模板-固定的肽模擬物作為fpr1的抑制物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及新的以下通式的模板-固定的β-發(fā)夾肽模擬物：環(huán)[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-T1-T2]（I），其中單個(gè)元件T或P是以任意方向連接的α-氨基酸殘基，依賴于它們?cè)阪溨械奈恢?，如在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中定義，及其鹽，具有拮抗受體FPR1的生物學(xué)效應(yīng)的性質(zhì)。它們可被用作治療或預(yù)防以下方面的疾病或病情的藥物：炎性疾病，過(guò)敏性病情，免疫學(xué)病癥，神經(jīng)炎癥，神經(jīng)學(xué)病癥，阻塞性氣道疾病，感染性疾病，缺血性再灌注損傷和增殖病癥諸如例如癌。這些β-發(fā)夾肽模擬物可由基于混合的固體-及溶液相合成策略的工藝生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】模板-固定的肽模擬物作為FPR1的抑制物
【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001]本發(fā)明提供合并附接于為β-發(fā)夾樣構(gòu)象提供特定結(jié)構(gòu)約束的模板的以下定義的14 α-氨基酸殘基鏈的肽模擬物。這些模板-固定的β_發(fā)夾模擬物能抑制甲酰-肽受體I (縮寫(xiě)為FPR1)的生物學(xué)功能，并由此在各種疾病和病癥的治療中作為藥物有用。本發(fā)明也涉及包含一種或更多這些化合物的藥物組合物及形式和制備和生產(chǎn)這些化合物和它們的中間體的高效方法。
【【背景技術(shù)】】
[0002]許多醫(yī)學(xué)上關(guān)聯(lián)的生物學(xué)過(guò)程由涉及G蛋白-偶聯(lián)的受體(GPCR)和它們的內(nèi)-或外源配體的多血癥的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)。GPCR的最佳表征的組之一，已追溯到1970年代早期，是甲酰肽受體(FPR) (N.Schiffmann et al.，Proc.Nat.Acad.Sc1.，1975，72，1059-1062)。此組代表具有對(duì)不同化學(xué)吸引物，尤其對(duì)小甲?；碾钠沃T如例如N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLF)的模式識(shí)別的典型類(lèi)型的7-跨膜結(jié)構(gòu)域受體。在人中已鑒定3個(gè)成員，F(xiàn)PRl、FPR2/ALX和FPR3，并全部遺傳聚集于相同的染色體區(qū)(19ql3.3)，然而在嚙齒動(dòng)物中，已描述至少8個(gè)成員。
[0003]對(duì)于它們的配體泛宿主性，這些化學(xué)吸引物受體是用于抵御感染，其他異生物質(zhì)和組織損傷的宿主先天性免疫系統(tǒng)中的主要基石。根據(jù)此主要功能，表達(dá)水平在不同吞噬細(xì)胞白細(xì)胞中顯性上調(diào)，但也可如下所示，對(duì)于不同受體，見(jiàn)于特定組織。
[0004]FPR家族成員例如在白細(xì)胞中被化學(xué)吸引物活化誘導(dǎo)GPCR偶聯(lián)于Gi α 2或GiCi3，其通過(guò)磷脂酶C、D和A2活化引發(fā)多種第二信使(H.Ali et al., J.Biol.Chem.，1999，274，6027-6030)。隨后，可在此發(fā)炎的疾病狀態(tài)中或例如在梗塞之后觀察到導(dǎo)致組織損傷的形狀變化、趨化性、粘接、吞噬和/或超氧化物陰離子的釋放和其他顆粒內(nèi)容物(Y.Le et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2001, 12, 91-105;F.Gavins, Trends inPharm.Sciences, 2010, 31, 266-276)。
[0005]FPRl起初在吞噬細(xì)胞白細(xì)胞中被鑒定為細(xì)菌趨化肽fMLF和其他甲酰-肽的高親和性受體，且是針對(duì)微生物感染的先天性宿主防御的重要關(guān)鍵因子。其已被報(bào)道介導(dǎo)促炎和抗-細(xì)菌宿主應(yīng)答(P.Murphy et al., Annu.Rev.1mmunol., 1994, 12, 593-633; J.-F.Gauthier et al., Infection and Immunity, 2007, 5361-5367;R.Ye, P.Murphy etal.，Pharmacol.Rev.，2009，61，119-161及該文引用的文獻(xiàn))。此外，F(xiàn)PRl見(jiàn)于廣泛的各種不同細(xì)胞類(lèi)型和組織，不僅涉及發(fā)炎，諸如內(nèi)皮細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞或樹(shù)突細(xì)胞，也涉及例如造血來(lái)源的惡性腫瘤細(xì)胞或成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞(Y.Le et al.，J.Neuroimmunol., 2000, 111, 102-108;J.Huang et al., Cancer Letters, 2008，267，254-261)。
[0006]由于FPRl受體 的泛宿主性行為，知道相當(dāng)一系列不同天然和合成配體。除了已提及的多個(gè)特定甲酰-肽配體之外，其他類(lèi)的微生物來(lái)源的配體含有來(lái)自HIV gp41的結(jié)構(gòu)如例如 T20 (DP178) (S.Su et al.，Blood, 1999，93，11，3885-3892)。此外，宿主來(lái)源的激動(dòng)劑包括各種例如肽酶組織蛋白酶G、磷脂-結(jié)合蛋白膜聯(lián)蛋白I和其特定片段以及線粒體來(lái)源的甲酰肽(R.sun 等人,J.1mmunol., 2005, 173, 428 ~436;M.J.Rabiet 等人,Eur.J.1mmunol., 2005, 35, 2486-2495)。
[0007]也知道有各種拮抗劑，尤其通過(guò)取代N-甲?；纬傻哪切?，例如在fMLP中通過(guò)取代t-丁氧羰基(t-Boc)或異丙基脲基形成的那些。一些自天然來(lái)源的更特異性抑制性配體是例如冠狀病毒屬(Coronavirus)肽,Spinorphin,膽汁酸去氧膽酸(DCA)和鵝去氧膽酸(⑶CA)，及，最顯著的，環(huán)孢菌素H和A。已顯示，這些配體抑制fMLP-誘導(dǎo)的單核細(xì)胞及，部分地，嗜中性粒細(xì)胞遷移和鈣移動(dòng)，提示先天性免疫應(yīng)答的發(fā)炎和阻遏的抑制的機(jī)理(例如 P.Yan et al., J.0f Immunol., 2006, 177, 7050-7085 ;F.Gavins, Trends in Pharm.Sciences, 2010，31，266-276 及引用的文獻(xiàn)該文)。
[0008]在更新近出版物中，顯示FPRl確實(shí)地與牙周炎和胃癌關(guān)聯(lián)，提示這些疾病進(jìn)展中干涉的新點(diǎn)(T.0tani et al., Biochemical and Biophysical Research Communication,2011，405，3，356-361)。
[0009]因此，開(kāi)發(fā)解決以高親和性選擇性地結(jié)合FPRl受體及干擾對(duì)應(yīng)特定下游信號(hào)傳導(dǎo)活性以改善關(guān)聯(lián)的疾病狀態(tài)的需求的有限的復(fù)雜性的新化學(xué)實(shí)體是有利的。
[0010]本發(fā)明現(xiàn)在提供用于作為GPC受體FPRl的有力的，選擇性的且可作為藥物的調(diào)節(jié)物的潛在用途的新化學(xué)實(shí)體。在以下描述的化合物中，利用新策略來(lái)在對(duì)FPRl受體呈現(xiàn)選擇性拮抗活性的主鏈-環(huán)狀肽模擬物中穩(wěn)定化β_發(fā)夾構(gòu)象。此涉及將天然的或非天然的生物聚合體的環(huán)序列移植于模板，其功能是將肽環(huán)主鏈抑制進(jìn)β -發(fā)夾幾何中。
[0011]結(jié)合模板的發(fā) 夾模肽模擬物已描述于文獻(xiàn)(D, Obrecht, M.Altorfer, J.A.Robinson, Adv.Med.Chem.1999, 4, 1-68 ; J.A.Robinson, Syn.Lett.2000, 4, 429-441),且現(xiàn)在已建立使用組合的和并行合成方法產(chǎn)生β_發(fā)夾肽模擬物的能力(L.Jiang, K.Moehle, B.Dhanapal, D.0brecht, J.A.Robinson, Helv.Chim.Acta.2000, 83, 3097-3112)。這些方法允許合成及篩選大β -發(fā)夾模擬庫(kù)，其進(jìn)而顯著地輔助結(jié)構(gòu)-活性研究和因此發(fā)現(xiàn)具有有力的、且尤其選擇性拮抗活性的新分子。
[0012]在本領(lǐng)域?qū)B接于模板的14聚體肽作為藥學(xué)活性化合物進(jìn)行描述的研究很少，例如作為國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W002/070547A1中的抗微生物劑，其中特別在自位置P5至Pici或自位置P3至P12存在鏈間二硫鍵。一些其他相關(guān)的出版物描述模板-固定的肽模擬物作為針對(duì)GPCRCXCR4的拮抗物。此類(lèi)別的環(huán)狀肽模擬物，諸如WIPO出版物W02004/096840A1或W02010/127704A1中公開(kāi)的，表征了肽鏈部分的不同氨基酸序列，例如在位置P5芳族殘基缺乏下，被綴合于染料(W02006/11701 IAl)或半衰期延長(zhǎng)延伸的功能性(W02011/066869A1)，或含有不同主鏈連接，即在W02010/060479A1中作為縮酚酸肽。
[0013]【發(fā)明概述】
[0014]本發(fā)明現(xiàn)在提供在導(dǎo)致對(duì)FPRl受體的特異性親和性的結(jié)構(gòu)中顯著地不同的新化合物。
[0015]由本文所述的方法獲得的β -發(fā)夾肽模擬物作為FPRl的抑制物，即作為此受體的下游生物學(xué)效應(yīng)的拮抗物，由此作為在尤其以下方面的疾病的化學(xué)治療中有用的藥劑有用:炎性疾病，過(guò)敏性病情，免疫學(xué)病癥，神經(jīng)炎癥，神經(jīng)學(xué)病癥，阻塞性氣道疾病，感染性疾病,缺血性再灌注損傷和增殖病癥諸如例如癌。
[0016]落入上述方面的特定疾病狀態(tài)是例如急性和慢性肺發(fā)炎，COPD,哮喘，肺氣腫，消化道發(fā)炎，炎性腸疾病(IBD)，克羅恩病，急性皮膚發(fā)炎，特應(yīng)性皮炎，濕疹，銀屑病，酒渣鼻，痤瘡，嗜中性粒細(xì)胞皮膚病，嗜中性粒細(xì)胞病癥，嗜酸性粒細(xì)胞病癥，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞關(guān)聯(lián)的疾病，Jobs綜合征，Chediak-Higashi綜合征，慢性肉芽腫性疾病，白細(xì)胞粘接缺乏，囊性纖維化，腹膜炎，牙周炎，膿毒癥，肺炎，細(xì)菌感染，及癌。
[0017]本發(fā)明涉及式(I)的新發(fā)夾肽模擬物，
[0018]環(huán)[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-Pio-P11-P12-P13-P14-T1-T2] (I)
[0019]其中單個(gè)元件T或P以任意方向自羰基(C=O)附接點(diǎn)連接到下一元件的氮(N)，且其中[0020]T1是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的D α -氨基酸；
[0021]T2是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的L α -氨基酸；
[0022]P1, P3, P12，P13和P14獨(dú)立地是Gly或天然地或非_天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的La-氨基酸；
[0023]P2，P5和P8獨(dú)立地是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的芳族L a -氨基酸；
[0024]P4和P11是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有各總共I~12個(gè)碳-和/或雜原子的交聯(lián)L a -氨基酸，其由共價(jià)或靜電相互作用一起連接P4和P11 ；
[0025]P6 是 Gly ；
[0026]P7是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的D a -氨基酸；
[0027]P9是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的醇族La-氨基酸；以及
[0028]P10是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的脂肪族L a -氨基酸；
[0029]或其互變異構(gòu)體或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，或其鹽，或水合物或溶劑化物。
[0030]本發(fā)明的特定實(shí)施方式涉及根據(jù)通式(I)的化合物，其中
[0031]T1和P7獨(dú)立地是下列式之一的Da-氨基酸殘基:
[0032]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的化合物、或其互變異構(gòu)體或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、或其鹽、或水合物或溶劑化物， 環(huán)[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-Pio-P11-P12-P13-P14-T1-T2] (I) 其中單個(gè)元件T或P以任意方向自羰基(C=O)附接點(diǎn)連接到下一元件的氮(N)，且其中T1是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的Da-氨基酸； T2是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的La -氨基酸； pl、p3、pl2、pl3和P獨(dú)立地是Gly或天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共丄~25個(gè)碳-和/或雜原子的L a -氨基酸； P2、P5和P8獨(dú)立地是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的芳族L a -氨基酸； P4和Pn是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有各總共I~12個(gè)碳-和/或雜原子的交聯(lián)L a -氨基酸，其由共價(jià)或靜電相互作用一起連接P4和P11 ；
P6 是 Gly ； P7是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的Da-氨基酸； P9是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的醇族L a -氨基酸；以及 P10是天然地或非-天然存在的在單個(gè)側(cè)鏈含有總共I~25個(gè)碳-和/或雜原子的脂肪族La-氨基酸。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 T1和P7獨(dú)立地是下列式之一的D a -氨基酸殘基:
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 T1是下列式之一的Da-氨基酸殘基:AA1d ；AA3d ；AA4d ；AA5d ;或AA8D ； T2是下列式之一的L a -氨基酸殘基:AA1 ；AA2 ；AA3 ；AA4 ；AA5 ；AA6 ;或AA8 ；以及 P7是下列式之一的Da-氨基酸殘基:AA1d ；AA4d ；AA5d ;或AA8D。
4.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 T1是下列式之一的Da-氨基酸殘基:AA4d ；AA5d ；AA6d ；AA7d ；AA8d ;或AA9D ；以及 T2是下列式之一的L a -氨基酸殘基:AA4 ；AA5 ；AA6 ；AA7 ；AA8 ;或AA9。
5.權(quán)利要求1~4之任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
P1, P3，P13 和 P14 獨(dú)立地是 Gly ；Gly(tBu) ；Gly(cHex) ；Gly(cPr) ；Ala ；Ala(tBu)；Ala(cHex) ；Ala(cPr) ；Val ；Nva ；Leu ；Ile ；Nle ；hLeu ；OctG ；Met ；Ala(Ppz) ；Dab ;Dab (Ac)；Dab (cPr) ；Dab (iPr) ；Dab (MeSO2) ；Dap ；Dap (Ac) ；Dap (cPr) ；Dap (iPr) ；Dap (MeSO2) ；Lys ；Lys (Bz) ；Lys (Me) ；Lys (Nic) ；Lys((5R)OH) ；Lys (40xa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn (iPr) ; Arg; hArg; Asn ; Asp ; Gln ;Glu ;Cit ;Met (O2) ；Ser ；hSer ；Ser (Bn) ；Ser (Me)；Thr ；al1Thr ；Thr (Bn) ；Thr(Me) ；Bip ；Bbta ；2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ；Ala(2 呋喃基)；Ala(3 呋喃基)；Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ；Ala(吡嗪基)；Ala(l吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin) ；Phe ；Phe(2Cl) ；Phe(3Cl) ；Phe(4Cl) ；Phe(3, 4C12)；Phe (2F) ；Phe(3F) ；Phe (4F) ；Phe(3CN) ；Phe(4CN) ；Phe (2CF3) ；Phe (3CFS) ；Phe (4CF3)；Phe (3，4 (CF3) 2) ;Phe (4 ⑶ OMe) ；hPhe ；Phg ；lNal ；2Nal ；Nle (60Bn) ；Trp ；Trp (7Aza)；Trp (5Br) ；Trp (6Br) ；Trp(6CF3) ；Trp (5C1) ；Trp (6C1) ；Trp (5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me) ；His(Bn) ；hHis ；Thi ；Thz ；Thz (5, 5Me2) ；Tic ；Tic(70H) ；Tyr ；Tyr (Bn) ；Tyr (Me)；Tyr (Ph) ；Tyr (40HPh) ;hTyr ;或 Tza ;
P2，P5 和 P8 獨(dú)立地是 2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ;Ala(2 呋喃基)；Ala(3 呋喃基);Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ;Ala(吡嗪基);Ala(l 吡唑基)；Ala(3吡唑基);Ala(2 嘧啶);Ala(4 嘧啶);Ala(5 嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin)；Phe ；Phe (2C1) ；Phe (3C1) ；Phe (4C1) ；Phe (3, 4C12) ；Phe (2F) ；Phe (3F) ；Phe (4F)；Phe (3CN) ；Phe(4CN) ；Phe(2CF3) ；Phe(3CF3) ；Phe(4CF3) ；Phe (3, 4 (CF3) 2) ；Phe (4C00Me)；hPhe ；Phg ； INal ；2Nal ；Nle(60Bn) ；Trp ；Trp (7Aza) ；Trp (5Br) ；Trp(6Br) ；Trp (6CF3)；Trp (5C1) ；Trp (6C1) ；Trp(5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me) ；His(Bn) ；hHis ；Thi ；Thz ;Thz (5，5Me2) ；Tic ；Tic (70H) ;Tyr ;Tyr (Bn) ；Tyr (Me) ；Tyr (Ph) ；Tyr (40HPh) ;hTyr ;或Tza ； P4和P11獨(dú)立地是Cys ;或hCys ；
P6 是 Gly ；
P7 是 11Ala ； 11Pro ；DPro ((4R) 0H);或 11Tic ；
P9 是 Ser ；hSer ；Thr ;al1Thr ；
P10 是 Gly ；Gly (tBu) ；Gly (cHex) ；Gly (cPr) ；Ala ；Ala(tBu) ；Ala (cHex) ；Ala(cPr)；Val ；Nva ；Leu ；Ile ；Nle ；hLeu ;或 OctG ；以及
P12 是 Ser ；hSer ；Thr ；alloThr ；2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ；Ala(2呋喃基)；Ala(3 呋喃基);Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ；Ala(批嗪基)；Ala(l吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin) ；Phe ；Phe(2Cl) ；Phe(3Cl) ；Phe (4C1) ；Phe(3, 4C12)；Phe (2F) ；Phe(3F) ；Phe (4F) ；Phe(3CN) ；Phe (4CN) ；Phe(2CF3) ；Phe (3CFS) ；Phe (4CF3)；Phe (3, 4 (CF3) 2) ；Phe (4C00Me) ；hPhe ；Phg ；lNal ；2Nal ；Trp ；Trp(7Aza) ；Trp(5Br)；Trp (6Br) ；Trp (6CF3) ；Trp(5Cl) ；Trp(6Cl) ；Trp(5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me)；His(Bn) ；hHis ；Thi ；Thz ；Thz (5,5Me2) ；Tic ；Tic(70H) ；Tyr ；Tyr (Bn) ；Tyr(Me) ；Tyr (Ph)；Tyr (40HPh) ；hTyr ;或 Tza ； 且其中P4和Pn任選地形成二硫橋。
6.權(quán)利要求1~5之任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中T1是11Ala ； 11Lys ； 11Pro ；11Pro ((4S) NH2) ；DPro((4S) OH) ； 11Pip ；DThr ;或 11Tic ；
T2 是 Ala ；Dab ；Lys ；Glu ；Pro ；Pro ((4R) NH2) ；Pro ((4S) NH2) ；Pro((4R) OH) ；Pro((4S)OH) ；Pip ；Tic ；0ic ;或 Trp ；
P1、P3、P13 和 P14 獨(dú)立地是 Gly ；Gly(tBu) ；Gly(cHex) ；Gly(cPr) ；Ala ；Ala(tBu)；Ala(cHex) ；Ala(cPr) ；Val ；Nva ；Leu ；Ile ；Nle ；hLeu ；0ctG ；Met ；Ala(Ppz) ；Dab ;Dab (Ac)；Dab (cPr) ；Dab (iPr) ；Dab (MeSO2) ；Dap ；Dap (Ac) ；Dap (cPr) ；Dap (iPr) ；Dap (MeSO2) ；Lys ；Lys (Bz) ；Lys (Me) ；Lys (Nic) ；Lys((5R) OH) ；Lys (40xa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn (iPr) ; Arg; hArg; Asn; Asp ; Gln ;Glu ;Cit ;Met (O2) ；Ser ；hSer ；Ser (Bn) ；Ser (Me)；Thr ；al1Thr ；Thr (Bn) ；Thr(Me) ；Bip ；Bbta ；2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ；Ala (2 呋喃基)；Ala(3 呋喃基)；Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ；Ala(吡嗪基)；Ala(l吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin) ；Phe ；Phe(2Cl) ；Phe(3Cl) ；Phe(4Cl) ；Phe (3, 4C12)；Phe (2F) ；Phe(3F) ；Phe (4F) ；Phe(3CN) ；Phe (4CN) ；Phe(2CF3) ；Phe (3CFS) ；Phe (4CF3)；Phe (3，4 (CF3) 2) ;Phe (4 ⑶ OMe) ；hPhe ；Phg ；lNal ；2Nal ；Nle (60Bn) ；Trp ；Trp (7Aza)；Trp(5Br) ；Trp(6Br) ；Trp(6CF3) ；Trp(5C1) ；Trp (6C1) ；Trp(5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me) ；His(Bn) ；h His ；Thi ；Thz ；Thz(5, 5Me2) ；Tic ；Tic(70H) ；Tyr ；Tyr (Bn) ；Tyr (Me)；Tyr (Ph) ；Tyr (40HPh) ;hTyr ;或 Tza ;
P2、P5 和 P8 獨(dú)立地是 2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ;Ala(2 呋喃基)；Ala(3 呋喃基);Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ;Ala(吡嗪基);Ala(l 吡唑基)；Ala(3吡唑基);Ala(2 嘧啶);Ala(4 嘧啶);Ala(5 嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin)；Phe ；Phe (2C1) ；Phe (3C1) ；Phe (4C1) ；Phe (3, 4C12) ；Phe (2F) ；Phe (3F) ；Phe (4F)；Phe (3CN) ；Phe(4CN) ；Phe(2CF3) ；Phe(3CF3) ；Phe(4CF3) ；Phe (3, 4 (CF3) 2) ；Phe (4C00Me)；hPhe ；Phg ； INal ；2Nal ；Nle(60Bn) ；Trp ；Trp (7Aza) ；Trp (5Br) ；Trp(6Br) ；Trp (6CF3)；Trp (5C1) ；Trp (6C1) ；Trp(5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me) ；His(Bn) ；hHis ；Thi ；Thz ;Thz (5，5Me2) ；Tic ；Tic (70H) ;Tyr ;Tyr (Bn) ；Tyr (Me) ；Tyr (Ph) ；Tyr (40HPh) ;hTyr ;或Tza ； P4和P11獨(dú)立地是Cys ;或hCys ；
P6 是 Gly ；
P7 是 11Ala ； 11Pro ；DPro ((4R) OH);或 11Tic ；
P9 是 Ser ；hSer ；Thr ;al1Thr ；
P10 是 Gly ；Gly (tBu) ；Gly (cHex) ；Gly (cPr) ；Ala ；Ala(tBu) ；Ala (cHex) ；Ala(cPr)；Val ；Nva ；Leu ；Ile ；Nle ；hLeu ;或 OctG ；以及
P12 是 Ser ；hSer ；Thr ；alloThr ；2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ；Ala(2呋喃基)；Ala(3 呋喃基);Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ；Ala(批嗪基)；Ala(l吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin) ；Phe ；Phe(2Cl) ；Phe(3Cl) ；Phe(4Cl) ；Phe(3, 4C12)；Phe (2F) ；Phe(3F) ；Phe (4F) ；Phe(3CN) ；Phe (4CN) ；Phe(2CF3) ；Phe (3CFS) ；Phe (4CF3)；Phe (3, 4 (CF3) 2) ；Phe (4C00Me) ；hPhe ；Phg ；lNal ；2Nal ；Trp ；Trp(7Aza) ；Trp(5Br)；Trp (6Br) ；Trp (6CF3) ；Trp(5Cl) ；Trp(6Cl) ；Trp(5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me)；His(Bn) ；hHis ；Thi ；Thz ；Thz (5, 5Me2) ；Tic ；Tic(70H) ；Tyr ；Tyr (Bn) ；Tyr (Me) ；Tyr (Ph)；Tyr (40HPh) ;hTyr;或 Tza; 且其中P4和Pn任選地形成二硫橋。
7.權(quán)利要求1~6之任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
T1 是 11Ala ； 11Lys ；DPro ；DPro ((4S) NH2) ；DPro((4S) OH) ； 11Pip ； 11Thr ;或 11Tic ；
T2 是 Ala ；Dab ；Lys ；Glu ；Pro ；Pro ((4R) NH2) ；Pro ((4S) NH2) ；Pro((4R) OH) ；Pro((4S)OH) ；Pip ；Tic ；0ic ;或 Trp ；
P1 是 Gly ；Ala ；Dab ；Lys ；Asp ；Glu ；Thr ；His ;或 Tyr ；
P2 是 His ;或 Tyr ；
P3 是 Ala ；Ile ；Dab ；Dap ；Lys ；0rn ；Glu ；Thr ;或 Trp ；
P4 是 Cys ；
P5 是 Phe ；Phe (4CF3) ；Tyr ；Trp ；Trp (50H);或 His ;
P6 是 Gly ；
P7 是 11Ala ； 11Pro ；DPro ((4R) OH);或 11Tic ；
P8 是 Phe(4CF3) ；Trp ；
P9 是 Thr ；
P10 是 He ；Leu ;或 Val ；
Pn 是 Cys ；
P12 是 Thr ;或 Tyr ；
P13 是 Ala ；Dab ；Asp ；Glu ；Gln ；hSer ；Thr ;或 Trp ；以及
P14 是 Gly ；Ala ；Dab ；Lys ；Glu ；Gln ；hSer ；Thr ；His ;或 Trp ； 且其中P4和Pn任選地形成二硫橋。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自環(huán)(-Glu-His-Lys-Cys-Hi S-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-);環(huán)(-Dab-Hi s-Lys-Cys-Hi s-GIy-nPro-Trp-Thr-1Ie-Cys-Tyr-Glu-Lys-nPro-Glu-);環(huán)(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-nPro-Trp-Thr-1le-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro_Glu-);環(huán)(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-nAla-Trp-Thr-1le-Cys-Tyr-Glu-Lys-nPro-Glu-);環(huán)(-Tyr-His-Lys-Cys-HiS-Gly-nPro-Trp-Thr-1Ie-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLyS-Glu-);環(huán)(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-nPro-Trp-Thr-1le-Cys-Tyr-GIu-Lys-DAla_GIU-);環(huán)(-Tyr-His-Ala-CyS-Trp-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-GIn-LyS-nPro-Glu-); 環(huán)(-Tyr-Hi s-Ala-Cys-Hi S-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-nPro-Trp-);環(huán)(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-nPro-Ala-)；環(huán)(-Tyr-His-Trp-CyS-Trp-Gly-nPro-Trp-Thr-1Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；環(huán)(-Tyr-Hi s-Trp-Cys-Hi S-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-);環(huán)(-Tyr-His-Thr-Cys-Hi S-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-);環(huán)(-Tyr-Hisr C.H H C 1.11 U-Z / 7 - Z c.Ho H r C rc C r h IU-Z rc CQ r CJx-S^-S Aq-SJHItX-) 〖(-sd-T3Iva-s^-^o-tx-s^-3I1-.1lu-dJX-SJ『^c)-dJX—SA3-s^-STH-tx-)(-sd-jva-s^-^o-tx-s^-all-1lu-dJX-s^-^o-SJH-SAo-s^lSTHItxl)(-sd-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『^c)-dJX-s^-T3JV-SIH—.^X—)氐；(ISJIT3JV『SAq-lqc)-JAX-s^-an-JMX-&x-sda-^c)-&x-s^-T3JV-SIH-tx-)s (—2?χΙ.ΙιιχΩ_5;^-ιΙΙο-.ΙΛΧ-5;^-ΘΠ-.ΙΜΧ-&χ-2?χα-^ο-3Η-53Α3-τ3χν-53?Η-.^χ-)(—2J—s^『s^-lqo-JAX-s^-an-JMX-&x-sda-^c)-&x-s^-T3IV-STH-tx-) 〖(-Sd-Sd『s^-lqo-JAX-s^-an-JMX-&x-T3Iva-^c)-SJH-SA3-T3JV-SIH-tx-)ISd-Sda-S^-U1-tx-s^-3I1-.1lu-dJX-T3JV,J-^c)-dJX-s 占-T3JV-SIH-tx-) 〖(-sd-sda-s^-U1-JMXIS 占-① I1-JMX-&x-sda-^c)-&x-s^-T3JV-SIH-tx-) 〖(-sd-sda-s^-JMX-tx-sho—8JJIJHXIdJX-SJ『^c)-SJH-SA3-T3JV-SIH-tx-) 〖(-sd-sda-s^-T3IV-tx-s^-3II—JHX—dJX—OJJ『^c)—dJX—s 占—T3JV-SIH-tx-) (-sd-sda-tl-JMX-tx-to-OITJMX-aJX-sda-^o-&x-s^-T3IV-STH-tx-)(-sd-sda-s^-nIc)-.1^-SA3-an-JMX-&x-sda—h1-SJH-SA3-T3JV-SIH-tx-)(-sd-sda-s^-UIc)-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)—djxls 占-T3JV-tx-SIH-)(-sd-sda-s^-UIc)-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『^c)-SJH—SA0—13 JVISIH-S^-)(-sd-sd『s^-lqc)-JAX-s^-an-JMX-&x-sda-^c)-&x-s^-T3IV-STH-T3IVI)(-sd-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『^c)-dJX-s^-T3JV-SIH-STHI)(-sd-sda-s^-UIc)-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)-dJX-s^-T3JV-SIH-JMX-)slSJ_SJ『SAq-lqc)-JAX-s 占-an-JMX-&x-sda-^o-&x-s 占-T3IV-STH-^o-)(—2d-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)-JAX-s^-T3JV-SIH-tx-) 〖(-Sd-Sd『s^-lqo-JAX-s^-an-JMX-&x-sda-^c)-OMd-s^-T3IV-STH-tx-)(-Sd-Sda-口 I?U1-tx-s^-3I1-.1lu-dJX-OJJ『^c)-SJH-SA3-T3JV-SIH-tx-)(-sd-sda-jv-U1-tVs 占-an-JMX-&x-sda-^o-&x-s 占-T3IV-STH-txl)(-sd-sda-^o-U1-tx-s 占—① I1-JMX-&x-sda-^o-&x-s^-T3JV-SIH-tx-)(-sd-sda-s^-&x--1^-SAo-an-JMx—dJX-OJJ『^c)-dJX-s 占-T3JV-SIH-tx-)(-sd-sda-s^-nIc)-.1^-SA3-an-JMX-&x-sda-^o-&x-s^-T3JV-SIH-tx-)(-sd-sda-s^-&x-tx-SAo-an-JMX-&x-sda-h1—SJH-SA3-T3JV-SIH-tx-) 〖(-sd-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)—s jH—s^-nlo-SJH-txl) 〖(-sd-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)-s JHISA3丨① I1-STH-txl) 〖(-sd-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)-dJX-s^-s^—^ si/6 Cl ^ r-Ψ V εζεΝ 寸οοεο? Zo
9.權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自環(huán)(-Tyr-His-1le-Cys-HiS-Gly-cPro-Trp-Thr-1Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-cPro-Pro-);環(huán)(-Tyr-His~Lys~Cys-His~G
10.權(quán)利要求1中定義的式(I)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)體或差向異構(gòu)體，其基于未在式(I)中明確地定義的一個(gè)或更多手性中心。
11.藥物組合物,其含有:權(quán)利要求1~10之任一項(xiàng)的化合物或化合物的混合物，和至少一種藥學(xué)惰性載體。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其為適合于經(jīng)口、局部、經(jīng)皮、注射、經(jīng)頰、經(jīng)粘膜、經(jīng)直腸、經(jīng)肺部或吸入施用的形式，尤其以下列形式:片劑、糖錠劑、膠囊、溶液、液體、凝膠、灰泥、霜?jiǎng)④浉?、糖漿、漿、懸浮液、噴霧劑、霧化劑或栓劑。
13.權(quán)利要求1~10之任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用作藥物。
14.權(quán)利要求1~10之任一項(xiàng)的化合物作為具有針對(duì)FPRl受體的拮抗活性的藥學(xué)活性物質(zhì)的用途。
15.權(quán)利要求1~10之任一項(xiàng)的化合物，或權(quán)利要求11或12的組合物，用于治療或預(yù)防以下方面的疾病或病情的用途:炎性疾病、過(guò)敏性病情、免疫學(xué)病癥、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)學(xué)病癥、疼痛、朊病毒-介導(dǎo)的疾病、淀粉樣-介導(dǎo)的疾病、阻塞性氣道疾病、感染性疾病、心血管病癥和增殖病癥諸如癌。
16.制備權(quán)利要求1~10之任一項(xiàng)的化合物的方法，其包括: Ca)將適當(dāng)官能化的固體支持物與在期望的終產(chǎn)物中位于以上定義的位置T1或T2或P1~P14的氨基酸的適當(dāng)N-保護(hù)的衍生物偶聯(lián)；可存在于所述N-保護(hù)的氨基酸衍生物中的任何官能團(tuán)同樣被適當(dāng)保護(hù)； (b)自步驟(a)中獲得的產(chǎn)物去除N-保護(hù)基； (c)將由此獲得的產(chǎn)物與在期望的終產(chǎn)物中位于下一元件(T或P)的位置的氨基酸的適當(dāng)N-保護(hù)的衍生物，通過(guò)根據(jù)通式(I)的序列的逆時(shí)針?lè)较蚧蝽槙r(shí)針?lè)较颍?COOH至_冊(cè)12取向偶聯(lián)；可存在于所述N-保護(hù)的氨基酸衍生物中的任何官能團(tuán)同樣被適當(dāng)保護(hù)； (d)自由此獲得的產(chǎn)物去除N-保護(hù)基； Ce)重復(fù)步驟(c)及(d)直到已導(dǎo)入全部氨基酸殘基； (f)如果需要，對(duì)存在于分子中的一個(gè)或幾個(gè)被保護(hù)的官能團(tuán)選擇性地去保護(hù)，并化學(xué)轉(zhuǎn)化由此釋放的反應(yīng)性基團(tuán)；(g)自固體支持物分開(kāi)由此獲得的產(chǎn)物； (h)將自固體支持物切割的產(chǎn)物環(huán)化； (i)去除存在于氨基酸殘基鏈的任何成員的官能團(tuán)上的任何保護(hù)基，且如果需要，除上述保護(hù)基之外可存在于分子中的任何保護(hù)基； (J)如果需要，在P4和P11含有殘基的巰基之間形成二硫橋； (k)如果需要，實(shí)施存在于分子中的一個(gè)或更多反應(yīng)性基團(tuán)的另外的化學(xué)轉(zhuǎn)化；以及 (I)如果需要，將由此獲得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)可接受的鹽或?qū)⒂纱双@得的藥學(xué)可接受的或無(wú)法接受的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)應(yīng)游離的式(I)的化合物或轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌乃帉W(xué)可接受的鹽。
17.權(quán)利要求1~10之任一項(xiàng)的化合物用于制備治療或預(yù)防以下方面的疾病或病情的藥物的用途:炎性疾病、過(guò)敏性病情、免疫學(xué)病癥、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)學(xué)病癥、疼痛、朊病毒-介導(dǎo)的疾病、淀粉樣-介導(dǎo)的疾病、阻塞性氣道疾病、感染性疾病、心血管病癥和增殖病癥諸如癌。
18.治療與FPRl受體關(guān)聯(lián)的疾病或病癥的方法，所述與FPRl受體關(guān)聯(lián)的疾病或病癥尤其諸如急性和慢性肺發(fā)炎、COPD,哮喘、肺氣腫、消化道發(fā)炎、炎性腸疾病(IBD)、克羅恩病、急性皮膚發(fā)炎、特應(yīng)性皮炎、濕疹、銀屑病、酒渣鼻、痤瘡、嗜中性粒細(xì)胞皮膚病、嗜中性粒細(xì)胞病癥、嗜酸性粒細(xì)胞病癥、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞關(guān)聯(lián)的疾病、Jobs綜合征、Chediak-Higashi綜合征、慢性肉芽腫性疾病、白細(xì)胞粘接缺乏、囊性纖維化、腹膜炎、牙周炎、膿毒癥、肺炎、細(xì)菌感染、及增殖病癥諸如癌，包括給有需求的受試者施用藥學(xué)可接受的量的權(quán)利要求1~12之任一項(xiàng)的化合物或藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61K38/04GK103842373SQ201280048985
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年10月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月7日
【發(fā)明者】F·鄭, D·奧布雷赫特, R·勒韋, J·齊默曼, G·勒梅西埃, E·舍瓦利耶 申請(qǐng)人:波利弗爾股份公司