移植器官的成活促進劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供不使用已有的免疫抑制劑且能抑制排斥反應的移植器官成活促進劑、以及能維持從供體摘出后的器官的新鮮度的器官保存液等。制備以5-氨基乙酰丙酸（ALA）或其衍生物或其鹽、以及鐵化合物作為有效成分的移植器官成活促進劑和器官保存液。作為上述ALA類，可優(yōu)選示例ALA及其甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯等各種酯類，以及它們的鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等，作為鐵化合物，可優(yōu)選示例檸檬酸亞鐵鈉。
【專利說明】移植器官的成活促進劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及含有5-氨基乙酰丙酸(下文中也稱為“ALA”)或其衍生物或者它們的鹽與鐵化合物等含金屬化合物的移植器官成活促進劑(enhancer of survival oftransplanted organ),還涉及包含該移植器官成活促進劑的從供體摘出后的器官的保存劑等。
【背景技術(shù)】
[0002]器官移植中，原本用于保護生物體抵擋細菌、病毒等的免疫機構(gòu)由于將移植器官識別為“異物”從而產(chǎn)生排斥反應?？梢院敛贿^分地說，對移植醫(yī)療而言，其成功與否取決于排斥反應能被控制為何種程度。作為調(diào)節(jié)排斥反應的方法，有局部控制移植器官的排斥反應的方法和調(diào)節(jié)全身的排斥應答其自身的方法，現(xiàn)在主要進行的方法為后者，已知給予環(huán)孢霉素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或類固醇類藥物能抑制移植后的排除反應，因此它們被廣泛使用，但副作用也較多。
[0003]近年來，為了減少給予的藥物量，作為人工誘導免疫耐受的方法，開發(fā)了從供體?受體提取T細胞、與特殊的抗體混合培養(yǎng)再返回至體內(nèi)的方法。例如，提出了下述這些:在抗CD80抗體或其抗原結(jié)合性片段與CD86抗體或其抗原結(jié)合性片段存在下、通過用腎臟的供體的同種抗原刺激從經(jīng)受腎移植的受體采集的T細胞而得到的、含有上述來源于受體的T細胞作為有效成分的腎移植排斥反應抑制劑(例如參見專利文獻I);用于使移植物抗宿主病的影響降低的方法，所述方法包括從人供體提取包含含有CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞的末梢血單核細胞的試樣的步驟、通過濃縮所述試樣中的所述CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞而生成濃縮⑶4+⑶25+調(diào)節(jié)性T細胞的步驟、使所述經(jīng)濃縮的⑶4+⑶25+調(diào)節(jié)性T細胞的組增殖的步驟、和將所述經(jīng)增殖的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞的一部分給予人而治療移植物抗宿主病的步驟(例如參見專利文獻2);誘導受體細胞以降低移植排斥反應的方法，所述方法包括a)從受體及供體分離末梢血單核細胞、b)將供體及受體的細胞在體外混合、c)用調(diào)控性組合物處理該細胞、d)增加該細胞、和e)將該細胞導入該受體(例如參見專利文獻3)。
[0004]另外，已知包含類黃酮的器官保存液(例如參見專利文獻4)、含有1，5-脫水果糖或其衍生物的器官保存劑(例如參見專利文獻5)、含有富勒烯類的器官保存劑(例如參見專利文獻6)、含有肝細胞增殖因子(HGF)的器官保存液(例如參見專利文獻7)、含有卵磷脂化的超氧化物歧化酶的器官保存液(例如參見專利文獻8)、含有葡糖基-L-抗壞血酸或其鹽的器官保存液(例如參見專利文獻9)等。
[0005]另一方面，ALA作為動物、植物、菌類中廣泛存在的四吡咯生物合成途徑的中間體而為人所知，其通常利用5-氨基乙酰丙酸的合成酶從琥珀酰CoA和甘氨酸被生物合成。也開發(fā)了使用ALA的光線力學療法或光動力學治療(下文中也稱為“ALA-PDT”)，其作為侵襲性較低、能保持QOL的治療法而被關(guān)注，還報道了使用ALA等的腫瘤診斷?治療劑等。另外，已知ALA作為成人病、癌癥、男性不育的預防改善劑?治療劑而有用(例如參見專利文獻10 ~12)。[0006]專利文獻1:日本特開2007-131598號公報
[0007]專利文獻2:日本特表2011-505378號公報
[0008]專利文獻3:日本特表2003-530101號公報
[0009]專利文獻4:日本特開2009-221128號公報
[0010]專利文獻5:日本特開2008-115089號公報
[0011]專利文獻6:日本特開2006-316000號公報
[0012]專利文獻7:日本特開2005-306749號公報
[0013]專利文獻8:日本特開2002-60301號公報
[0014]專利文獻9:日本特開2000-191401號公報
[0015]專利文獻10:國際公開W02010/050179
[0016]專利文獻11:日本特開2011-16753號公報
[0017]專利文獻12:國際公開W02009/139156

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018]排斥反應是移植后的移植器官功能廢棄的最大原因，為了防止排斥反應，必須要長期服用免疫抑制劑。但是，長期給予免疫抑制劑，有可能引起感染癥、腎損傷、糖尿病、淋巴組織增生、惡性腫瘤、心血管類并發(fā)癥等嚴重副作用，需要嚴格的管理。上述提取T細胞、與特殊的抗體混合培養(yǎng)再返回至體內(nèi)的方法等人工的免疫耐受誘導方法雖然有可能減少免疫抑制劑的用量，但細胞培養(yǎng)時間需要數(shù)周、步驟繁雜，并且可見脫毛等副作用，因此未能得到普及。另外實驗性地還在開發(fā)各種耐受誘導系統(tǒng)，但是基本上都沒有被臨床應用。
[0019]本發(fā)明的課題是提供安全、且與以往的藥物作用機制不同、能夠促進器官移植中的移植器官的成活的移植器官成活促進劑以及能維持從供體摘出后的器官的新鮮度的器官保存液等。
[0020]本發(fā)明的發(fā)明人等針對ALA在醫(yī)療中的應用持續(xù)進行了各種各樣的研究，在研究器官移植的排斥反應的抑制時，發(fā)現(xiàn)ALA具有移植器官的成活促進作用。此外，偶然發(fā)現(xiàn)，與以往的器官移植免疫抑制劑僅給予受體不同，通過將ALA單獨或?qū)⒑蠥LA類與鐵化合物的組合物在移植手術(shù)前給予供體、并且向移植了從所述供體摘出的器官的受體也給予，移植器官的成活率顯著上升。并且還發(fā)現(xiàn)，在將所述器官移植后的受體的脾細胞給予其它受體的同時移植了從供體摘出的器官的情況下，即使不給予ALA，也將產(chǎn)生促進移植器官成活的所謂二次免疫耐受誘導作用。另外還發(fā)現(xiàn)ALA作為從供體摘出后的器官的保存劑有效。
[0021]此外還 發(fā)現(xiàn)，鐵化合物與ALA協(xié)作，能增強移植器官的成活促進作用、二次免疫耐受誘導作用、從供體摘出后的器官的新鮮度保持作用。鐵化合物充分存在的情況下或另外攝取鐵化合物的情況下，有時不存在單獨給予ALA時的問題。對紅肉攝入量比其他各國少的日本人而言，礦物質(zhì)中的鐵經(jīng)常不足。因此，在采用日本人進行的部分實施例中同時添加鐵，但以貯藏鐵充足的人為對象的情況則沒有必要。此外，雖然ALA被代謝為卟啉、在光照射下顯示H)T、PDD活性已廣為人知，但對本發(fā)明的移植器官成活促進劑而言光不是必需的。
[0022]本發(fā)明的發(fā)明人等進而對給予方法和給予量進行了深入研究，確立了以ALA類單獨或者以ALA類和鐵化合物作為有效成分的移植器官成活促進劑，從而完成了本發(fā)明。
[0023]SP，本發(fā)明涉及:
[0024]( I)移植器官成活促進劑，其含有下式(I)表示的化合物或其鹽，
[0025]
【權(quán)利要求】
1.移植器官成活促進劑，其含有下式(I)表示的化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的移植器官成活促進劑，其特征在于，R1和R2為氫原子。
3.如權(quán)利要求1或2所述的移植器官成活促進劑，其特征在于，還含有鐵化合物。
4.如權(quán)利要求3所述的移植器官成活促進劑，其特征在于，鐵化合物為選自氯化鐵、三氧化二鐵、硫酸鐵、焦磷酸亞鐵、檸檬酸亞鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸亞鐵鈉、檸檬酸鐵銨、焦磷酸鐵、乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五乙酸鐵鈉、二亞乙基三胺五乙酸鐵銨、亞乙基二胺四乙酸鐵鈉、亞乙基二胺四乙酸鐵銨、二羧基甲基谷氨酸鐵鈉、二羧基甲基谷氨酸鐵銨、富馬酸亞鐵、乙酸鐵、草酸鐵、琥珀酸亞鐵、琥珀酸檸檬酸鐵鈉、血紅素鐵、右旋糖酐鐵、三亞乙基四胺鐵、乳鐵蛋白鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵、葉綠素鐵鈉、鐵蛋白鐵、含糖氧化鐵及硫酸甘氨酸鐵中的一種或兩種以上的化合物。
5.如權(quán)利要求3所述的移植器官成活促進劑，其特征在于，鐵化合物為檸檬酸亞鐵鈉。
6.器官移植中的移植器官成活促進方法，其特征在于，向器官移植前和/或器官移植后的受體給予權(quán)利要求1~5中任一項所述的移植器官成活促進劑。
7.器官移植中的移植器官成活促進方法，其特征在于，向器官移植前的供體、以及器官移植前和/或器官移植后的受體給予權(quán)利要求1~5中任一項所述的移植器官成活促進劑。
8.移植器官成活促進試劑盒，其包含: a)下式(I)表示的化合物或其鹽，
9.移植器官成活促進方法，其特征在于，同時或先后向?qū)ο蠼o予: a)下式(I)表示的化合物或其鹽，
10.移植器官成活促進劑的組合，其包含: a)下式(I)表示的化合物或其鹽，
11.移植器官成活促進劑的組合，其包含: a)權(quán)利要求1~5中任一項所述的移植器官成活促進劑； b)器官移植免疫抑制藥。
12.—種經(jīng)分離的免疫細胞，其特征在于，來源于向器官移植前和/或器官移植后的受體給予了權(quán)利要求1~5中任一項所述的移植器官成活促進劑的受體。
13.—種經(jīng)分離的免疫細胞，其特征在于，來源于向器官移植前的供體、以及器官移植前和/或器官移植后的受體給予了權(quán)利要求1~5中任一項所述的移植器官成活促進劑的受體。
14.如權(quán)利要求12或13所述的經(jīng)分離的免疫細胞，其特征在于，其為調(diào)節(jié)性T細胞。
15.二次免疫耐受的誘導方法，其特征在于，將權(quán)利要求12~14中任一項所述的免疫細胞給予從其中采集了該細胞的同一受體和/或其他受體。
16.移植用器官的保存方法，其特征在于，對從供體摘出后的器官或者該器官的保存液給予權(quán)利要求1~5中任一項所述的移植器官成活促進劑。
17.如權(quán)利要求16所述的保存方法，其特征在于，所述器官為來源于下述供體的器官，所述供體是向器官移植前的供體預先給予了權(quán)利要求1~5中任一項所述的移植器官成活促進劑而成的。
18.從供體摘出后的器官的保存劑，其特征在于，包含權(quán)利要求1~5中任一項所述的移植器官成活促進劑。
19.用于提高移植器官的成活率的下式(1)表示的化合物或其鹽，
20.用于提高移植器官的成活率的下式(I)表示的化合物或其鹽、以及鐵化合物，
21.下式(I)表示的化合物或其鹽在移植器官成活促進劑的制造中的應用，
22.下式(I)表示的化合物或其鹽、以及鐵化合物在移植器官成活促進劑的制造中的應用，
23.用于從供體摘出后的器官的保存劑的下式(I)表示的化合物或其鹽，

24.用于從供體摘出后的器官的保存劑的下式(I)表示的化合物或其鹽、以及鐵化合物，
25.下式(I)表示的化合物或其鹽在從供體摘出后的器官的保存劑的制造中的應用，
26.下式(I)表示的化合物或其鹽、以及鐵化合物在從供體摘出后的器官的保存劑的制造中的應用，
【文檔編號】A61K33/26GK103930103SQ201280050051
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月12日
【發(fā)明者】梨井康, 高橋究, 芳賀直實, 安部史紀, 田中徹, 中島元夫, 伊東秀典 申請人:思佰益藥業(yè)股份有限公司, 獨立行政法人國立成育醫(yī)療研究中心