咔咯和他汀類藥物的組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明實(shí)施方式涉及治療患者心血管疾病的方法，包括給予有效量的他汀類藥物或其藥用鹽與有效量的咔咯過渡金屬絡(luò)合物、其光學(xué)活性異構(gòu)體或其藥用鹽的組合。進(jìn)一步實(shí)施方式涉及包含他汀類藥物和咔咯的藥物組合物。
【專利說明】咔咯和他汀類藥物的組合
[0001]相關(guān)領(lǐng)域
[0002]本申請要求在美國法典第35編第119(e)項(xiàng)(35U.S.C.119 (e))下于2011年8月15日提交的美國臨時(shí)專利US61/523，476的權(quán)益，將其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明的實(shí)施方式涉及包含咔咯和他汀類藥物的藥物組合。
【背景技術(shù)】
[0004]心血管疾病(CVD)是指涉及心臟和/或血管的一類疾病。本類疾病是在全球發(fā)病率和死亡率的首要動因。最突出的CVD是動脈粥樣硬化，這是由于其中脂肪物質(zhì)的積累導(dǎo)致動脈壁變厚的一種病癥。由于動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，其會引起動脈管腔的完全閉合，導(dǎo)致向下游組織的血液供應(yīng)不足。該堵塞通常會發(fā)生在冠狀動脈或大腦的動脈中，分別導(dǎo)致心肌梗死或中風(fēng)。
[0005]在循環(huán)系統(tǒng)中由脂蛋白輸送包括膽固醇在內(nèi)的脂質(zhì)物質(zhì)，其兩個主要類別為高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)。HDL通常被稱為“好的膽固醇”，因?yàn)槠洳僮饕詮膭用}去除過量的膽固醇并將其運(yùn)送至肝臟。LDL通常被稱為“壞的膽固醇”，因?yàn)槠鋵⒛懝檀歼f送至組織，從而有利于在動脈巨噬細(xì)胞中的膽固醇積聚，這是動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的第一步。患有通常被稱為高膽固醇血癥的膽固醇水平高于正常水平特別是LDL膽固醇的病癥的患者在患動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)中為很高。其中控制高膽固醇血癥的一種方式是限制飲食中的膽固醇攝入。然而，在許多患者中，控制飲食中的膽固醇攝入在降低膽固醇水平中是不充分的。藥物如他汀類藥物通常被給予至高膽固醇血癥患者以降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)。
[0006]他汀類藥物是抑制·酶HMG-CoA還原酶(從頭合成(de novo synthesis)膽固醇的關(guān)鍵酶)的化合物，從而降低細(xì)胞內(nèi)的膽固醇產(chǎn)生(A.Rosanoff2004)。這引起從血流到細(xì)胞的增加膽固醇攝取，從而降低血清膽固醇和CVD風(fēng)險(xiǎn)。市場上銷售的第一個他汀類藥物是洛伐他汀，其由默克公司由真菌土曲霉(Aspergillus terreus)分離并銷售。在自然存在的真菌如蛇蘑(oyster mushrooms)和紅曲米(red yeast rice)中鑒定了其他的他汀類藥物。在洛伐他汀后，開發(fā)了其他的他汀類藥物且它們在高膽固醇血癥患者及CVD的高?；颊咧械膽?yīng)用變得常見。其他的他汀類藥物包括阿托伐他汀、西立伐他汀，氟伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。他汀類藥物是目前全世界最常用的處方藥。
[0007]除了血液中的脂蛋白濃度，脂蛋白氧化物(lipoprotein oxidation)也在動脈粥樣硬化的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。氧化的LDL QxLOL)以非控制方式由動脈巨噬細(xì)胞攝取，從而導(dǎo)致動脈中的膽固醇積累(B.Fuhrman2002)o此外，當(dāng)其氧化后，HDL的有益的抗動脈粥樣硬化效應(yīng)被破壞(Smith2010)。發(fā)現(xiàn)降低LDL和HDL的氧化的抗氧化劑在降低動脈粥樣硬化中具有體內(nèi)效果。例如，抗氧化劑番茄紅素、白藜蘆醇、兒茶素及維生素E和維生素C的混合物在轉(zhuǎn)基因小鼠中降低動脈粥樣硬化(L.Verschuren2011)o[0008]雖然他汀類藥物和抗氧化劑被證明對動脈粥樣硬化和冠狀動脈心臟疾病具有有益影響，但當(dāng)他汀類藥物與一些抗氧化劑被組合給予時(shí)，不僅相對于每個成分的單獨(dú)使用沒有出現(xiàn)組合益處，而且組合中的成分出現(xiàn)相互干擾。該組合作為抗動脈粥樣硬化劑比當(dāng)沒有組合給予時(shí)的他汀類藥物和抗氧化劑表現(xiàn)出較差效果。例如，在具有低HDL的患者中，當(dāng)與接受辛伐他汀/煙酸與抗氧化劑β -胡蘿卜素、維生素C、維生素E和硒組合的一組患者相比時(shí)，辛伐他汀和煙酸的有益效果被減弱(Μ.C.Cheung2001)。另一項(xiàng)研究顯示，接受阿托伐他汀與抗氧化維生素E組合的患者比單獨(dú)接受阿托伐他汀的患者在促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)方面經(jīng)歷較低的減少(D.Tousoulis2005)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的實(shí)施方式提供了用于治療受試者的CVD的方法，包括給予有效量的他汀類藥物或其藥用鹽與有效量的咔咯過渡金屬絡(luò)合物、其光學(xué)活性異構(gòu)體或其藥用鹽的組合。
[0010]咔咯是具有包含19個碳原子和4個氮原子的收縮卟啉環(huán)(contracted porphyrinring)、并且能結(jié)合過渡金屬的有機(jī)分子。咔咯的過渡金屬絡(luò)合物被發(fā)現(xiàn)具有抗氧化作用。咔咯的鐵(III)絡(luò)合物(其結(jié)構(gòu)式如下所示，也稱為1-Fe)是有效的催化抗氧化劑(1.Aviv-Harel2009)o
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療受試者的心血管疾病的方法，包括給予有效量的咔咯的過渡金屬絡(luò)合物、其光學(xué)活性異構(gòu)體或其藥用鹽與他汀類藥物或其藥用鹽的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述心血管疾病選自由以下組成的組:冠狀動脈心臟疾病、原發(fā)性高脂血癥、混合型血脂異常、高甘油三酯血癥、異常β脂蛋白血癥，純合子型家族性高膽固醇血癥、雜合子型家族性高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭、心肌梗死、心肌缺血和再灌注。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述受試者具有與選自由以下組成的組的心血管疾病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素:升高的總膽固醇、升高的LDL膽固醇、升高的VLDL膽固醇、升高的載脂蛋白B、升高的甘油三酯、減少的HDL膽固醇、升高的氧化HDL、升高的氧化LDL、肥胖、吸煙、2型糖尿病、I型糖尿病、心肌梗死病史、血管重建術(shù)病史、中風(fēng)病史和心絞痛病史。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述咔咯的過渡金屬絡(luò)合物具有結(jié)構(gòu):
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，M為Fe或Mn。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其中，RpR2和R3各自為五氟苯基；E2和E17為SO3H； X2> X3和X4各自為H ;并且E3和E18為H。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其中，RpR2和R3各自為4-硝基苯基；E2和E17為SO3H J1、X2、X3和X4各自為H ;并且E3和E18為H。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述他汀類藥物選自由以下組成的組:阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅伐他汀和辛伐他汀。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述日咔咯劑量為在0.1毫克至1500毫克之間。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述日咔咯劑量為在I毫克至100毫克之間。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在相同時(shí)間給予所述咔咯的過渡金屬絡(luò)合物、其光學(xué)活性異構(gòu)體或其藥用鹽以及所述的他汀類藥物或其藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，以相同的劑型給予所述咔咯的過渡金屬絡(luò)合物、其光學(xué)活性異構(gòu)體或其藥用鹽以及所述的他汀類藥物或其藥用鹽。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述他汀類藥物的所述日劑量為低劑量。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通過所述口服途徑給予所述咔咯的過渡金屬絡(luò)合物、其光學(xué)活性異構(gòu)體或其藥用鹽以及所述的他汀類藥物或其藥用鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在他汀類藥物的延長治療方案后受試者具有風(fēng)險(xiǎn)因素。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述延長治療為超過三個月。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述延長治療為超過一年。
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，用高劑量他汀類藥物治療所述受試者。
19.根據(jù)權(quán)利要求15至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)因素選自由以下組成的組:升高的總膽固醇、升高的LDL膽固醇、升高的VLDL膽固醇、升高的載脂蛋白B、升高的甘油三酯、減少的HDL膽固醇、升高的氧化HDL、升高的氧化LDL。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法`，其中，給予有效量的咔咯的過渡金屬絡(luò)合物、其光學(xué)活性異構(gòu)體或其藥用鹽與他汀類藥物或其藥用鹽的組合有效降低所述受試者的至少一種風(fēng)險(xiǎn)因素。
21.一種用于治療正經(jīng)歷使用他汀類藥物的治療的受試者的心血管疾病的方法，包括: 給予有效量的咔咯的過渡金屬絡(luò)合物、其光學(xué)活性異構(gòu)體或其藥用鹽；并且以比咔咯給予前所給予的所述劑量低的劑量持續(xù)受試者的他汀類藥物的治療。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，在開始所述咔咯治療后所給予的所述他汀類藥物的劑量為低劑量。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的方法，其中，所述受試者在咔咯給予開始之前經(jīng)受他汀類藥物治療的不期望的副作用。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述不期望的副作用選自由以下組成的組:升高的肝酶、肌肉痛、肌肉痙攣、肌痛、肌炎、肌病、橫紋肌溶解癥和腎功能衰竭。
25.一種用于降低受試者的膽固醇水平的方法，包括給予受試者: 有效量的咔咯的過渡金屬絡(luò)合物、其光學(xué)活性異構(gòu)體或其藥用鹽與他汀類藥物或其藥用鹽的組合。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述膽固醇水平為所述總膽固醇水平、所述LDL水平、所述氧化LDL水平、所述氧化HDL水平或高甘油三酯。
27.一種藥物組合物，包含: 咔咯的過渡金屬絡(luò)合物、其光學(xué)活性異構(gòu)體或其藥用鹽； 他汀類藥物或其藥用鹽；以及 藥用載體。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，是以片劑或膠囊的形式。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的藥物組合物，其中，所述咔咯的過渡金屬絡(luò)合物具有結(jié)構(gòu):
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中，M為Fe或Mn。
31.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的藥物組合物，其中，RpR2和R3各自為五氟苯基；E2和E17 為 SO3H J1、X2、X3 和 X4 各自為 H ;且 E3 和 E18 為 H。
32.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的藥物組合物，其中RpR2和R3各自為4-硝基苯基屯和E17為SO3H ;Xp X2、X3和X4各自為H ;且E3和E18為H。
33.根據(jù)權(quán)利要求27至32中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述他汀類藥物選自由以下組成的組:阿伐他汀、西伐他汀`、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅伐他汀和辛伐他汀。
34.根據(jù)權(quán)利要求27至33中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，相對于藥物組合物的總重量，活性成分的按重量計(jì)的百分比為在1%至70%之間。
【文檔編號】A61K33/34GK103874490SQ201280050749
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月15日
【發(fā)明者】澤埃夫·格羅斯, 邁克爾·阿維拉姆, 阿迪·哈伯 申請人:工業(yè)研究與發(fā)展基金會有限公司