΡΙ:( ? 600DS(Stepan) (10.7)) ;PEG_12 二油酸酯(Mapeg?600 do (PPG)，[0174]Kessco?600 DO(Stepan) (10)) ;PEG_20 二月桂酸酯(KesSCO?PEG1000DL(Stepan) (15)) ;PEG-20 二油酸酯(KessC0?PEG 1000DO(Stepan) (13)) ;PEG_20雙硬脂酸酯(Kesseof)PEG iooods (Stepan) (12)) ;PEG-32 二月桂酸酯(Kessco?PEG1540DL(Stepan) (16)) ;PEG_32 二油酸酯(Kessco?PEG 1540D0(Stepan) (15)) ;PEG_32雙硬脂酸酯(KesSCO?PEG 1540DS (Stepan) (15)) ；PEG-400 二油酸酯(Cithrol4D0 系列(Croda) (>10)) ;PEG_400 雙硬脂酸酯(Cithrol4DS 系列(Croda) (>10));和其組合。
[0175]PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG4-150 單、二月桂酸酯(KeSSCO ⑩ PEG 200-6000 單、二月桂酸酯(St印an)))；PEG4-150 單、二油酸酯(Kessco CD PEG200-6000 單、二油酸酯(St印an))) ;PEG4_150 單、二硬脂酸酯(Kessco ? 200-6000單、二硬脂酸酯(St印an))，和其組合。
[0176]聚乙二醇甘油脂肪酸酯(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG-20甘油基月桂酸酯(Tagat(I)L (Goldschmidt) (16)) ;PEG_30甘油基月桂酸酯
(Tagat?L2 (Goldschmidt) (16)) ;PEG_15 甘油基月桂酸酯(Glycerox L 系列(Croda)
(15)) ;PEG-40甘油基月桂酸酯(Glycerox L系列(Croda) (15)) ;PEG_20甘油基硬脂酸酯(Capmul?EMG (ABITEC) (13)) ； ( Aldo?MS-20 KFG (Lonza))) ；PEG-20 甘油基油酸
酯(Tagat⑩O (Goldschmidt) (>10)) ;PEG_30 甘油基油酸酯(Tagat?02 (Goldschmidt)OlO));和其組合。
[0177]醇-油酯交換產(chǎn)物:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG-3蓖麻油(Nikkol C0-3 (Nikko)⑶)；PEG-5,9 和 16 蓖麻油(ACC0N0N CA 系列(ABITEC)(6-7)) ；PEG-20 蓖麻油(Emalex C-20(Nihon Emulsion)， Nikkol C0-20TX(Nikko)(11)) ;PEG_23 蓖麻油(Emulgante EL23 (>10)) ;PEG_30 蓖麻油(Emalex C-30(NihonEmulsion)， AlkaHluls?EL 620 (Rhone-Poulenc)，Incrocas30 (Croda) (11)) ;PEG_35蓖麻油(Cremophor EL 和 EL-P(BASF), Emulphor EL, Incrocas-35(Croda), EmulginR035 (Henkel))) ;PEG_38 蓖麻油(Emulgante EL65 (Condea))) ;PEG-40 蓖麻油(EmalexC-40 (Nihon Emulsion)，AlkamuIs?EL 719 (Rhone-Poulenc) (13)) ;PEG_50 蓖麻油(Emalex C-50 (Nihon Emulsion) (14)) ;PEG_56 蓖麻油(Eumulgin(S) PRT56 (Pulcra SA)(>10)) ;PEG-60蓖麻油(Nikkol C0-60TX(Nikko) (14)) ;PEG_100蓖麻油(ThornleyOlO))；PEG-200 蓖麻油(Eumulgin?PRT 200 (Pulcra SA) (>10)) ；PEG-5 氫化蓖麻油(Nikkol HCO-5 (Nikko) (6)) ;PEG_7 氫化蓖麻油(SimusoKOSt) (Seppic), CremophorW07 (BASF) (6)) ；PEG-10 氫化蓖麻油(Nikkol HC0-10 (Nikko) (6.5)) ;PEG_20 氫化蓖麻油(Nikkol HC0-20 (Nikko) (11)) ;PEG_25 氫化蓖麻油(Simulsol? 1292 (Seppic)，CerexELS250 (Auschem SpA) (11)) ;PEG_30 氫化蓖麻油(Nikkol HC0-30 (Nikko) (11))；PEG-40 氫化蓖麻油(Cremophor RH40 (BASF), Croduret (Croda), Emulgin HRE40 (Henkel)
(13)) ；PEG-45 氫化蓖麻油(Cerex ELS450 (Auschem Spa) (14)) ;PEG_50 氫化蓖麻油(Emalex HC-50 (Nihon Emulsion) (14)) ;PEG_60 氫化蓖麻油(Nikkol HC0-60 (Nikko)；Cremophor RH60(BASF) (15)) ;PEG_80 氫化蓖麻油(Nikkol HC0-80(Nikko) (15))；PEG-100 氫化蓖麻油(Nikkol HCO-1OO (Nikko) (17)) ;PEG_6 玉米油(LabrafiM M2125CS (Gattefosse) (4)) ;PEG_6 杏仁油(Labrafikii)VI 1966CS (Gattefosse) (4))；PEG-6 杏核油(LabrafdDM 1944CS (Gattefosse) (4)) ;peg_6 橄欖油(Labrafil?M1980CS (Gattefosse) (4)) ;PEG_6 花生油(?I k M 1969CS (Gattefosse) (4)) ；PEG-6
氫化棕櫚仁油(Labrafi 1?M 2130BS (Gattefosse) (4)) ；PEG-6 棕櫚仁油(LabrafiMM2130CS (Gattefosse) (4)) ；PEG-6 三油精(Labrafil?M 2735CS (Gattefosse) (4))；PEG-8 玉米油(Labrafil ? WL2609BS(Gattefosse) (6-7)) ;PEG_20 玉米甘油酯(CrovolM40(Croda) (10)) ;PEG_20 杏仁甘油酯(Crovol A40(Croda) (10)) ;PEG_25 三油酸酯(ΤΑ?ιΛΤ?<Τ1 (Goldschmidt) (11)) ;PEG-40 棕櫚仁油(Crovol PK_70(>10))；PEG-60 玉米甘油酯(Crovol M70 (Croda) (15)) ;PEG_60 杏仁甘油酯(Crovol A70 (Croda)(15)) ； PEG-4 辛酸 / 癸酸三甘油酯(Labrafac _ Hydro (Gattefosse)， (4-5)) ； PEG-8辛酸 / 癸酸甘油酯(Labrasol(Gattefosse), Labrafac CMlO(Gattefosse)(>10))；PEG-6 辛酸 / 癸酸甘油酯(SOFTIGEN ? 767 (Huls)，Glycerox767 (Croda) (19))；月桂酰聚乙二醇(macrogol) -32 甘油酯(GELUCIRE44/14 (Gattefosse) (14));硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE50/13 (Gattefosse) (13));植物油和山梨糖醇的單、二、三、四酯(SorbitoGlyceride (Gattefosse) ?10));四異硬脂酸季戍四醇酯(Crodamol PTIS (Croda)?10));雙硬脂酸季戍四醇酯(Albunol DS(Taiwan Surf.) ?10));四油酸季戍四醇酯(Liponate P0-4 (Lipo Chem.) ?10));四掠櫚酸季戍四醇酯(Liponate PS-4 (Lipo Chem.)?10));四辛酸季戍四醇酯/四癸酸季戍四醇酯(Liponate PE-810 (Lipo Chem.) ,CrodamolPTC (Croda) ?10));四辛酸季戍四醇酯(Nikkol Pentarate408 (Nikko)));和其組合。
[0178]聚乙二醇化的脂肪酸:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):聚甘油基-2 硬脂酸酯(Nikkol DGMS (Nikko) (5-7));聚甘油基 _2 油酸酯(Nikkol DGMO (Nikko)(5-7));聚甘油基-2異硬脂酸酯(Nikkol DGMIS (Nikko) (5-7));聚甘油基_3油酸酯(Caprol ? 3G0 (ABITEC)，Drewpol3-1-0 (Stepan) (6.5));聚甘油基-4 油酸酯(NikkolTetraglynl-O (Nikko) (5-7));聚甘油基-4 硬脂酸酯(Nikkol Tetraglynl-S (Nikko)(5-6));聚甘油基-6 油酸酯(Drewpol6-1-0 (Stepan), Nikkol Hexaglynl-O (Nikko) (9))；聚甘油基-10月桂酸酯(Nikkol Decaglynl-L (Nikko) (15));聚甘油基-10油酸酯(NikkolDecaglynl-O(Nikko)(14));聚甘油基-10 硬脂酸酯(Nikkol Decaglynl-S(Nikko)
(12));聚甘油基-6蓖麻毒素油酸酯(Nikkol Hexaglyn PR-15 (Nikko) (>8));聚甘油基-10 亞油酸酷(Nikkol Decaglynl-LN(Nikko) (12));聚甘油基-6 五油酸酯(NikkolHexaglyn5-0 (Nikko) ?10));聚甘油基-3 二油酸酯(Cremophor G032 (BASF) ?10));聚甘油基-3雙硬脂酸酯(Cremophor GS32 (BASF) ?10));聚甘油基_4五油酸酯(NikkolTetraglyn5-0 (Nikko) ?10));聚甘油基-6 二油酸酷(Caprol φ 6G20 (ABITEC) ； Ho dagPGO-62 (Calgene)，PLUROL OLE IQUE CC497 (Gattefosse) (8.5));聚甘油基 _2 二油酸酯(Nikkol DGDO (Nikko) (7));聚甘油基-10 三油酸酯(Nikkol Decaglyn3_0 (Nikko) (7));聚甘油基_10五油酸酯(Nikkol Decaglyn5-0 (Nikko) (3.5));聚甘油基-10七油酸酯(NikkolDecaglyn7-0 (Nikko) (3));聚甘油基-10 四油酸酷(Caprol 1 10G40 (ABITEC) ； Ho dagPGO-62 (CALGENE)，Drewpol 10-4-0(Stepan) (6.2));聚甘油基-10 十異硬脂酸酯(NikkolDecaglynlO-1S (Nikko) ?10));聚甘油基-101 十油酸酯(DrewpollO-1O-O(Stepan),CaprollOGlOO(ABITEC), Nikkol DecaglynlO-O(3.5));聚甘油基-10 單、二油酸酯
(CaproIKPGE 860 (ABITEC) (11));聚甘油基聚蓖麻毒素油酸酯(Polymuls(Henkel)(3-20));和其組合。`
[0179]丙二醇脂肪酸酯:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):丙二醇單辛酸酯(Capryol90 (Gattefosse), Nikkol Sefsol218 (Nikko) ?10));丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol90 (Gattefosse), Lauroglycol FCC (Gattefosse) ?10));丙二醇油酸酯(Lutrol 0P2000(BASF) ?10));丙二醇十四酸酯(Mirpyl ?10));丙二醇單硬脂酸酯(ADM PGME-03 (ADM)，LIPO PGMS (Lipo Chem.), AIdo(R)PGHMS (Lonza) (3-4));丙二醇羥基硬脂酸酯(〈10));丙二醇蓖麻毒素油酸酯(PROPYMULS(Henkel) ?10));丙二醇異硬脂酸酯(〈10));丙二醇單油酸酯(Myverol P-06 (Eastman) ?10));丙二醇二辛酸酯/
二癸酸酯(Captex⑩200 (abitec)，Miglyol?840 (Huls)，NeobeeCg)M-20 (Stepan)
06));丙二醇二辛酸酯(ClptexDK⑷(ABITEC) (>6));丙二醇辛酸酯/癸酸酯(LABRAFAC
PG(Gattefosse) (>6));丙二醇二月桂酸酯(>6));丙二醇雙硬脂酸酯(KeSSCO^-PGDS(Stepan) (>6));丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol228 (Nikko) (>6));丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD(Nikko) (>6));和其組合。
[0180]丙二醇酯和甘油-酯的混合物:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):01eic (ATM0S300, ARLACEL186 (ICI) (3-4)) ；Stearic (ATM0S150 (3-4));和其組合。
[0181]單和二甘油酯:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):單棕櫚油精(C16:1) (Larodan) ?10));單反油酸精(C18:1) (Larodan) ?10));單己酸甘油酯(C6)(Larodan) ?10));單辛酸甘油酯(Larodan) ?10));單癸酸酯(Larodan) ?10));單月桂酸甘油酯(Larodan) ?10));甘油基單十四酸酯(C14) (Nikkol MGM(Nikko) (3-4));甘油基單油酸酯(C18:l) (PECEOL(Gattefosse)，Hodag GMO-D, NikkolMGO(Nikko) (3-4));甘油基單油酸酯(RYL0 系列(Danisco) ,DMODAN系列(Danisco) ,EMULDAN(Danisco)，ALDO⑩MOFG (Lonza)，Kessco GMO (Stepan), MONOMULS?系列(Henkel)，TEGIN O, DREWMULSEGMO(Stepan), Atlas G-695 (ICI)，GM0rphic80(Eastman)，ADM DMG_40、70 和 100(ADM),Myverol (Eastman) (3-4));甘油單油酸酯 / 亞油酸酯(OLICINE(Gattefosse) (3-4));甘油單亞油酸酯(Maisine (Gattefosse), MYVER0L18-92, Myverol 18-06 (Eastman) (3-4))；甘油基蓖麻毒素油酸酯(Softigen?701 (Huls), HOdag GMR-D(Calgene), ALD0?MR(Lonza) (6));甘油基單月桂酸酯(ALDOxMLD (Lonza), Hodag GML (Calgene)(6.8));甘油單十六酸酯(Emalex GMS-P (Nihon) (4));甘油單硬脂酸酯(C'apinul?(JMS(ABITEC)，Myvaplex(Eastman)， IMWITOR?191 (Huls)，CUTINA GMS, AWo?MS(Lonza)，Nikkol MGS 系列(Nikko) (5-9));甘油基單、二油酸酯(CapmuiKGMO-K(ABITEC) ?10));甘油基棕櫚 / 硬脂酸(CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18 ?10));甘油基乙酸酯(Lamegin<?EE (Grunau GmbH) ?10));甘油基月桂酸酯(Imwitor?312 (Huls),Monomuls?90-45 (Grunau GmbH), AIdo(I)MLD (Lonza) (4));甘油基朽1 檬酸酯 / 乳酸酯/油酸酯/亞油酸酯(Imwitor?375 (Huls) ?10));甘油基辛酸酯(；Imwitor?30S(Huls), Capm?l?MCMC8 (ABITEC) (5-6));甘油基辛酸酯 / 癸酸酯(CapmuIjiMCM(ABITEC) (5-6));辛酸單、二甘油酯(Imwitor?988 (Huls) (5-6));辛酸 / 癸酸甘油酯(Inrodtoi€)742 (Huls) ?10));單和二乙?；膯胃视王?Myvacet_w:9-45，Myvacet?9-40 ， Myvacet?9-08 (Eastman)，Lamegin? (Grunau) (3.8-4));甘油基
單硬脂酸酯(Aldo?MS ，Arl`acell29 (ICI)，LIPO GMS (Lipo Chem.)，Imwitor?191(Huls), Myvaplex(Eastman) (4.4));單、二甘油的乳酸酯(LAMEGIN GLP(Henkel) (〈10))；二己酸甘油酯(C6) (Larodan) ?10) ; 二癸酸酯(CIO) (Larodan) ?10) ; 二辛酸甘油酯(C8) (Larodan) ?10);雙十四燒酸甘油酯(Dimyristin) (C14) (Larodan) ?10) ; 二棕櫚酸甘油酯(C16) (Larodan) ?10) ;二硬脂酸甘油酯(Larodan) ?10);甘油基二月桂酸酯(C12) (Capmul?GDL (abitec) (3-4));甘油基二油酸酯(Capmul?GDO (abitec)
(3-4));脂肪酸的甘油酯(GELUCIRE39/01 (Gattefosse)，GELUCIRE43/01 (Gattefosse)GELUCIRE37/06 (Gattefosse) (16)) ;二棕櫚油精(C16:l) (Larodan) ?10) ;1，2 和 1，3_ 甘油二油酸酯(C18:1) (Larodan) ?10) ;二反油酸精(C18:1) (Larodan) ?10) ;二亞麻油酸甘油酯(C18:2) (Larodan) ?10);和其組合。[0182]固醇和固醇衍生物:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):膽固醇，谷固醇，羊毛甾醇 ?10)) ;PEG-24 膽固醇醚(SolulanC-24 (Amerchol) (>10)) ;PEG_30二氫膽甾醇(Nikkol DHC(Nikko) (>10))；植物甾醇(GENER0L 系列(Henkel) ?10))；PEG-25 植物甾醇(Nikkol BPSH-25 (Nikko) (>10)) ;PEG_5 大豆甾醇(Nikkol BPS-5 (Nikko)?10)) ； PEG-10 大豆甾醇(Nikkol BPS-1O(Nikko) ?10)) ;PEG_20 大豆甾醇(NikkolBPS-20 (Nikko) ?10)) ;PEG_30 大豆甾醇(Nikkol BPS-30 (Nikko) (>10));和其組合。[0183]聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)) =PEG-1O 山梨聚糖月桂酸酯(Liposorb L-1O (Lipo Chem.) (>10)) ;PEG_20 山梨聚糖單月桂酸酯(Tween-20 (Atlas/ICI), Crilletl (Croda), DACOL MLS20 (Condea) (17))；PEG-4 山梨聚糖單月桂酸酯(Tween-21 (Atlas/ICI), Crilletll(Croda) (13)) ；PEG-80山梨聚糖單月桂酸酯(Hodag PSML-80 (Calgene) ;T_Maz28 (>10)) ； PEG-6山梨聚糖單月桂酸酯(Nikkol GL-1 (Nikko) (16)) ;PEG_20 山梨聚糖單十六酸酯(Tween-40 (Atlas/ICI)，Cri Ilet2(Croda) (16)) ;PEG_20 山梨聚糖單硬脂酸酯(Tween-60(Atlas/ICI), Crillet3 (Croda) (15)) ； PEG-4 山梨聚糖單硬脂酸酯(Tween-61 (Atlas/ICI),Crillet31 (Croda) (9.6)) ； PEG-8 山梨聚糖單硬脂酸酯(DACOL MSS (Condea) (>10))；PEG-6山梨聚糖單硬脂酸酯(Nikkol TS106 (Nikko) (11)) ;PEG_20山梨聚糖三硬脂酸酯(Tween-65 (Atlas/ICI), Cri I let35 (Croda) (11)) ； PEG-6 山梨聚糖四掠櫚酸酯(NikkolGS-6 (Nikko) (3)) ;PEG_60 山梨聚糖四棕櫚酸酯(Nikkol GS-460 (Nikko) (13)) ;PEG_5 山梨聚糖單油酸酯(Tween-81 (Atlas/ICI), CriIlet41 (Croda) (10)) ；PEG-6 山梨聚糖單油酸酯(Nikkol T0-106 (Nikko) (10)) ;PEG_20 山梨聚糖單油酸酯(Tween-80 (Atlas/ICI),Crillet4 (Croda) (15)) ；PEG-40 山梨聚糖油酸酯(Emalex ET8040 (Nihon Emulsion)(18)) ；PBG-20 山梨聚糖三油酸酯(Tween-85 (Atlas/ICI)，Crillet45 (Croda) (11)) ;PEG_6山梨聚糖四油酸酯(Nikkol GO-4(Nikko) (8.5)) ;PEG_30山梨聚糖四油酸酯(NikkolG0-430 (Nikko) (12)) ；PEG-40 山梨聚糖四油酸酯(Nikkol G0-440 (Nikko) (13)) ;PEG_20山梨聚糖單異硬脂酸酯(Tween-120 (Atlas/ICI), Cri Ilet6 (Croda) (>10)) ；PEG 山梨糖醇六油酸酯(Atlas G-1086 (ICI) (10)) ;PEG_6 山梨糖醇六硬脂酸酯(Nikkol GS-6 (Nikko)
(3));和其組合。
[0184]聚乙二醇烷基醚:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG-2 油基醚、油醇聚醚-2 (Bri J92/93 (Atlas/ICI) (4.9)) ;PEG_3 油醇醚、油醇聚B1-3 (Volpo3 (Croda) ?10)) ；PEG-5 油醇醚、油醇聚醚-5 (Volpo5 (Croda) ?10)) ;PEG_10油醇醚、油醇聚醚-10 (VolpolO (Croda)，Brij96/97 (Atlas/ICI) (12)) ;PEG_20 油醇醚，油醇聚醚-20 (Volpo20 (Croda)，Bri j98/99 (Atlas/ICI) (15)) ；PEG-4 月桂基醚、月桂醇聚醚-4(Bri j30 (Atlas/ICI) (9.7)) ;PEG_9 月桂基醚(>10)) ;PEG_23 月桂基醚、月桂醇聚 B1-23 (Bri j35 (Atlas/ICI) (17)) ;PEG_2 十六烷基醚(Bri j52 (ICI) (5.3)) ； PEG-10十六烷基醚(Bri j56 (ICI) (13)) ;PEG_20 十六烷基醚(Bri j58 (ICI) (16)) ;PEG_2 硬酯酰 BI (Bri j72 (ICI) (4.9)) ； PEG-10 硬酯酰醚(Bri j76 (ICI) (12)) ;PEG_20 硬酯酰醚(Bri j78 (ICI) (15)) ;PEG_100 硬酯酰醚(Bri j700 (ICI) (>10));和其組合。
[0185]糖酯:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):蔗糖雙硬脂酸酯(SUCRO ESTER7 (Gattefosse) > Crodesta F-1O (Croda) (3));鹿糖雙硬脂酸酯 / 單硬脂酸酯(SUCRO ESTERl I (Gattefosse)、Crodesta F-1lO(Croda) (12))；蔗糖雙十六酸酯(7.4));鹿糖單硬脂酸酯(Crodesta F-160 (Croda) (15));鹿糖單十六酸酯(SUCRO ESTER15 (Gattefosse) (>10));蔗糖單月桂酸酯(蔗糖單月桂酸酯1695 (Mitsubisb1-Kasei) (15));和其組合。
[0186]聚乙二醇烷基苯酚:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG-10-100 壬基苯酌.(Triton X 系歹丨J (Rohm&Haas)，Igepal CA 系歹丨J (GAF, USA)，AntaroxCA系列(>10)) ； (GAF,UK) ;PEG-15_100 辛基苯酚醚(Triton N-series (Rohm&Haas), IgepalCO 系列(GAF，USA)，Antarox CO 系列(GAF，UK) (>10));和其組合。
[0187]聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(AKA - “泊洛沙姆”):這些聚合物具有下式:H
O(C〈2>H〈4>0) <a> (C〈3>H〈6>0) <b> (C〈2>H〈4>0) <a>H,其中 “a” 和 “b” 分別表示聚氧乙烯和聚氧丙烯單元數(shù)。用相應(yīng)的“a”和“b”值，通過通用名列舉化合物。POE-POP嵌段共聚物));(已、13值));(H0(C〈2>H〈4>0)〈a>));(化合物(C<3>H<6>0) <b> (C<2>H<4>0) <a>H(HLB));(泊洛沙姆 105(a=ll(b=16 ⑶);(泊洛沙姆 108 (a=46 (b=16 (>10));(泊洛沙姆122 (a=5 (b=21(3));(泊洛沙姆 123 (a=7 (b=21 (7));(泊洛沙姆 124 (a=ll (b=21 (>7));(泊洛沙姆 181(a=3(b=30));(泊洛沙姆 182 (a=8 (b=30 (2));(泊洛沙姆 183 (a=10 (b=30));(泊洛沙姆 184 (a= 13 (b=30))；(泊洛沙姆 185 (a= 19 (b=30))；(泊洛沙姆 188 (a=75 (b=30 (29))；(泊洛沙姆 212 (a=8 (b=35))；(泊洛沙姆 215 (a=24 (b=35))；(泊洛沙姆 217 (a=52 (b=35))；(泊洛沙姆 231(a=16(b=39));(泊洛沙姆 234 (a=22 (b=39));(泊洛沙姆 235 (a=27 (b=39))；(泊洛沙姆 237(a=62(b=39(24))；(泊洛沙姆 238 (a=97 (b=39))；(泊洛沙姆282(a=10(b=47));(泊洛沙姆 284 (a=21 (b=47));(泊洛沙姆 288 (a=122 (b=47 (>10));(泊洛沙姆331(&=7 03=54(0.5));(泊洛沙姆 333 (a=20 (b=54));(泊洛沙姆 334 (a=31 (b=54))；(泊洛沙姆 335(a=38(b=54));(泊洛沙姆 338 (a=128 (b=54));(泊洛沙姆 401 (a=6 (b=67))；(泊洛沙姆 402(a=13(b=67));(泊洛沙姆 403 (a=21 (b=67));(泊洛沙姆 407 (a=98 (b=67))；和其組合。`
[0188]山梨聚糖脂肪酸酯:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):山梨聚糖單月桂酸酯(Span-20 (Atlas/ICI)，Crilll (Croda), Arlacel20 (ICI) (8.6));山梨聚糖單十六酸酯(Span-40 (Atlas/ICI), Cri112 (Croda), Nikkol SP-1O(Nikko) (6.7));山梨聚糖單油酸酯(Span-80 (Atlas/ICI), Cri114 (Croda), Cri1150 (Croda) (4.3));山梨聚糖單硬脂酸酯(Span-60 (Atlas/ICI), Cri113 (Croda), Nikkol SS-1O(Nikko) (4.7));山梨聚糖三油酸酯(Span-85 (Atlas/ICI)，Cri1145 (Croda), Nikkol S0-30 (Nikko) (4.3));山梨聚糖倍半油酸酯(Arlacel-C(ICI), Cri1143 (Croda), Nikkol SO-15 (Nikko) (3.7));山梨聚糖三硬脂酸酯(Span-65 (Atlas/ICI)Cri1135 (Croda), Nikkol SS-30 (Nikko) (2.1));山梨聚糖單異硬脂酸酯(Cri116 (Croda) ,Nikkol S1-1O(Nikko) (4.7));山梨聚糖倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15 (Nikko) (4.2));和其組合。
[0189]低級(jí)醇脂肪酸酯:(列舉為化合物名稱(常用商品名(提供商)(HLB)):油酸乙酯((Crodamol EO(Croda),Nikkol EOO(Nikko) ?10));十四酸異丙酯(Crodamol IPM(Croda)?10));十六酸異丙酯(Crodamol IPP(Croda) ?10));亞油酸乙酯(Nikkol VF-E(Nikko)?10));亞油酸異丙酯(Nikkol VF-1P(Nikko) ?10));和其組合
[0190]離子表面活性劑:(列舉為化合物名稱(HLB)脂肪酸鹽(>10));己酸鈉；辛酸鈉；癸酸鈉；月桂酸鈉；十四酸鈉))；肉豆蘧腦酸鈉；棕櫚酸鈉；棕櫚油酸鈉；油酸鈉(18);蓖麻毒素油酸鈉))；亞油酸鈉；亞麻酸鈉；硬脂酸鈉；月桂基硫酸鈉(40);四癸基硫酸鈉；月桂基肌氨酸鈉；二辛基磺基琥珀酸鈉；膽汁鹽(>10);膽酸鈉；牛黃膽酸鈉；甘膽酸鈉；脫氧膽酸鈉；牛黃脫氧膽酸鈉；甘脫氧膽酸鈉；烏索脫氧膽酸鈉；鵝脫氧膽酸鈉；牛黃鵝脫氧膽酸鈉；甘鵝脫氧膽酸鈉；膽?；“彼徕c；N-甲基牛黃膽酸鈉；和其組合。
[0191]磷脂:比如蛋/大豆卵磷脂(Epikuron? ;0vothin?);溶血蛋/大豆卵磷脂；羥基化的卵磷脂；溶血磷脂酰膽堿；心磷脂；鞘髓磷脂；磷酸卵磷脂；磷脂酰基乙醇胺；磷脂酸；磷脂?；视?；磷脂酰絲氨酸，和其組合。
[0192]磷酸酯:二乙醇銨聚氧乙烯-10油基醚磷酸酯；脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物與磷酸或酐的酯化產(chǎn)物。
[0193]羧酸酯，比如:醚羧酸酯(通過脂肪醇乙氧基化物的末端OH基團(tuán)的氧化)琥珀?；瘑胃视王?；硬酯酰延胡索酸鈉；硬脂酰丙二醇?xì)溏晁狨ィ粏魏投视王サ膯?二乙?；剖狨?；單_、二甘油酯的檸檬酸酯；脂肪酸的甘油基-乳酯；和其組合。
[0194]酰基乳酸酯比如:脂肪酸的乳酸酯；硬脂酰-2-乳酸鈣/鈉；硬脂酰乳酸鈣/鈉；藻酸鹽，如藻酸鈉、藻酸鈣和其他；和其組合。
[0195]親水性聚合物比如:羧乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、淀粉、明膠、糊精、支鏈淀粉、瓊脂、阿拉伯樹膠、聚(乙二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙烯醇)、乙烯-乙烯醇共聚物、聚(丙烯酸)、乙烯-丙烯酸共聚物、聚(乙基唑啉)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、乙烯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚(馬來酸)、乙烯-馬來酸共聚物、聚(丙烯酰胺)、或聚(環(huán)氧乙烷)_聚(環(huán)氧丙烷)共聚物；嵌段共聚物、乳酸的接枝共聚物、乙醇酸、ε -已內(nèi)酯、乳酸-乙醇酸共聚低聚物、三亞甲基碳酸酯、酐、和氨基酸丙烯酸酯、苯醌、萘醌等；Ν-乙烯基吡咯烷酮-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物；丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物；卡波姆、殼聚糖、甲基丙烯酸酯(Eudragits)、和其組合。
[0196]酸比如:醋酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、丙烯酸、脂肪酸、海藻酸、烷烴磺酸、氨基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、草酸、對(duì)-溴苯基磺酸、丙酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、單寧酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸、其鹽和其混合物。
[0197]堿比如:氨基酸、氨基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、硅酸鎂鋁、合成硅酸鋁、合成的水滑石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺和其組合的混合物。
[0198]螯合劑比如:EDTA鈉、二乙底酸鈉(Dieditate sodium)和其混合物或組合。絡(luò)合劑比如:羥丙基環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精、磺胺丁基醚環(huán)糊精和其混合物和組合。鹽比如:酸、堿的鹽、脂肪酸的鹽、脂肪酸甘油、膽汁酸鹽以及其混合物和組合。
[0199]酰胺比如:例如，2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε -己內(nèi)酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羥烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內(nèi)酰胺、二甲基乙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮等。
[0200]醇比如:乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、二甲基異山梨醇、聚乙二醇、脂肪酸醇、乙烯醇聚丙二醇、聚乙烯醇、生育酚、纖維素環(huán)糊精、它們的其他衍生物、形式、混合物等。[0201]甘油和丙二醇比如:甘油、丙二醇、聚丙二醇、聚氧丙烯，和其混合物。聚乙二醇(PEG)比如:PEG300、PEG400、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000 和其組合。
[0202]酯比如:丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、三乙基檸檬酸乙酰酯、檸檬酸乙?；□?、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε -已內(nèi)酯和其異構(gòu)體、δ-戍內(nèi)酯和其異構(gòu)體、β-丁內(nèi)酯和其異構(gòu)體；二甲基乙酸胺、二甲基異山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、單辛精、二甘醇單乙基醚等。
[0203]膽汁酸比如:膽酸鹽、牛黃膽酸鹽、甘膽酸、脫氧膽酸鹽、牛黃脫氧膽酸鹽、鵝脫氧膽酸鹽、甘脫氧膽酸鹽、甘鵝脫氧膽酸鹽、牛黃鵝脫氧膽酸鹽、烏索脫氧膽酸鹽、石膽酸鹽、牛黃烏索脫氧膽酸鹽、甘烏索脫氧膽酸鹽、膽酰肌氨酸(cholylsarcosine)。
[0204]纖維素比如:微晶纖維素、乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CPr)、丁酸纖維素(CB)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素(HPMCP)、羥丙基甲基醋酸琥珀酸纖維素(HPMCAS)、羥丙基甲基醋酸偏苯三酸纖維素(HPMCAT)、和乙基羥基乙基纖維素(EHEC)、各種級(jí)別的低粘度(MW小于或等于50，000道爾頓)和高粘度(MW大于50，000道爾頓)HPMC和其組合。
[0205]纖維素酯比如:纖維素醋酸酯、醋酸纖維素丁酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和其組合。
[0206]粘膜粘合劑聚合物比如例如，生育酚類，比如例如生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯和其組合。
[0207]氨基酸和改性的氨基酸比如:氨基硼酸衍生物、η-乙?；腚装彼岷推浠旌衔?。
`[0208]糖比如:麥芽糖、蔗糖、右旋糖、乳糖、果糖、甘露醇、三氯蔗糖(sucralose)、果膠糖(fructalose)、海藻糖、右旋糖、麥芽右旋糖和其組合。
[0209]糖醇比如:甘露醇、木糖醇、山梨糖醇和其組合等。
[0210]滲透劑比如:親水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖比如藻酸鈣、聚氧乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交聯(lián)的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物以及PVA/PVP與疏水性單體如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等的共聚物、包含大PEO嵌段的親水性聚氨酯、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、角叉菜聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、黃原膠和淀粉輕甘醇酸鈉等。
[0211]其他載體，比如:磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉甘醇酸鈉、藻酸鈉、磷脂、卵磷脂、蛋白質(zhì)(例如，膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、貽貝蛋白、脂蛋白)；碳水化合物(例如，藻酸酯、角叉菜聚糖、纖維素衍生物、果膠、淀粉)；樹膠(例如，黃原膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、金合歡樹膠)；鯨蠟；天然或合成蠟；巴西棕櫚蠟；脂肪酸(例如，硬脂酸、羥基硬脂酸)；硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二氧化鈦、聚丙烯酸、硅酸鹽、硅酸鎂鋁、硅氧烷、模擬酮(mimeticone)、石蠟、脂肪醇；鄰苯二甲酸二丁酯；癸二酸二丁酯；鄰苯二甲酸二乙酯；鄰苯二甲酸二甲酯；檸檬酸三乙酯；脂肪酸的丁基和乙二醇酯；礦物油；十六烷基醇；硬酯酰醇；樟腦油；檸檬酸三乙酯、蟲膠、苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、對(duì)輕苯甲酸甲酯、對(duì)輕苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉等。
[0212]在一種實(shí)施方式中，藥物組合物或口服劑型可配制為包括下列優(yōu)選載體的至少一種:檸檬酸、馬來酸、酒石酸、抗壞血酸、乳酸和其鹽、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、二氧化硅、硅酸鎂鋁、三乙胺、脂肪酸甘油酯、吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、三醋精、苯甲酸芐酯、膽汁酸、膽汁酸鹽、乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、纖維素酯、卡波姆、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明膠、二硬脂酸甘油酯、單棕櫚油精生育酚、生育酚琥珀酸酯、玉米油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯、飽和的聚乙二醇化的甘油酯、亞油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、癸酸、辛酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、亞油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基單油酸酯、甘油基單亞油酸酯、甘油基單月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油基雙硬脂酸酯、甘油基棕櫚硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-20山梨聚糖單硬脂酸酯、PEG-40氫化蓖麻油、PEG - 35蓖麻油、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基肌胺酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-6 二油酸酯、聚甘油基-10單、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108、泊洛沙姆182、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯、麥芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其組合。
[0213]在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物或口服劑型可配制為包括親水性添加劑。在另一實(shí)施方式中，親水性添加劑可以是親水性表面活性劑。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)親水性添加劑包括親水性表面活性劑時(shí)，親水性表面活性劑未明顯溶解17-羥基孕酮酯。親水性添加劑的非限制性例子包括檸檬酸、馬來酸、酒石酸、醋酸、抗壞血酸、苯甲酸和乳酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、二氧化硅、硅酸鎂鋁、羥丙基環(huán)糊精、脂肪酸甘油酯、膽汁酸鹽、吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酯、卡波姆、殼聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明膠、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基肌胺酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、PEG-10月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-10山梨聚糖月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10單、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108、麥芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其組合。
[0214]在另一具體的實(shí)施方式中，載體可以是親水性表面活性劑并且可以是離子或非離子表面活性劑。親水性表面活性劑的非限制性例子包括蛋白質(zhì)、明膠、膽汁酸鹽、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、 油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基肌胺酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、PEG-10月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-10山梨聚糖月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10單、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108，和其組合。
[0215]在一種實(shí)施方式中，親水性添加劑可以沒有親水性表面活性劑，并且可以是檸檬酸、馬來酸、酒石酸、醋酸、抗壞血酸、苯甲酸、乳酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、二氧化硅、硅酸鎂鋁、羥丙基環(huán)糊精、吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酯、卡波姆、殼聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明膠、麥芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其組合。
[0216]在另一實(shí)施方式中，藥物組合物或口服劑型的載體可包括親脂性添加劑。親脂性添加劑的非限制性例子包括檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、三醋精、乙基纖維素、纖維素酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、玉米油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、飽和的聚乙二醇化的甘油酯、亞油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯癸酸、辛酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、亞油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基單油酸酯、甘油基單亞油酸酯、甘油基單月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油基雙硬脂酸酯、甘油基棕櫚硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、單棕櫚油精、單月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖單硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6 二月桂酸酯、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-6 二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯和其組合。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的載體可包括至少50wt%的親脂性添加劑。
[0217]在具體的實(shí)施方式中，親脂性添加劑是選自下述的至少一種試劑:檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、三醋精、乙基纖`維素、纖維素酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、甘油三酯、玉米油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、飽和的聚乙二醇化的甘油酯、亞油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、癸酸、辛酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、亞油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基雙硬脂酸酯、甘油基棕櫚硬脂酸酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、石蠟油、蜂蠟、動(dòng)物脂肪、植物留醇、膽固醇、蟲膠和其組合。
[0218]在具體的實(shí)施方式中，親脂性添加劑是三甘油酯。適于本發(fā)明的甘油三酯的非限制性例子包括玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚油、椰子油、落花生油、紅花油、芝麻油、大豆油、蓖麻油、報(bào)春花油、棉籽油、植物油、玻璃苣油、亞麻籽油、亞麻子油、ω油、部分或全部氫化蓖麻油、魚油、鯊魚油、鯨油、海豹油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、飽和的聚乙二醇化的甘油酯、亞油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯等和其組合。
[0219]在一種實(shí)施方式中，親脂性添加劑可以沒有親脂性表面活性劑。在一種具體的實(shí)施方式中，載體是親脂性表面活性劑。適于本發(fā)明的親脂性表面活性劑的非限制性例子包括檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、三醋精、乙基纖維素、纖維素酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、苯甲酸芐酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、玉米油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、飽和的聚乙二醇化的甘油酯、亞油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯癸酸、辛酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、亞油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基單油酸酯、甘油基單亞油酸酯、甘油基單月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油基雙硬脂酸酯、甘油基棕櫚硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、單棕櫚油精、單月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖單硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6 二月桂酸酯、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-6 二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯、和其組合。
[0220]在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物或劑型可以沒有三甘油酯，或基本上沒有三甘油酯。因此，在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明不包括其包含三甘油酯作為期望的或添加的組分的親脂性或親水 性添加劑。然而，應(yīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明不排除使用包含作為雜質(zhì)或作為不反應(yīng)的起始材料的小量三甘油酯的親脂性或親水性添加劑。預(yù)期當(dāng)在本發(fā)明的組合物中使用這種親脂性或親水性添加劑時(shí)，總的三甘油酯含量按重量計(jì)不超過組合物或劑型的5%。因此，“基本上沒有三甘油酯”應(yīng)理解為意思是沒有添加的三甘油酯，并且來自親脂性或親水性添加劑的三甘油酯雜質(zhì)按重量計(jì)構(gòu)成組合物的大約5%，或小于5%，小于2%，或優(yōu)選0%(沒有三甘油酯)。進(jìn)一步，本發(fā)明不排除是為三甘油酯衍生物的親脂性或親水性添加劑，比如例如，三甘油酯的聚乙二醇或丙二醇衍生物；雖然這些衍生的三甘油酯可具有表面活性劑性質(zhì)，但三甘油酯它們自身不是表面活性劑。
[0221]這種親脂性添加劑的非限制性例子包括檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、三醋精、乙基纖維素、纖維素酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、飽和的聚乙二醇化的甘油酯、亞油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯癸酸、辛酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、亞油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、苯甲酸芐酯、二十二碳六烯酸、甘油基單油酸酯、甘油基單亞油酸酯、甘油基單月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油基雙硬脂酸酯、甘油基棕櫚硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、單棕櫚油精、單月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖單硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6 二月桂酸酯、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-6 二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯和其組合。
[0222]在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的載體可以是控釋劑。在具體的實(shí)施方式中，控釋劑選自所述親水性添加劑或親脂性添加劑或其混合物。在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物或劑型可沒有親脂性表面活性劑。在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物或劑型可沒有親脂性添加劑。
[0223]如上討論，在一些實(shí)施方式中，本公開的藥物組合物和口服劑型可包括至少一種親水性添加劑和至少一種親脂性添加劑。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)存在親水性添加劑和親脂性添加劑二者時(shí)，它們可以大約99:1至約1:99的親脂性添加劑與親水性添加劑比存在。在一種實(shí)施方式中，親脂性添加劑與親水性添加劑比可為大約95:5至約5:95。在另一實(shí)施方式中，親脂性添加劑與親水性添加劑比可為大約90:10至約10:90。在一種實(shí)施方式中，親脂性添加劑與親水性添加劑比可為大約90:10至約1:99。在另一具體的實(shí)施方式中，親脂性添加劑與親水性添加劑比可為大約80:20至約20:80。在另一具體的實(shí)施方式中，親脂性添加劑與親水性添加劑比可為大約70:30至約30:70。在另一具體的實(shí)施方式中，親脂性添加劑與親水性添加劑比可為大約60:40至約40:60。在另一具體的實(shí)施方式中，親脂性添加劑與親水性添加劑比可為大約50:50。
[0224]在單獨(dú)的實(shí)施方式中，當(dāng)存在親水性表面活性劑和親脂性添加劑二者時(shí)，它們可以下述量存在，所述量使得當(dāng)按重量計(jì)1份的親水性表面活性劑與親脂性添加劑混合物與99份的水性稀釋劑混合時(shí)，如此獲得的分散體可以是膠狀、渾濁或不透明。例如，用于分散體的水性稀釋劑是水或水中0.5%w/v的月桂基硫酸鈉。在具體的實(shí)施方式中，當(dāng)使用分光光度計(jì)在400nm測定時(shí)，分散體可展示大于0.1的吸光度。在另一具體的實(shí)施方式中，在400nm吸光度大于0.3。在另一實(shí)施方式中，分散體的平均顆粒是大約60nm或更大。在另一具體的實(shí)施方式中，分散體的平均顆粒是大約IOOnm或更大。在另一具體的實(shí)施方式中，分散體的平均顆粒是大約150nm或更大。在仍另一具體的實(shí)施方式中，分散體的平均顆粒是大約200nm或更大。在仍另`一具體的實(shí)施方式中，分散體的平均顆粒是大約250nm或更大。例如，用于分散體的水性稀釋劑是水或水中0.5%w/v的月桂基硫酸鈉。為了本發(fā)明的目的，如果其肉眼看起來透明的，則分散體視為透明的。在一種實(shí)施方式中，分散體可以是透明的。
[0225]載體可以足以溶解17羥基孕酮酯的量存在。在一些方面中，本發(fā)明的載體有助于溶解組合物中大量的17-羥基孕酮酯。在一種實(shí)施方式中，載體可溶解20wt%或更大量的17-羥基孕酮酯。在另一實(shí)施方式中，載體可有助于在組合物和/或劑型中載荷大于大約10%w/w/的酯。在另一實(shí)施方式中，載體實(shí)現(xiàn)的載荷可大于組合物和/或劑型的大約12%w/W。在另一實(shí)施方式中,載體實(shí)現(xiàn)的載荷可大于組合物和/或劑型的大約15%w/w。在另一實(shí)施方式中，通過包括載體實(shí)現(xiàn)的載荷可大于組合物和/或劑型的大約18%w/w。在進(jìn)一步實(shí)施方式中，通過包括載體實(shí)現(xiàn)的載荷可大于大約20% ;大于大約25%,大于大約30%,大于大約35%，大于大約40%，大于大約50%，大于大約60%，大于大約75%，或大于大約90%，每個(gè)百分?jǐn)?shù)基于組合物和/或劑型的w/w。
[0226]在一種實(shí)施方式中，載體可包括苯甲醇、苯甲酸芐酯、其混合物。在另一實(shí)施方式中，載體可包括苯甲醇、苯甲酸芐酯、或其混合物并且17-羥基孕酮酯的量可在總組合物的大約5至約80%w/w之間。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)載體包括苯甲醇、苯甲酸芐酯、或其混合物時(shí)，17-羥基孕酮酯的量可在總組合物的大約5至約80%w/w之間。在一種實(shí)施方式中，17-羥基孕酮酯的量可在總組合物的5%至約60%w/w之間。在另一具體的實(shí)施方式中，當(dāng)載體包括苯甲醇、苯甲酸芐酯、或其混合物時(shí)，17-羥基孕酮酯的量可在在總組合物的大約5至約40%w/w之間。在另一具體的實(shí)施方式中，當(dāng)載體包括苯甲醇、苯甲酸芐酯、或其混合物時(shí)，17-羥基孕酮酯的量可在總組合物的大約5至約30%w/w之間。在另一具體的實(shí)施方式中，當(dāng)載體包括苯甲醇、苯甲酸芐酯、或其混合物時(shí)，17-羥基孕酮酯的量可在總組合物的大約5至約25%w/w之間。在一種具體的實(shí)施方式中，當(dāng)載體包括苯甲醇、苯甲酸芐酯、或其混合物時(shí)，17-羥基孕酮酯可完全溶于組合物和/或劑型。在另一具體的實(shí)施方式中，17-羥基孕酮酯可部分溶于劑型。在另一具體的實(shí)施方式中，17-羥基孕酮酯可以是17-羥基孕酮己酸酯。
[0227]在一種實(shí)施方式中，存在于組合物或口服劑型中的17-羥基孕酮酯的量與苯甲醇和苯甲酸芐酯量的總和的比可為大約1:0.01(W/W)至約1:5(W/W)。在另一實(shí)施方式中，t匕可為大約1:0.01 (W/W)至約1:3.5 (W/W)。在另一實(shí)施方式中，存在于組合物或口服劑型中的17-羥基孕酮酯的量與苯甲醇和苯甲酸芐酯量的總和的比可為大約1:0.01(W/W)至約1:2.5(W/W)。在另一實(shí)施方式中，存在于組合物或口服劑型中的17-羥基孕酮酯的量與苯甲醇和苯甲酸芐酯量的總和的比可為大約1:0.01至約1:2(W/W)。
[0228]藥物組合物和口服劑型可以各種固體或液體劑型配制和輸送。這種劑型的非限制性例子包括粉末、粒劑、微粒、珠劑、小球、噴灑劑(sprinkle)、懸液、溶液、片劑、膠囊和其組合。在一種實(shí)施方式中，藥物組合物或口服劑型可為膠囊的形式。在另一實(shí)施方式中，藥物組合物或口服劑型可為片劑的形式。在一種實(shí)施方式中，劑型是硬膠囊或軟膠囊。膠囊可由本領(lǐng)域已知的常規(guī)膠囊外殼材料制造；這種材料可包括，但是不限于明膠、纖維素、淀粉、甲基丙烯酸酯、角叉菜聚糖、聚乙烯醇等。在另一實(shí)施方式中，膠囊是速釋劑型。在仍另一實(shí)施方式中，膠囊是控釋劑型。在另一實(shí)施方式中，片劑是速釋劑型。在另一實(shí)施方式中，片劑是控釋劑型。
[0229]在一種實(shí)施方式中，膠囊的容積可為大約1.5mL或更少。在另一實(shí)施方式中，膠囊的容積可為大約1.2mL或更少。在一種具體的實(shí)施方式中，膠囊的容積可為大約0.8mL或更少。在另一實(shí)施方式中，封裝在膠囊中的裝填材料與膠囊容積的比可在大約0.3g/mL至約3.5g/mL之間。在具體的實(shí)施方式中，該比可在0.6g/mL至約2.5g/mL之間。在另一具體的實(shí)施方式中，該比可在0.6g/mL至約1.2g/mL之間。
[0230]在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥學(xué)膠囊口服劑型可具有組合物中17-羥基孕酮酯的量與膠囊的裝填容積的比在大約0.02g/mL至約0.8g/mL之間。在另一實(shí)施方式中，該比可在大約0.02g/mL至約0.7g/mL之間。在具體的實(shí)施方式中，該比可在大約0.02g/mL至約0.5g/mL之間。在另一具體的實(shí)施方式中，該比可在大約0.05g/mL至約0.5g/mL之間。在另一具體的實(shí)施方式中，該比可在大約0.05g/mL至約0.35g/mL之間。在另一具體的實(shí)施方式中，該比可在大約0.05g/mL至約0.3g/mL之間。在另一具體的實(shí)施方式中，該比可在大約0.lg/mL至約0.25g/mL之間。
[0231]本發(fā)明的口服劑型可配制為包括17-羥基孕酮酯的量等價(jià)于約IOmg至約SOOmg的17-羥基孕酮。在一種實(shí)施方式中，口服劑型可配制為包括17-羥基孕酮酯的量等價(jià)于20mg至約400mg的17-羥基孕酮。本發(fā)明的藥物組合物和口服劑型可配制為施用至對(duì)象，以提供每日劑量的17-羥基孕酮酯等價(jià)于約40mg至約3200mg的17-羥基孕酮。在一種實(shí)施方式中，口服劑型可以是膠囊并且膠囊包括約IOmg至約300mg的17-羥基孕酮己酸酯。在另一實(shí)施方式中，口服劑型可以是片劑并且片劑包括約20mg至約SOOmg的17-羥基孕酮己酸酯。
[0232]為了提供期望的每日劑量，藥物組合物和口服劑型可配制為以各種給藥間隔施用。在一種實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可配制為用于大約每8小時(shí)施用一次。在另一實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可配制為施用至對(duì)象，比如人對(duì)象，每6小時(shí)一次。在另一實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可配制為大約每12小時(shí)施用一次。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可配制為大約每24小時(shí)施用一次。
[0233]一方面，本發(fā)明的口服劑型可用于治療處在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的妊娠女性對(duì)象。該治療方法包括口服施用該口服藥物組合物至女性對(duì)象的步驟。在另一實(shí)施方式中，口服劑型可施用至需要其的對(duì)象?？诜┬偷氖┯每芍委熯x自下述病況的至少一種:早產(chǎn)、早分娩、不孕和流產(chǎn)。在一種實(shí)施方式中，接受藥物組合物或口服劑型施用的對(duì)象可經(jīng)歷或處在下述至少兩種的風(fēng)險(xiǎn):單胎妊娠、早產(chǎn)和/或早分娩的歷史，早產(chǎn)的歷史、縮短的子宮頸和消失的宮頸、多于至少一次流產(chǎn)的歷史和多胎妊娠的歷史。病況和相對(duì)治療可基于它們的與施用17-羥基孕酮酯相關(guān)的初次和二次結(jié)果測量。
[0234]在一種實(shí)施方式中，當(dāng)單次施用至人對(duì)象時(shí)，本發(fā)明包括17-羥基孕酮酯的藥物組合物或口服劑型可提供大于大約0.7ng/mL的17-羥基孕酮等價(jià)Cavg_24h。在另一實(shí)施方式中，口服劑型或組合物可提供大于大約10ng/mL的17-羥基孕酮等價(jià)Cavg_24h。在另一實(shí)施方式中，口服劑型或組合物可提供大于大約30ng/mL的17-羥基孕酮等價(jià)的Cavg_24h。在另一實(shí)施方式中，口服劑型或組合物可提供大于大約50ng/mL的17-羥基孕酮等價(jià)Cavg_24h。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方式中，口服劑型或組合物可提供大于大約lOOng/mL的17-羥基孕酮等價(jià)的Cavg_24h。在一種實(shí)施方`式中，所述17-羥基孕酮等價(jià)Cavg_24h通過分析口服施用之后收集的血漿、血清或血液樣品的HPLC-MS/MS方法測定。
[0235]在一種實(shí)施方式中，當(dāng)單次施用至人對(duì)象時(shí)，本發(fā)明包括17-羥基孕酮己酸酯的藥物組合物或口服劑型，可提供等于約1.0ng/mL或更大的17-羥基孕酮己酸酯Cavg_24h。在另一實(shí)施方式中，口服劑型或組合物可提供等于約20ng/mL或更大的17-羥基孕酮己酸酯Cavg-24h。在另一實(shí)施方式中，口服劑型或組合物可提供等于約50ng/mL或更大的17-羥基孕酮己酸酯Cavg_24h。在另一實(shí)施方式中，口服劑型或組合物可提供等于約lOOng/mL或更大的17-羥基孕酮己酸酯Cavg_24h。在一種實(shí)施方式中，所述17-羥基孕酮己酸酯(；％2411通過分析口服施用之后收集的血漿、血清或血液樣品的HPLC-MS/MS方法測定。
[0236]令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，作為施用至對(duì)象的17羥基孕酮己酸酯的口服劑量的函數(shù)，本發(fā)明的組合物和/或劑型提供明顯提高的17羥基孕酮己酸酯的生物利用率。所以，當(dāng)單次劑量口服施用時(shí)，本發(fā)明的組合物或劑型提供大約10或更小的AUC((l_24h)與劑量比，其中劑量是以施用的17-羥基孕酮己酸酯的mg計(jì)的量。在一種實(shí)施方式中，17-羥基孕酮己酸酯AUC(0_24h)與施用的17-羥基孕酮己酸酯的劑量之比可為大約0.2ng*h mL_1mg_1至約10ng*h
在另一實(shí)施方式中，17-羥基孕酮己酸酯AUC((l_24h)與施用的17-羥基孕酮己酸酯的劑量之比可為大約0.3ng*h至約7ng*h在具體的實(shí)施方式中,AUC(Q_24h)與劑量的比在大約0.5和大約6ng*h mL_1mg_1之間。
[0237]在具體的實(shí)施方式中，當(dāng)在進(jìn)食條件下單次施用本發(fā)明包含17-羥基孕酮己酸酯的藥物組合物或口服劑型至人對(duì)象時(shí)，口服劑型或藥物組合物可提供大于大約1.0ng/mL的17-羥基孕酮己酸酯Cavg_24h。在另一具體的實(shí)施方式中，當(dāng)在飲食條件下施用至人對(duì)象時(shí)，本發(fā)明包含17-羥基孕酮的藥物組合物或口服劑型可提供大于大約1.0ng/mL的穩(wěn)態(tài)17-羥基孕酮己酸酯Cavg_24h。在一種實(shí)施方式中，所述(^_2411通過分析在施用之后收集的血漿、血清或血液樣品的HPLC-MS/MS方法測定。在另一實(shí)施方式中，本文公開的組合物和口服劑型可與食品一起或不考慮食品或食品含量進(jìn)行口服施用。在具體的實(shí)施方式中，如本文公開的包含17-羥基孕酮己酸酯的組合物和口服劑型可與食品一起或不考慮食品或食品含量進(jìn)行口服施用。
[0238]在一種實(shí)施方式中，口服劑型可與食品一起或在飲食條件下口服施用。在另一實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可與正常或標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)餐一起施用。在具體的實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可與食品或進(jìn)餐一起施用，比如提供大約200卡路里至約1000卡路里能量的進(jìn)餐。在另一具體的實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可與提供大約50%來自脂肪的卡路里的進(jìn)餐一起施用。在另一實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可與高脂肪、高卡路里進(jìn)餐一起施用。在另一實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可與提供大約500卡路里至約1000卡路里能量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)餐一起施用。施用的進(jìn)餐的組分構(gòu)成(make-up)可取決于對(duì)象的口味和飲食需要而改變。然而，在一些情況下，與不提供脂肪至提供約50g脂肪的進(jìn)餐一起施用組合物和口服劑型可以是有益的。在一種實(shí)施方式中，進(jìn)餐可提供大約3g至約50g脂肪。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方式中，進(jìn)餐可提供IOg至約50g脂肪。在仍另一實(shí)施方式中，進(jìn)餐可提供大約15g至約35g脂肪。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)口服劑型施用至女人時(shí)，可以不考慮進(jìn)餐的存在或營養(yǎng)構(gòu)成而進(jìn)行。在另一實(shí)施方式中，當(dāng)施用口服劑型時(shí)，對(duì)于類似的治療益處，與食品一起或在飲食條件下施用至女人對(duì)象的17HP酯的總?cè)談┝渴菦]有進(jìn)餐的情況下施用的總?cè)談┝康募s20%至約80%。在具體的實(shí)施方式中，對(duì)于類似的治療益處，在飲食條件下的每日劑量是沒有進(jìn)餐情況下施用的總?cè)談┝康募s20%至約60%。在另一實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可在沒有食品或在絕食情況下施用。
[0239]17-羥基孕酮酯的口服生物利用率可通過在本發(fā)明組合物和/或劑型中使用細(xì)微粒例如研磨的、微粉化或納米尺寸等形式的所述酯提高。進(jìn)一步，口服生物利用率可通過使用酯以及載體提高，所述載體當(dāng)暴露于水性介質(zhì)時(shí)，與等價(jià)劑量的沒有本發(fā)明載體的酯相t匕，有助于從組合物或劑型釋放至少多20%的酯。在具體的實(shí)施方式中，17-羥基孕酮己酸酯的口服生物利用率可通過在本發(fā)明組合物和/或劑型中使用細(xì)微粒例如研磨的、微粉化的或納米尺寸的或其組合形式的所述酯提高。
[0240]所以，在一種實(shí)施方式中，與存在于“未處理”微粒形式比如例如未研磨的或未微粉化微粒形式的等價(jià)劑量的酯相比，對(duì)于本發(fā)明的在水性介質(zhì)中釋放至少20%酯的組合物或劑型，17-羥基孕酮酯的口服生物利用率至少多10%。在另一實(shí)施方式中，與等價(jià)劑量的沒有本發(fā)明載體的酯比較，對(duì)于本發(fā)明的當(dāng)暴露于水性介質(zhì)時(shí)從組合物或劑型釋放至少多20%的酯的組合物或劑型，17-羥基孕酮酯的口服生物利用率至少多10%。在具體的實(shí)施方式中，所述酯是17-羥基孕酮己酸酯。
[0241]17-羥基孕酮酯可以是流出物運(yùn)載系統(tǒng)P-糖蛋白(P-gp)的底物。所以，在一種實(shí)施方式中，通過共同施用本發(fā)明的17-羥基孕酮酯以及有效量的P-gp和/或CYP3A4抑制劑，口服生物利用率可提高至少10%，所述CYP3A4抑制劑是例如楊桃、胡柚果汁、佛手柑素(bergamottin)、咖啡醇(如在未過濾的咖啡中)、酮康唑、紅霉素、米拉迪爾(mibefradil)、洛哌丁胺(loperamide)等。
[0242]在進(jìn)一步方面，根據(jù)本發(fā)明的17-羥基孕酮酯的口服藥物組合物或口服劑型可用于為需要其的對(duì)象提供黃體(luteal)支持。在一種實(shí)施方式中，口服組合物或口服劑型可配制為能夠?qū)崿F(xiàn)17-羥基孕酮酯的劑量和/或給藥方案的調(diào)節(jié)或滴定(titration)，以為需要其的對(duì)象提供有效的黃體支持。在一種具體的實(shí)施方式中，為本發(fā)明口服組合物或劑型形式的17-羥基孕酮酯的劑量可被調(diào)節(jié)或滴定，以根據(jù)在早期妊娠期間的需要提供有效的黃體支持。在另一具體的實(shí)施方式中，為本發(fā)明口服組合物或劑型的17-羥基孕酮酯的劑量可被調(diào)節(jié)或滴定，以基于對(duì)象體質(zhì)指數(shù)(BMI)根據(jù)需要提供有效的黃體支持。在另一具體的實(shí)施方式中，為本發(fā)明口服組合物或劑型的17-羥基孕酮酯的劑量可被調(diào)節(jié)或滴定，以基于對(duì)象的民族或種族根據(jù)需要提供有效的黃體支持。[0243]劑量調(diào)節(jié)或滴定的例子可基于每天總劑量，并且可包括施用較高初始載荷的劑型或單次劑量，隨后是較低的有效標(biāo)準(zhǔn)劑量。類似地，劑量調(diào)節(jié)或滴定可基于每周的總劑量并且可包括在一周的初始數(shù)天施用較高初始載荷的劑量或單次劑量，隨后在一周的后面數(shù)天施用較少的有效標(biāo)準(zhǔn)劑量。給藥方案可包括根據(jù)妊娠的進(jìn)程使每日劑量緩升(即逐漸增加)。在具體的實(shí)施方式中，酯是17-羥基孕酮己酸酯(17-羥基孕酮己酸酯)。
[0244]在另一實(shí)施方式中，與食品一起施用的17-羥基孕酮己酸酯的日口服劑量是從約40mg至約5000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約40mg至約4000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約80mg至約4000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約150mg至約4000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約250mg至約4000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約500mg至約4000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約750mg至約4000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約1000mg至約4000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約1200mg至約4000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約1500mg至約4000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約1500mg至約3000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約1000mg至約2000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約200mg至約2000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約400mg至約2000mg。在另一實(shí)施方式中，日口服劑量是從約800mg至約2000mg。
[0245]在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的口服劑型包括治療有效量的17-羥基孕酮酯，其中，當(dāng)使用USP II型溶解裝置在具有0.5%(w/v)的月桂基硫酸鈉的900ml去離子水中以50RPM在37°C下測量時(shí)，口服劑型在60分鐘之后釋放17-羥基孕酮酯劑量的至少20wt%,在另一具體的實(shí)施方式中，劑型在60分鐘之后釋放17-羥基孕酮酯劑量的至少大約40wt%o在另一具體的實(shí)施方式中，劑型在60分鐘之后釋放17-羥基孕酮酯劑量的至少大約50wt%。在另一具體的實(shí)施方式中，劑型在60分鐘之后釋放17-羥基孕酮酯劑量的至少大約70wt%。在具體的實(shí)施方式中，酯是17-羥基孕酮己酸酯。在另一實(shí)施方式中，劑型與食品一起施用。
[0246]口服施用本發(fā)明的組合物或劑型形式的17-羥基孕酮酯(例如，17-羥基孕酮己酸酯)之后，其在對(duì)象血清、血漿或血液中的濃度可通過基于放射-免疫試驗(yàn)(RIA)、高效液相色譜-質(zhì)譜(HPLC-MS/MS)等的分析技術(shù)測定。所以，酯在血漿或血液中的水平可以不同。必須理解，應(yīng)用相同試驗(yàn)方法進(jìn)行任何化合物血液血漿水平的任何相對(duì)比較，或必須進(jìn)行修正，以調(diào)整試驗(yàn)特異性的差異。
[0247]所以，在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的17-羥基孕酮己酸酯組合物或劑型可提供平均穩(wěn)態(tài)的17-羥基孕酮己酸酯平均Cmax從約10ng/mL至約800ng/mL,其中血衆(zhòng)17-羥基孕酮己酸酯由HPLC-MS/MS方法測定。在具體的實(shí)施方式中，組合物或劑型提供平均穩(wěn)態(tài)17-羥基孕酮己酸酯平均Cmax從約10ng/mL至約400ng/mL。
[0248]在進(jìn)一步實(shí)施方式中，本發(fā)明的17-羥基孕酮己酸酯組合物或口服劑型可提供17-羥基孕酮己酸酯平均穩(wěn)態(tài)Cmin為大約Ing/mL或更大。17-羥基孕酮己酸酯的血衆(zhòng)濃度可由HPLC-MS/MS方法測定。在一種實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可提供17-羥基孕酮己酸酯平均穩(wěn)態(tài)Cmin大于大約10ng/mL。在另一實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可提供17-羥基孕酮己酸酯平均穩(wěn)態(tài)Cmin大于大約20ng/mL,或大于大約40ng/ml,大于大約60ng/mL,或大于大約80ng/mL。在一種具體的實(shí)施方式中，組合物或口服劑型可提供平均穩(wěn)態(tài)Cmin為大約I至約60ng/mL。在另一具體的實(shí)施方式中，組合物或劑型可提供平均穩(wěn)態(tài)Cniin大約Ing/mL 至約 20ng/mL。
[0249]所以，本發(fā)明的17-羥基孕酮己酸酯的口服劑型可以是速釋劑型。在單獨(dú)的實(shí)施方式中，本發(fā)明的17-羥基孕酮己酸酯的口服劑型可以是控釋劑型。在另一具體的實(shí)施方式中，劑型可包括為速釋和控釋組分二者的17-羥基孕酮己酸酯，優(yōu)選延長或延遲的釋放。
[0250]因此，本發(fā)明的控釋17-羥基孕酮己酸酯組合物或劑型可提供17-羥基孕酮己酸酯水平的波動(dòng)小于大約795ng/mL，其中該波動(dòng)由口服施用后血漿或血清或血液中17-羥基孕酮己酸酯平均穩(wěn)態(tài)Cmax和平均穩(wěn)態(tài)Cmin的差異測定。
[0251]在另一具體的方面中，本發(fā)明的17-羥基孕酮己酸酯的口服藥物組合物和/或劑型可用于治療選自下述的一種或多種病狀:習(xí)慣性流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆性流產(chǎn)、產(chǎn)后疼痛、子宮內(nèi)膜癌癥、原發(fā)性和繼發(fā)性閉經(jīng)的處理、由于卵巢黃體不全引起的不孕、孕激素缺乏、子宮頸不足、子宮頸機(jī)能不全和異常子宮出血。在進(jìn)一步實(shí)施方式中，本發(fā)明的17-羥基孕酮己酸酯的口服藥物組合物和/或劑型可用于測試內(nèi)源雌激素生產(chǎn)，并且用于生產(chǎn)分泌子宮內(nèi)膜和脫落。
[0252]在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的17-羥基孕酮己酸酯的口服藥物組合物和/或劑型可與ω-3脂肪酸補(bǔ)充一起使用，以治療有癥狀的早產(chǎn)患者。在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物和/或劑型可包括至少一種ω脂肪酸。在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物和/或劑型可包括ω-3、ω-6或ω-9脂肪酸或其混合物。
[0253]實(shí)施例
[0254]提供下列實(shí)施例以促進(jìn)更清楚理解本發(fā)明的某些實(shí)施方式，并且絕不意味著對(duì)其限制。除非另外指出或提到，實(shí)施例中提供的所有組成是相對(duì)于最終組合物的％w/w。注意，除了實(shí)施例1、7、10、17和36中列舉的組合物，所有其他示例性組合物的17-羥基孕酮己酸酯可以是處理的(研磨的、微粉化的或納米尺寸的)或未處理形式。組合物1、7、10、17和36中17-羥基孕酮己酸酯是未進(jìn)行尺寸減少處理的(即未研磨的、非微粉化的、未微粉化的或非納米尺寸的)，并且平均顆粒尺寸大于50微米。使用USP型II裝置，50rpm在900ml具有0.5%w/w月桂 基硫酸鈉的模擬腸內(nèi)流體中在37 °C下測試相應(yīng)實(shí)施例的劑型的17-羥基孕酮己酸酯的釋放。使用HPLC分析從每種組合物釋放的17-羥基孕酮己酸酯的百分?jǐn)?shù)。
[0255]實(shí)施例1-6 - 17-羥基孕酮己酸酯組合物
[0256]通過使用表1中顯示的各自組分制備如在實(shí)施例1至6中敘述的17-羥基孕酮己酸酯組合物。實(shí)施例1是填充進(jìn)硬明膠膠囊的17-羥基孕酮己酸酯的未處理的晶體形式。實(shí)施例2是沒有載體的填充進(jìn)硬明膠膠囊的微粉化17-羥基孕酮己酸酯。實(shí)施例3-6制備如下:除了 17-羥基孕酮己酸酯，各組合物的需要量的每個(gè)組分被放置在清潔不銹鋼容器中并且在大約50°C至70°C下使用攪拌器混合。獲得熔化的透明-至-渾濁混合物。需要量的17-羥基孕酮己酸酯被添加至透明-至-渾濁混合物并且攪拌，以形成均質(zhì)的液體混合物。根據(jù)需要的17-羥基孕酮己酸酯劑量，將預(yù)定重量的所得液體混合物置入適當(dāng)尺寸的膠囊中。允許膠囊在室溫下固化并且然后結(jié)合，并且包裝入HDPE瓶和用蓋子密封。
[0257]從每個(gè)組合物使用上述溶解測試參數(shù)釋放的17-羥基孕酮己酸酯顯示在表1中。應(yīng)注意，實(shí)施例1&2 (沒有載體的17-羥基孕酮己酸酯)和實(shí)施例3至6 (與至少一種載體混合的17-羥基孕酮己酸酯)可用于比較目的，以幫助闡釋本發(fā)明的組合物和劑型的優(yōu)勢。
[0258]表1
【權(quán)利要求】
1.口服藥物組合物，包括: 治療有效量的17-羥基孕酮己酸酯，和 藥學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物配制用于妊娠支持。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述17-羥基孕酮己酸酯以具有大約50μπι或更小的平均微粒直徑的微粒形式存在于所述組合物中。
4.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述載體包括苯甲酸芐酯、苯甲醇或其混合物。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述口服劑型中所述17-羥基孕酮己酸酯的量與苯甲酸芐酯和苯甲醇量的總和的比是大約1:0.01(W/W)至約1:5(W/W)。
6.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述17-羥基孕酮己酸酯的量是總組合物的約5% 至約 80%w/w。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為膠囊或片劑形式。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述組合物為膠囊形式并且所述膠囊包括約30mg至約300mg的17-羥基孕酮己酸酯。
9.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述組合物為片劑形式并且所述片劑包括約20mg至約800mg的17-羥基孕酮己酸酯。
10.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述膠囊或片劑是控釋的口服劑型。
11.權(quán)利要求7所述的藥物組合`物，其中所述組合物中17-羥基孕酮己酸酯與所述膠囊的填充容積的比是約0.02g/mL至約0.8g/mL。
12.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述載體包括親水性添加劑。
13.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述載體包括親脂性添加劑。
14.權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述載體包括選自下述的化合物:檸檬酸、馬來酸、酒石酸、醋酸、抗壞血酸、苯甲酸和乳酸的鹽、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、二氧化硅、硅酸鎂鋁、羥丙基環(huán)糊精、脂肪酸甘油酯、膽汁酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、殼聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明膠、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基肌胺酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、PEG-10月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-10山梨聚糖月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10單、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108、麥芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其組合。
15.權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述載體包括選自下述的化合物:檸檬酸、馬來酸、酒石酸、醋酸、抗壞血酸、苯甲酸和乳酸的鹽、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、二氧化硅、硅酸鎂鋁、羥丙基環(huán)糊精、批咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酯、卡波姆、殼聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明膠、麥芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其組合。
16.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述載體包括選自下述的化合物:檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、三醋精、乙基纖維素、纖維素酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、苯甲酸芐酯、玉米油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、飽和的聚乙二醇化的甘油酯、亞油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、癸酸、辛酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、亞油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基單油酸酯、甘油基單亞油酸酯、甘油基單月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油基雙硬脂酸酯、甘油基棕櫚硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、單棕櫚油精、單月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖單硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6 二月桂酸酯、聚甘油基_3油酸酯、聚甘油基-6 二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯和其組合。
17.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述載體包括選自下述的化合物:檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、三醋精、乙基纖維素、纖維素酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、玉米油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、癸酸、辛酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、亞油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、油酸乙酯和其組合。
18.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述載體包括至少50wt%的親脂性添加劑。
19.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述載體包括至少一種親水性添加劑和至少一種親脂性添加劑，親脂性添加劑與親水性添加劑的比為大約90:10至約1:99?！?br> 20.治療處在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的妊娠女性對(duì)象的方法，包括施用權(quán)利要求1所述的藥物組合物至所述女性對(duì)象。
21.藥學(xué)上可接受的口服劑型，包括: 治療有效量的17-羥基孕酮己酸酯，和 藥學(xué)上可接受的載體， 其中，當(dāng)使用USP II型溶解裝置在900ml具有0.5%w/w月桂基硫酸鈉的模擬腸內(nèi)流體中以50RPM在37°C下測量時(shí)，在60分鐘之后所述口服劑型比沒有載體的等價(jià)給藥的口服劑型釋放至少多20wt%的17-羥基孕酮己酸酯。
22.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型配制用于妊娠支持。
23.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述17-羥基孕酮己酸酯以具有大約50 μ m或更小的微粒平均直徑的微粒形式存在于所述口服劑型中。
24.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述載體包括苯甲酸芐酯、苯甲醇或其混合物。
25.權(quán)利要求24所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型中所述17-羥基孕酮己酸酯的量與苯甲酸芐酯和苯甲醇量的總和的比是大約1:0.01(W/W)至約1:5(W/W)。
26.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述17-羥基孕酮己酸酯的量是總口服劑型的約5%至80%w/w。
27.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述藥物口服劑型為膠囊或片劑形式。
28.權(quán)利要求27所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型是膠囊并且所述膠囊包括約IOmg至約300mg的17-羥基孕酮己酸酯。
29.權(quán)利要求27所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型是片劑并且所述片劑包括約20mg至約800mg的17-羥基孕酮己酸酯。
30.權(quán)利要求27所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型是膠囊并且所述膠囊中17-羥基孕酮己酸酯的量與所述膠囊的填充容積的比是約0.02g/mL至約0.8g/mL。
31.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述載體包括親水性添加劑。
32.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述載體包括親脂性添加劑。
33.權(quán)利要求31所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述載體包括選自下述的化合物:檸檬酸、馬來酸、酒石酸、醋酸、抗壞血酸、苯甲酸和乳酸的鹽、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、二氧化硅、硅酸鎂鋁、羥丙基環(huán)糊精、脂肪酸甘油酯、膽汁酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、殼聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明膠、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基肌胺酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、PEG-10月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-10`山梨聚糖月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10單、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108、麥芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其組合。
34.權(quán)利要求31所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述載體包括選自下述的化合物:檸檬酸、馬來酸、酒石酸、醋酸、抗壞血酸、苯甲酸和乳酸的鹽、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、二氧化硅、硅酸鎂鋁、羥丙基環(huán)糊精、吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酯、卡波姆、殼聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明膠、麥芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其組合。
35.權(quán)利要求32所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述載體包括選自下述的化合物:檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、三醋精、乙基纖維素、纖維素酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、苯甲酸芐酯、玉米油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、飽和的聚乙二醇化的甘油酯、亞油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、癸酸、辛酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、亞油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基單油酸酯、甘油基單亞油酸酯、甘油基單月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油基雙硬脂酸酯、甘油基棕櫚硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、單棕櫚油精、單月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖單硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6 二月桂酸酯、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-6 二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯和其組合。
36.權(quán)利要求32所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述載體包括選自下述的化合物:檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、三醋精、乙基纖維素、纖維素酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、玉米油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、癸酸、辛酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、亞油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、油酸乙酯和其組合。
37.權(quán)利要求32所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述載體包括至少50wt%的親脂性添加劑。
38.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述載體包括至少一種親水性添加劑和至少一種親脂性添加劑，親脂性添加劑與親水性添加劑的比為大約90:10至約1:99。
39.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型配制用于每8小時(shí)一次施用至人對(duì)象。
40.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型配制用于每6小時(shí)一次施用至人對(duì)象。·
41.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型配制用于每12小時(shí)一次施用至人對(duì)象。
42.權(quán)利要求21所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型配制用于每24小時(shí)一次施用至人對(duì)象。
43.治療處在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的妊娠女性對(duì)象的方法，包括，施用權(quán)利要求21所述的口服劑型至所述女性對(duì)象。
44.藥學(xué)上可接受的口服劑型，包括: 治療有效量的17-羥基孕酮己酸酯，和 藥學(xué)上可接受的載體， 其中，當(dāng)使用USP II型溶解裝置在900ml具有0.5%(w/v)的月桂基硫酸鈉的模擬腸內(nèi)流體中以50RPM在37°C下測量時(shí)，在60分鐘之后所述口服劑型釋放17-羥基孕酮己酸酯劑量的至少20wt%。
45.治療處在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的妊娠女性對(duì)象的方法，包括，施用權(quán)利要求44所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型至所述女性對(duì)象。
46.藥學(xué)上可接受的口服劑型，包括: 治療有效量的17-羥基孕酮己酸酯，其中，在單次口服施用至人對(duì)象后，所述口服劑型提供大約0.2至約10ng*h mL^mg-1的17-羥基孕酮己酸酯AUC((l_24h)與17-羥基孕酮己酸酯的劑量之比，并且其中，所述劑量是按施用的所述17-羥基孕酮己酸酯的mg計(jì)的量。
47.權(quán)利要求46所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述劑型包括選自下述的載體:親水性添加劑、親脂性添加劑或其組合。
48.權(quán)利要求46所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述17-羥基孕酮己酸酯以具有大約50 μ m或更小的平均微粒直徑的微粒形式存在于所述口服劑型中。
49.權(quán)利要求46所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述載體包括苯甲酸芐酯、苯甲醇或其混合物。
50.權(quán)利要求46所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型是片劑或膠囊。
51.權(quán)利要求46所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型是控釋口服劑型。
52.權(quán)利要求46所述的藥學(xué)上可接受的口服劑型，其中所述口服劑型是速釋口服劑型。
53.權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中所述載體包括選自下述的一種或多種添加劑:檸檬酸、馬來酸、酒石酸、醋酸、抗壞血酸、苯甲酸和乳酸的鹽、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、二氧化硅、硅酸鎂鋁、羥丙基環(huán)糊精、脂肪酸甘油酯、膽汁酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、殼聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明膠、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基肌胺酸鈉、二辛基磺基琥珀酸`鈉、PEG-10月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-10山梨聚糖月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10單、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108、麥芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇、樹膠和其組合。
54.權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中所述載體包括選自下述的一種或多種親脂性添加劑:檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、三醋精、乙基纖維素、纖維素酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、苯甲酸芐酯、玉米油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亞油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、飽和的聚乙二醇化的甘油酯、亞油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、癸酸、辛酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、亞油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基單油酸酯、甘油基單亞油酸酯、甘油基單月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油基雙硬脂酸酯、甘油基棕櫚硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、單棕櫚油精、單月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖單硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6 二月桂酸酯、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-6 二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯和其組合。
55.17-羥基孕酮己酸酯在制備用于施用至處在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的妊娠女性對(duì)象的藥物中的用途，所述藥物包括權(quán)利要求1、21、44或46任一項(xiàng)所述的組合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/56GK103826640SQ201280047331
【公開日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月28日
【發(fā)明者】C·蓋里爾, S·梵凱蒂申瓦, B·恰克曼斯, S·K·南希蓋瑞, C·南希阿潘, M·V·潘特 申請(qǐng)人:來普卡公司