包含硫酸沙丁胺醇的組合物的制作方法
【專利摘要】描述了適合從加壓容器遞送的藥物組合物。所述組合物不含極性賦形劑，并且包含：(a)基本上由1，1-二氟乙烷(R-152a)組成的拋射劑組分，(b)包含油酸的表面活性劑組分，和(c)由硫酸沙丁胺醇組成的藥物組分。所述藥物組合物可以使用定量吸入器(MDI)遞送。
【專利說明】包含硫酸沙丁胺醇的組合物
[0001]本發(fā)明涉及包含硫酸沙丁胺醇、拋射劑和表面活性劑的藥物組合物。所述組合物適用于使用定量吸入器(MDI)從經(jīng)加壓氣霧劑容器遞送硫酸沙丁胺醇。
[0002]MDI是吸入式藥物遞送系統(tǒng)中最重要的類型，并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。他們被設(shè)計為使用液化拋射劑向患者的呼吸道按需遞送離散的、精確量的藥物，所述藥物溶解、懸浮或分散在所述液化拋射劑中。MDI的設(shè)計和操作描述于很多標準教科書和專利文獻中。他們都包含容納藥物制劑的加壓容器、噴嘴和閥門組件，所述閥門組件能夠在其被啟動時通過噴嘴分配受控量的藥物。所有這些組件均通常位于裝配有吹嘴(mouth piece)的殼體中。藥物制劑會包含拋射劑(藥物在其中溶解、懸浮或分散)，并且可以包含其他材料，如極性賦形劑、表面活性劑和防腐劑。
[0003]為了使拋射劑在MDI中令人滿意地發(fā)揮作用，其需要具有眾多特性。這些性質(zhì)包括適當?shù)姆悬c和蒸汽壓，使得其可以在封閉的容器中在室溫下液化，但當啟動MDI以作為霧化制劑遞送藥物時甚至在低環(huán)境溫度下也能產(chǎn)生足夠高的壓力。另外，拋射劑的急性和慢性毒性應(yīng)該很低，且具有高心臟敏感閾值。其在與藥物、容器以及MDI裝置的金屬和非金屬組分接觸時應(yīng)當具有高度化學穩(wěn)定性，并且從MDI裝置中的任何彈性材料中提取低分子量物質(zhì)的傾向低。拋射劑還應(yīng)當能將藥物維持為均一的溶液、穩(wěn)定的懸浮液或穩(wěn)定的分散體足夠的時間以允許所用藥物的重復(fù)遞送。當所述藥物懸浮在拋射劑中時，期望液體拋射劑的密度與該固體藥物的密度相似，以避免藥物顆粒在液體中的快速沉降或上浮。最后，拋射劑對使用中的患者不應(yīng)當表現(xiàn)出顯著的易燃性風險。特別地，其在與呼吸道中的空氣混合時應(yīng)當形成非可燃或低可燃性的混合物。 [0004]二氯二氟甲烷(R-12)擁有合適的性質(zhì)組合并且是多年來最廣泛使用的MDI拋射劑，常常混有三氯氟甲烷(R-1l)。由于國際性的關(guān)注全鹵化或部分鹵化的氯氟烴(CFC)(例如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷)一直在破壞地球的保護性臭氧層，很多國家達成了協(xié)議，蒙特利爾協(xié)議，規(guī)定必須嚴格限制它們的制造和使用并且最終逐步地完全淘汰。20世紀90年代，二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷被逐步淘汰用于制冷用途，但作為蒙特利爾協(xié)議中的必要使用豁免的結(jié)果，仍然在MDI行業(yè)中少量使用。
[0005]引入了 1，1，1，2_四氟乙烷(R-134a)替代R12作為制冷劑和MDI拋射劑。1,1,1,2，3，3，3-七氟丙烷(R-227ea)被引入MDI行業(yè)作為二氯四氟乙烷(R-114)的替代品并且有時與R-134a混合用于該應(yīng)用。
[0006]雖然R-134a 和 R_227ea 的臭氧破壞潛能值(ozone depletion potential, 0DP)低，但是它們具有全球變暖潛能值(global warming potential, GWP)，分別為1430和3220，這現(xiàn)在被一些監(jiān)管機構(gòu)認為太高，特別是對于當它們被釋放到大氣時的分散使用。
[0007]最近受到特別關(guān)注的一個工業(yè)領(lǐng)域是汽車空調(diào)行業(yè)，作為歐洲特定含氟氣體法規(guī)(European F-Gas Regulations)的結(jié)果,汽車空調(diào)行業(yè)中R_134a的使用已經(jīng)在法規(guī)監(jiān)控下。工業(yè)上正在開發(fā)汽車空調(diào)和其他應(yīng)用中R_134a的許多可能的替代品，其具有低的全球變暖潛能值(GWP)以及低的臭氧破壞潛能值(ODP)。許多這些替代品包括氫氟丙烯，特別是四氟丙烯，例如2，3，3，3-四氟丙烯(R-1234yf)和1，3，3，3-四氟丙烯(R_1234ze)。[0008]盡管所提出的R-134a替代品具有低GWP，但是許多組分(例如某些氟丙烯)的毒理學狀態(tài)不清楚，并且它們即使在MDI行業(yè)中被接受，也很可能需要很多年。
[0009]R-134a和R_227ea還有其他問題。用于治療呼吸疾病(例如哮喘)的大多數(shù)藥物活性組分傾向于不充分地溶解于R_134a或R_227ea，并且必須被處理成拋射劑中的懸浮液。藥物懸浮液產(chǎn)生了很多問題，例如噴嘴堵塞、聚集和沉降，后面的問題使得必須在使用前徹底地搖晃MDI以確保藥物均勻地分布在拋射劑中。此外，如果藥物活性組分在拋射劑中重懸后快速沉淀(這是常有的情況)，那么必須在搖晃后立即將拋射劑/藥物組合物從MDI遞送以確保遞送的劑量包含有效濃度的藥物活性組分。
[0010]藥物溶解不佳的問題已經(jīng)通過在組合物中包含極性賦形劑解決，所述極性賦形劑或者幫助溶解藥物以形成溶液或者另外地增強懸浮藥物顆粒的潤濕以產(chǎn)生分散得更好的且更穩(wěn)定的懸浮液。優(yōu)選的極性賦形劑是乙醇。然而，大量乙醇的使用可傾向于導(dǎo)致粗糙噴霧，其液滴尺寸對于進入肺的深支氣管通道的可接受滲透來說太大了。另外，高水平的乙醇對口和喉嚨可具有不可接受的刺激，特別是對于較年輕的使用者。顯然，減少產(chǎn)生可接受制劑所需的乙醇量將是有利的。如果能夠完全避免乙醇的使用則更好。
[0011]在一些包含不溶于拋射劑或僅略溶于拋射劑之藥物的制劑中還已經(jīng)包含表面活性劑，因為這些也可幫助產(chǎn)生更穩(wěn)定的懸浮液。不幸的是，許多毒理學可接受的表面活性劑在R-134a或R-227ea中具有充分的溶解度。作為結(jié)果，已經(jīng)將乙醇添加到組合物中，其中它不僅作為潤濕劑還作為表面活性劑的溶劑發(fā)揮作用。發(fā)現(xiàn)允許足夠的表面活性劑溶解在不包含極性賦形劑(例如乙醇)或含降低水平的這種賦形劑的拋射劑中的拋射劑/表面活性劑組合將是有益的。
[0012]需要一種MDI氣霧劑制劑，其與R-134a和R_227ea相比具有降低的GWP，其具有可接受的可燃性和毒性性能，其形成穩(wěn)定的懸浮液并且其具有降低的刺激。
`[0013]根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了不含極性賦形劑的藥物組合物，所述組合物包含:
[0014]基本上由1，1- 二氟乙烷(R_152a)組成的拋射劑組分；
[0015]包含油酸的表面活性劑組分；和
[0016]由硫酸沙丁胺醇組成的藥物組分。
[0017]根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了基本上由以下組成的藥物組合物:
[0018]基本上由1，1- 二氟乙烷(R_152a)組成的拋射劑組分；
[0019]包含油酸的表面活性劑組分；和
[0020]由硫酸沙丁胺醇組成的藥物組分。
[0021]本發(fā)明第一方面和第二方面的藥物組合物適合于從加壓容器遞送，例如使用定量吸入器(MDI)遞送。
[0022]本發(fā)明第一方面和第二方面的藥物組合物通常包含0.01重量％至1.0重量％的藥物組分，96.5重量％至99.94重量％的拋射劑組分和0.05重量％至2.5重量％的表面活性劑組分。優(yōu)選的組合物包含0.05重量％至0.5重量％的藥物組分，97.5重量％至99.85重量％的拋射劑組分和0.1重量％至2.0重量％的表面活性劑組分。特別優(yōu)選的藥物組合物包含0.07重量％至0.2重量%的藥物組分，98.8重量V0至99.73重量V0的拋射劑組分和0.2重量％至1.0重量％的表面活性劑組分。所有百分比基于藥物組合物的總重量。[0023]本發(fā)明第一方面和第二方面的藥物組合物中的拋射劑組分基本上由1，1_ 二氟乙烷(R-152a)組成。由此我們并未排除拋射劑組分可以包含少量的除R_152a之外的拋射劑化合物的可能性。例如，拋射劑組分可另外地包含例如選自R_227ea、R_134a、二氟甲烷(R-32)、丙烷、丁烷、異丁烷和二甲醚的一種或更多種另外的氫氟烴或烴拋射劑化合物。如果包含了另外的拋射劑化合物，R_152a將構(gòu)成拋射劑組分的至少90重量％、例如90重量％至99重量％。優(yōu)選地，R-152a將構(gòu)成拋射劑組分的至少95重量％、例如95重量％至99重量％，并且更優(yōu)選至少99重量％。在特別優(yōu)選的實施方案中，拋射劑組分完全是R_152a，使得本發(fā)明的藥物組合物包含R_152a作為唯一的拋射劑。
[0024]在本發(fā)明第一方面和第二方面的藥物組合物中，表面活性劑組分除油酸外還可以包含一種或更多種另外的表面活性劑以輔助固體藥物顆粒在拋射劑中的分散。合適的另外的表面活性劑包括油酸乙酯、脫水山梨醇三油酸酯、豆蘧酸異丙酯、聚乙二醇300、聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯和單月桂酸酯、以及丙氧基化聚乙二醇。
[0025]優(yōu)選地，表面活性劑組分完全由油酸組成。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，上文列出的本發(fā)明藥物組合物中典型的和優(yōu)選的表面活性劑組分之量的百分比限定在這些組合物中典型的或優(yōu)選的油酸之量。
[0026]通過本文所用的術(shù)語“由......組成”，我們旨在排除另外的組分的存在。這樣，
本發(fā)明藥物組合物中的藥物組分完全由硫酸沙丁胺醇組成，使得在藥物組合物中唯一的藥物是硫酸沙丁胺醇。硫酸沙丁胺醇不溶于或不顯著地溶于拋射劑組分，而在拋射劑/表面活性劑混合物中形成分散體或懸浮液。懸浮的藥物顆粒優(yōu)選具有小于100微米的直徑。
[0027]本發(fā)明第一方面的藥物組合物不含極性賦形劑。極性賦形劑(例如乙醇)常規(guī)地用于治療呼吸疾病的藥物組合物中，其使用定量吸入器(MDI)遞送。它們也被稱為溶劑、助溶劑、載體溶劑和輔藥。它們的納入可以起到使表面活性劑或藥物在拋射劑中增溶，和/或抑制藥物顆粒隨著藥物組合物從貯存它的容器通過噴嘴出口而沉積到與其接觸的定量吸入器表面上的作用。它們還被用作兩階段填充過程的填充劑，其中藥物與合適的極性賦形劑混合。最常用的極性賦形劑為乙醇。
[0028]本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于硫酸沙丁胺醇，使用R_152a作為拋射劑和油酸作為表面活性劑減輕了對極性賦形劑的需求并且允許制備不含極性賦形劑(并且特別是乙醇)的組合物，其在從藥劑遞送裝置(例如定量吸入器(MDI))遞送時仍給予良好性能。
[0029]本發(fā)明第一方面的藥物組合物優(yōu)選地基本上由并且更優(yōu)選地完全由三種所列組
分組成。通過術(shù)語“基本上由......組成”，我們意指藥物組合物的至少95重量％，更優(yōu)選
至少98重量％并且特別地至少99重量％由三種所列組分組成。
[0030]本發(fā)明第二方面的藥物組合物基本上由并且優(yōu)選地完全由三種所列組分組成。通
過術(shù)語“基本上由......組成”，我們意指藥物組合物的至少95重量％，更優(yōu)選至少98重
量％并且特別地至少99重量％由三種所列組分組成。
[0031]盡管不是優(yōu)選的，本發(fā)明第二方面的藥物組合物任選地包含至少一種極性賦形劑。原則上，可將任何可藥用的極性材料用作極性賦形劑。合適的極性賦形劑的實例包括醇類，如乙醇和甘油，以及二醇類，如丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇。最優(yōu)選的極性賦形劑為乙醇，其可以與其他極性賦形劑一起使用，但優(yōu)選單獨使用。優(yōu)選地，本發(fā)明第二方面的藥物組合物不含任何極性賦形劑，如乙醇。[0032]當使用極性賦形劑時，拋射劑組分中強制的或優(yōu)選的R_152a的量如上所述。優(yōu)選地，拋射劑組分將完全由R_152a組成且表面活性劑組分將完全由油酸組成，即使當極性賦形劑存在時。
[0033]本發(fā)明第一和第二方面的藥物組合物特別地用于從經(jīng)加壓氣霧劑容器使用定量吸入器(MDI)遞送硫酸沙丁胺醇。在本申請中，拋射劑組分發(fā)揮作為細氣霧劑噴霧遞送藥物的作用。
[0034]在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了用于從加壓容器遞送的不含極性賦形劑的藥物組合物，其包含:
[0035]由1，1- 二氟乙烷(R_152a)組成的拋射劑組分；
[0036]由油酸組成的表面活性劑組分；和
[0037]由硫酸沙丁胺醇組成的藥物組分。
[0038]在該特別優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物優(yōu)選基本上由且更優(yōu)選完全由三種所列組分組成。
[0039]本發(fā)明藥物組合物還可以包含一種或更多種在用于加壓之MDI的藥物制劑中常規(guī)使用的其他類型添加劑，例如閥門潤滑劑。如果藥物組合物中包含其他添加劑，它們一般以本領(lǐng)域常規(guī)的量使用。
[0040]本發(fā)明藥物組合物通常貯存在待與藥劑遞送裝置關(guān)聯(lián)使用的加壓容器或罐中。當這樣貯存時，藥物組合物一般是液體。在優(yōu)選的實施方案中，加壓容器被設(shè)計成用于定量吸入器(MDI)。
[0041]因此，本發(fā)明的第三方面提供了加壓容器，其分別容納本發(fā)明第一和第二方面的藥物組合物。在第四方面，本發(fā)明`提供了藥劑遞送裝置(特別是定量吸入器)，其具有分別容納本發(fā)明第一和第二方面之藥物組合物的加壓容器。
[0042]在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了容納不含極性賦形劑之藥物組合物的加壓容器，所述藥物組合物包含:
[0043]由1，1- 二氟乙烷(R_152a)組成的拋射劑組分；
[0044]由油酸組成的表面活性劑組分；和
[0045]由硫酸沙丁胺醇組成的藥物組分。
[0046]在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了藥劑遞送裝置，特別是定量吸入器，其具有容納不含極性賦形劑之藥物組合物的加壓容器，所述藥物組合物包含:
[0047]由1，1- 二氟乙烷(R_152a)組成的拋射劑組分；
[0048]由油酸組成的表面活性劑組分；和
[0049]由硫酸沙丁胺醇組成的藥物組分。
[0050]在這些特別優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物優(yōu)選基本上由并且更優(yōu)選完全由三種所列組分組成。
[0051 ] 在這些特別優(yōu)選的實施方案的藥物組合物中，藥物組分、拋射劑組分和表面活性劑組分的典型和優(yōu)選比例如上文所討論。
[0052]本發(fā)明的藥物組合物用于醫(yī)療，用于治療患有或很可能患有呼吸疾病并且特別是哮喘的患者。
[0053]因此，本發(fā)明還提供了用于治療患有或很可能患有呼吸疾病(特別是哮喘)之患者的方法，其包括向患者施用治療或預(yù)防有效量的如上所述藥物組合物。該藥物組合物優(yōu)選地使用MDI遞送至患者。
[0054]可以通過簡單的混合操作制備本發(fā)明藥物組合物，所述混合操作中將含R_152a的拋射劑組分、含油酸的表面活性劑組分和硫酸沙丁胺醇在合適的混合器皿中以所需的比例混合在一起。可以通過本領(lǐng)域中常規(guī)的攪拌促進混合。方便地，將含R_152a的拋射劑組分液化以輔助混合。如果在分離的混合器皿中制作該藥物組合物，那么為了貯存可之后將其轉(zhuǎn)移至加壓容器中，例如用作藥劑遞送裝置(特別是MDI)的一部分的加壓容器。
[0055]還可在加壓容器(例如氣霧劑罐或瓶)的范圍內(nèi)制備本發(fā)明藥物組合物，該組合物最終作為氣霧劑噴霧使用藥劑遞送裝置(例如MDI)從所述加壓容器釋放。在該方法中，將稱取量的硫酸沙丁胺醇引入開口的容器中。然后將閥門壓接在容器上并以液體形式將含152a的拋射劑組分經(jīng)閥門在壓力下引入容器中，任選地首先在通過閥門排空容器之后引入。含油酸的表面活性劑組分可與硫酸沙丁胺醇混合，或者可在安裝閥門之后引入容器中，或者單獨，或者作為與拋射劑組分的預(yù)混合物。然后可以例如通過劇烈振蕩或用超聲波浴處理整個混合物以將藥物分散至拋射劑或拋射劑/表面活性劑混合物中。合適的罐可以由塑料、金屬或玻璃制成。
[0056]可以向罐填充足夠的藥物組合物以提供多個劑量。在MDI中使用的經(jīng)加壓氣霧劑罐通常包含50至150個單次劑量。
[0057]對于藥物包含在拋射劑的懸浮液中的藥物組合物，可出現(xiàn)這樣的問題，懸浮的藥物顆粒沉積在藥物遞送裝置之閥和罐的內(nèi)表面上。這一問題可使得必須提供具有特殊襯里或涂層(例如含氟聚合物涂層)的罐內(nèi)層，并且用專用的聚合物材料制造閥門。然而，本發(fā)明的藥物組合物能夠形成藥物的穩(wěn)定懸浮液，從而避免藥物沉積的問題，并且還作為足夠細的氣霧劑霧遞送藥物，其能夠?qū)⑺幬镞f送到肺的深處。
[0058]現(xiàn)在通過下列實施例`舉例說明但不限制本發(fā)明。
[0059]實施例1
[0060]進行了大量實驗以研究硫酸沙丁胺醇在包含R_134a或R_152a之定量吸入器(MDI)中的體外霧化性能。硫酸沙丁胺醇的顆粒尺寸小于5 μ m，使得其適合用于吸入的肺遞送。
[0061]制備了包含硫酸沙丁胺醇、油酸和R_152a的制劑。將藥物和油酸直接稱取至19mL標準鋁罐(C128，Presspart, Blackburn, UK)中。然后將罐與50 μ L閥門壓接并且使用手動Pamasol卷縮機(crimper)/埴充器(Pamasol, Switzerland)將R-152a通過閥門填充到罐中。然后將該罐超聲90分鐘以確保表面活性劑溶解在拋射劑中并且藥物分散在介質(zhì)中。油酸在制劑中的終濃度為0.05重量/重量。
[0062]制備了包含硫酸沙丁胺醇、乙醇、油酸和R_134a的對比制劑。劇烈混合并進行超聲60分鐘以將油酸溶解在乙醇中。將藥物直接稱取至19mL標準鋁罐(C128，Presspart,Blackburn, UK)中，向其添加適當量的油酸/乙醇溶液，使得油酸和乙醇的終濃度分別為
0.05體積/體積和15%體積/體積。將該漿液進一步超聲60分鐘以將藥物分散在乙醇中。然后將50yL閥門(Bespak, Kings Lynn, UK)與該罐壓制在一起。最后，然后用手動Pamasol卷縮機/埴充器(Pamasol, Switzerland)將R_134a通過閥門填充至罐中。
[0063]使用高效液相色譜(HPLC)測定了霧化研究后的藥物含量(參見下文)。HPLC儀由泵、柱溫箱(column oven)、連接至UV檢測器的柱(均為Agilentl200, Wokingham,Berkshire, UK)組成。將 Hypersil BDS C18 柱(Fisher, Loughborough, UK, 5 μ m, 250x4.6mm內(nèi)徑)用于樣品的高通量分析。用于硫酸沙丁胺醇的色譜條件在表1中示出。
[0064]表1
[0065]
【權(quán)利要求】
1.不含極性賦形劑的藥物組合物，所述組合物包含: (a)基本上由1，1-二氟乙烷(R_152a)組成的拋射劑組分； (b)包含油酸的表面活性劑組分；和 (c)由硫酸沙丁胺醇組成的藥物組分。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其基本上由組分(a)、(b)和(c)組成。
3.用于從加壓容器遞送的藥物組合物，所述組合物基本上由以下組成: (a)基本上由1，1-二氟乙烷(R_152a)組成的拋射劑組分； (b)包含油酸的表面活性劑組分；和 (c)由硫酸沙丁胺醇組成的藥物組分。
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其完全由組分(a)、(b)和(c)組成。
5.前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述拋射劑組分完全由1，1_二氟乙烷(R-152a)組成。
6.前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑組分完全由油酸組成。
7.密封容器，其包含權(quán)利要求1至6中任一項請求保護的藥物組合物。`
8.權(quán)利要求7所述的密封容器，其是用于與定量吸入器(MDI)—起使用的加壓容器。
9.定量吸入器(MDI)，其安裝有權(quán)利要求8請求保護的加壓容器。
10.用于治療患有或很可能患有呼吸疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1至6中任一項請求保護的藥物組合物。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述呼吸疾病是哮喘。
12.權(quán)利要求10或權(quán)利要求11所述的方法，其中所述藥物組合物使用定量吸入器(MDI)向所述患者遞送。
13.用于制備權(quán)利要求1至6中任一項請求保護的藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟: 將稱取量的所述藥物組分引入開口的容器中，所述藥物組分將最終作為氣霧劑噴霧使用藥劑遞送裝置從所述容器釋放； 將閥門裝置安裝至所述容器上； 以液體形式將所述拋射劑組分經(jīng)所述閥門在壓力下引入所述容器中；以及； 將所述表面活性劑組分經(jīng)所述閥門在壓力下引入所述容器中。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中將所述液體拋射劑與所述表面活性劑混合在一起并且將所產(chǎn)生的液體混合物在壓力下經(jīng)所述閥門引入所述容器中。
【文檔編號】A61P11/06GK103874489SQ201280049866
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月12日
【發(fā)明者】斯圖爾特·科爾, 蒂莫西·詹姆斯·諾克斯 申請人:墨西哥化學阿瑪科股份有限公司