丙烯酸類聚合物制劑的制作方法
【專利摘要】本文公開了包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物的口服固體劑型，使用所述口服固體劑型治療疾病或病癥的方法，以及制備所述口服固體劑型的方法。
【專利說明】丙烯酸類聚合物制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物賦形劑和包含藥物賦形劑之藥物劑型的領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物產(chǎn)品有時有濫用的問題。例如，與相同的經(jīng)口施用劑量相比，當(dāng)胃腸外施用特定劑量的阿片類激動劑時可以更有效力。一些制劑可以被篡改(tamper with)以提供所含阿片類激動劑用于違法用途。旨在經(jīng)口使用的阿片類激動劑制劑有時被藥物濫用者壓碎或經(jīng)受用溶劑(例如乙醇)的提取以提供所含阿片類用于非處方的違法用途(例如，鼻內(nèi)或胃腸外施用)。
[0003]如果患者無視使用說明書并且伴隨劑型使用乙醇，暴露于乙醇后可釋放部分阿片類的控制釋放的阿片類激動劑劑型也可以導(dǎo)致患者接受劑量比預(yù)期更快。
[0004]聚合物經(jīng)常用于藥物組合物的制備。當(dāng)制備控制釋放的制劑時，某些聚合物可以與活性劑混合以延遲活性劑的釋放。某些聚合物還可用于制備藥物組合物以賦予抗篡改性質(zhì)(例如對壓碎或乙醇提取的抗性)。例如，通過在藥物制劑中并入中性丙烯酸類聚合物，所產(chǎn)生的產(chǎn)品可以表現(xiàn)出橡膠狀特性，使得它們更耐壓碎。中性丙烯酸類共聚物還可以制造耐受通過溶劑(例如乙醇)提取活性劑的藥物制劑。抗篡改性質(zhì)對于含有阿片類鎮(zhèn)痛劑或其他傾向于濫用之活性成分的產(chǎn)品是特別重要的。
[0005]制備中性丙烯酸類聚合物(例如Eudragit? NE和E顆dragi_ NM)，使得
在溶劑中發(fā)生聚合物形成并且最終產(chǎn)物為水分散體的形式。在口服固體劑型(例如包含含有中性丙烯酸類聚合物的基質(zhì))的制備中，像這樣的中性丙烯酸類聚合物之水分散體常常與其他賦形劑和/或與活性劑在 濕法制粒過程中混合。
[0006]從藥物混合物中移除水可改變混合物中材料間的化學(xué)鍵，并且由于需要額外的制備步驟以實(shí)現(xiàn)最終產(chǎn)物可減慢制劑過程。過量液體和濕氣的存在也可存在問題，由于許多賦形劑和活性劑是水不穩(wěn)定的，其可導(dǎo)致最終制劑不具有獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)所需的穩(wěn)定性。另外，加工包含含有中性丙烯酸類聚合物之基質(zhì)的口服劑型與中性丙烯酸類聚合物的水分散體限制了劑型/基質(zhì)中聚合物存在的量。在很多情況下，利用市售可得的水分散體難以實(shí)現(xiàn)含有按重量計(jì)大于30%之中性丙烯酸類聚合物的劑型/基質(zhì)。
[0007]本領(lǐng)域中需要新的中性丙烯酸類聚合物組合物和用于基于中性丙烯酸類聚合物制備藥物制劑(例如基質(zhì)制劑)的經(jīng)改良工藝?？勺C明這樣的組合物和方法在提供最終產(chǎn)物的有益特征中有用，并且可以允許商業(yè)有益的連續(xù)加工條件，例如擠出。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的一個目的是提供用于藥物制劑(例如，立即和控制釋放的口服固體劑型)的賦形劑。
[0009]本發(fā)明的一個目的是提供用于制備用于藥物制劑之賦形劑的方法。
[0010]本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個目的是提供抗篡改的包含活性劑(例如阿片類鎮(zhèn)痛劑)的口服固體劑型。
[0011]本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個目的是提供耐壓碎的包含活性劑(例如阿片類鎮(zhèn)痛劑)的口服固體劑型。
[0012]本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個目的是提供包含阿片類鎮(zhèn)痛劑的口服固體劑型，其比其他劑型遭受更少的胃腸外濫用。
[0013]本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個目的是提供包含阿片類鎮(zhèn)痛劑的口服固體劑型，其比其他劑型遭受更少的鼻內(nèi)濫用。
[0014]本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個目的是提供包含阿片類鎮(zhèn)痛劑的口服固體劑型，其比其他劑型遭受更少的口服濫用。
[0015]本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另一個目的是提供包含阿片類鎮(zhèn)痛劑的口服固體劑型，其比其他劑型遭受更少的轉(zhuǎn)用(diversion)。[0016]本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另一個目的是提供使用包含阿片類鎮(zhèn)痛劑的口服固體劑型治療人患者中的疼痛同時降低該劑型之濫用潛在性的方法。
[0017]本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另一個目的是通過向有此需要的患者施用本文公開的口服固體劑型而治療疾病或病癥(例如疼痛)。
[0018]本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另一個目的是提供制造本文公開的活性劑(例如阿片類鎮(zhèn)痛劑)之口服劑型的方法。
[0019]本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另一個目的是提供口服劑型(例如包含阿片類鎮(zhèn)痛劑)在制造用于治療疾病狀態(tài)(例如疼痛)的藥劑中的用途。
[0020]本發(fā)明的以上目的和其他目的可通過本發(fā)明實(shí)現(xiàn)，其在某些實(shí)施方案中涉及本文公開的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物的用途。
[0021]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和預(yù)防或治療有效量之活性劑的口服固體劑型。
[0022]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用本發(fā)明之口服固體劑型治療病癥或疾病的方法，這樣的方法包括將包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和預(yù)防或治療有效量之活性劑的固體劑型施用至需要其的患者。例如，本發(fā)明涉及治療疼痛的方法，其包括將本發(fā)明之口服固體劑型施用至需要其的患者，其中所述口服固體劑型包含阿片類激動劑。
[0023]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明之口服固體劑型在制造用于治療疼痛的藥劑中的用途，其中所述口服固體劑型包含阿片類激動劑。
[0024]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明之口服固體劑型，其用于疼痛的治療，其中所述口服固體劑型包含阿片類激動劑。
[0025]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明之固體口服劑型的方法，其包括將經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物與預(yù)防或治療有效量的活性劑組合(例如，通過擠出)。
[0026]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備固體口服劑型的方法，其包括至少以下步驟:
[0027]a)干燥包含中性丙烯酸類聚合物的分散體(例如，水分散體)以獲得經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，
[0028]b)將經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物至少與活性劑混合以獲得共混物，并且同時和/或隨后[0029]c)進(jìn)一步加工所述共混物以獲得所述口服固體劑型。
[0030]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及可通過這樣的方法獲得的口服固體劑型。
[0031]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，或者涉及包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和活性劑的散裝粉末(bulk powder)。
[0032]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物在制備口服固體劑型中的用途，或者涉及包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和活性劑的共混物在制備口服固體劑型中的用途。
[0033]在描述本發(fā)明中，下列術(shù)語將按照如下所示使用。本文所用的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)含義，除非上下文另外清楚地表明。因此，例如，提及“活性劑”包括單一活性劑以及兩種或更多種不同活性劑的混合物，并且提及“聚合物”包括單一聚合物以及兩種或更多種不同聚合物的混合物，等等。
[0034]本文所用的術(shù)語“活性劑”、“活性成分”、“藥劑”和“藥物”指旨在產(chǎn)生治療、預(yù)防或其他預(yù)期效果的任何材料，無論是否被官方批準(zhǔn)用于該目的。與特定藥劑相關(guān)的這些術(shù)語包括所有的藥物活性劑、其所有藥學(xué)上可接受的鹽，以及其所有配合物、立體異構(gòu)體、晶型、共結(jié)晶、醚、酯、水合物和溶劑化物，以及其混合物。
[0035]本文所用的術(shù)語“治療性有效的”指產(chǎn)生期望的治療結(jié)果所需的藥物量或藥物施用之速率。
[0036]本文所用的術(shù)語“預(yù)防性有效的”指產(chǎn)生期望的預(yù)防結(jié)果所需要的藥物量或藥物施用之速率。
[0037]本文所用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”是對僅其原子空間取向不同的單個分子的所有異構(gòu)體的通稱。它包括對映體和具有一個或更多個手性中心的彼此不成鏡像的化合物的異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)。
[0038]術(shù)語“對映體”或“對映體的”指在其鏡像上不可重疊并因此具有光學(xué)活性的分子，其中對映體使偏振光平面向一個方向偏轉(zhuǎn)，而其鏡像則使偏振光平面向相反的方向偏轉(zhuǎn)。
[0039]術(shù)語“手性中心”指與四個不同基團(tuán)相連的碳原子。
[0040]術(shù)語“外消旋”指對映異構(gòu)體的混合物。
[0041]術(shù)語“分離”指分離、濃縮或消除分子的兩種對映異構(gòu)體形式中的一種。
[0042]術(shù)語“患者”指呈現(xiàn)出揭示需要治療的特定癥狀的臨床表現(xiàn)的對象，對于病癥防范性或預(yù)防性治療的對象，或被診斷為具有待治療之病癥的對象。
[0043]術(shù)語“對象”包含術(shù)語“患者”的定義并且不排除在所有方面或在特定病癥方面完全正常的個體。
[0044]“藥學(xué)上可接受的鹽”包括但不限于無機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽等；有機(jī)酸鹽例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽和酒石酸鹽等；磺酸鹽例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽例如精氨酸鹽、天冬酰胺鹽和谷氨酸鹽等；堿金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽和銫鹽等；堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽等；以及有機(jī)胺鹽例如三乙胺鹽、批啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽和N，N’ -雙芐基乙二胺鹽等。
[0045] 出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“聚環(huán)氧乙烷(polyethylene oxide) ”被定義為聚環(huán)氧乙烷(PEO)的組合物(不考慮分子量)，并且包括通常稱為聚乙二醇的較低分子量ΡΕ0。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“高分子量聚環(huán)氧乙烷(PEO) ”定義為具有基于流體學(xué)測量的近似分子量為至少1，000，000。出于本發(fā)明的目的，優(yōu)選術(shù)語“高分子量聚環(huán)氧乙烷(ΡΕ0)”定義為具有基于流體學(xué)測量的近似分子量為至少1，000, 000并且小于10，000, 000。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“低分子量聚環(huán)氧乙烷(PEO) ”定義為具有基于流體學(xué)測量的近似分子量為小于1，000，000。出于本發(fā)明的目的，優(yōu)選術(shù)語“低分子量聚環(huán)氧乙烷(PEO) ”定義為具有基于流體學(xué)測量的近似分子量為至少1，000并且小于1，000, 000。出于本發(fā)明的目的，更優(yōu)選術(shù)語“低分子量聚環(huán)氧乙烷(PEO) ”定義為具有基于流體學(xué)測量的近似分子量為至少10，000(或至少100，000)并且小于1，000，000。出于本發(fā)明的目的，最優(yōu)選術(shù)語“低分子量聚環(huán)氧乙烷(PEO) ”定義為具有基于流體學(xué)測量的近似分子量為至少10，000 (或至少100，000)并且小于750，000。在光譜的低端例如基于流變學(xué)測量的近似分子量為小于100，000或者小于25，000的聚環(huán)氧乙烷也可以被稱為聚乙二醇(PEG)。
[0046]當(dāng)2wt%的聚環(huán)氧乙燒水溶液利用RVF型Brookfield粘度計(jì)和主軸N0.1于IOrpm和25°C下顯示粘度范圍為400至SOOmPa s (cP)時，認(rèn)為所述聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為I, 000, 000。當(dāng)2wt%的聚環(huán)氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度計(jì)和主軸N0.3于IOrpm和25°C下顯示粘度范圍為2000至4000mPa s (cP)時，認(rèn)為所述聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為2，000，000。當(dāng)Iwt %的聚環(huán)氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度計(jì)和主軸N0.2于2rpm和25°C下顯示粘度范圍為1650至5500mPa s (cP)時，認(rèn)為所述聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為4，000, 000。當(dāng)Iwt %的聚環(huán)氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度計(jì)和主軸N0.2于2rpm和25°C下顯示粘度范圍為5500至7500mPa s (cP)時，認(rèn)為所述聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為5，000，000。當(dāng)Iwt %的聚環(huán)氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度計(jì)和主軸N0.2于2rpm和25°C下顯示粘度范圍為7500至10，OOOmPas(cP)時，認(rèn)為所述聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為7，000, 000。當(dāng)Iwt%的聚環(huán)氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度計(jì)和主軸N0.2于2rpm和25°C下顯示粘度范圍為10，000至15，OOOmPa s (cP)時，認(rèn)為所述聚環(huán)氧乙燒的近似分子量為8，000, OOO0對于較低分子量的聚環(huán)氧乙燒，當(dāng)5wt%的聚環(huán)氧乙烷水溶液利用RVT型Brookfield粘度計(jì)和主軸N0.1于50rpm和25°C下顯示粘度范圍為30至50mPa(cP)時，認(rèn)為所述聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為100,000 ;并且當(dāng)5wt%的聚環(huán)氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度計(jì)和主軸N0.2于2rpm和25°C下顯示粘度范圍為8800至17，600mPa s (cP)時，認(rèn)為所述聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為900，000。
[0047]出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“中性丙烯酸類聚合物”指不含游離酸基、氨基或季銨基的聚(甲基)丙烯酸酯。出于本發(fā)明的目的，特別地，術(shù)語“中性丙烯酸類聚合物”指丙烯酸(C1-C8)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C8)烷基酯的共聚物或均聚物。用于根據(jù)本發(fā)明的中性丙烯酸類聚合物的實(shí)例為丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其可作為以商品名Eudragit? NE 30D和F.udntiiitK NE40D市售的水分散體獲得。相反，以例如商品
名Eudragit? Rl或Eudragit? RS市售的丙烯酸類聚合物，由于含有一定量的銨基
烷基酯而未落入根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語“中性丙烯酸類聚合物”的定義內(nèi)。
[0048]出于本發(fā)明的目的，術(shù) 語“甲基”、“乙基”、“丙基”、“丁基”、“戊基”、“己基”、“庚基”
或“辛基”是指各自的烷基自由基，其可以是未取代或取代的。例如烷基自由基可以被如下基團(tuán)取代:(C1-C8)烷基，(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C8)羥烷基、(C1-C8)羥烯基、(C1-C8)羥炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷羰基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷羧基、羥基或酮基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基自由基是未取代的。烷基自由基可為直鏈或支鏈的，例如“丁基”意在包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
[0049]出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“(C1-C8)烷基酯”指取代或未取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和/或辛基酯。例如，取代基可以選自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C8)羥烷基、(C1-C8)羥烯基、(C1-C8)羥炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷羰基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷羧基、羥基或酮基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，術(shù)語“(C1-C8)烷基酷”指未取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、己基、庚基和/或羊基酷。
[0050]出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“(C1-C4)烷基酯”指取代或未取代的甲基、乙基、丙基和/或丁基酯。例如，取代基可以選自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C8)羥烷基、(C1-C8)羥烯基、(C1-C8)羥炔基、(C1-C8)烷氧基、(CrC8)烷羰基、(C1-C8)烷氧羰基、(Crc8)烷羧基、羥基或酮基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，術(shù)語U(C1-C4)烷基酯”指未取代的甲基、乙基、丙基和/或丁基酷。
[0051]術(shù)語“經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物”指包含中性丙烯酸類聚合物的組合物，所述中性丙烯酸類聚合物在與活性劑或其他任選地用于制備口服固體劑型的賦形劑(例如聚合物、泊洛沙姆、膨脹劑(bulking agents)、釋放調(diào)節(jié)劑(release modifying agents)、延遲劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、填料、潤滑劑、粘合劑、制粒助劑(granulating aids)、色料、著味劑和助流劑(glidants)，等)混合之前，例如在不使用另外的賦形劑以促進(jìn)干燥過程的情況下，通過干燥包含中性丙烯酸類聚合物的分散體(例如水分散體)而獲得。在本發(fā)明中利用的干燥實(shí)例包括真空干燥、凍干、盤式干燥、烘箱干燥、冷凍干燥和蒸發(fā)。本發(fā)明的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物(即上述包含中性丙烯酸類聚合物的組合物)可以任選地包括除中性丙烯酸類聚合物外的另外成分，所述成分通常包含在市售可得的中性丙烯酸類聚合物水分散體的制造中，例如乳化劑(例如壬苯醇醚100)、殘留溶劑(例如乙醇和甲醇)和不可避免的少量雜質(zhì)(例如中性丙烯酸類聚合物的單體)。此外，取決于期望的干燥水平，可以在經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物中保留一定百分比的水?？梢砸怨腆w或半固體形式(例如作為粉末、薄膜、顆粒、錠劑或稠`濕團(tuán)塊(condensed wet mass))獲得和/或使用經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物。特別地，本發(fā)明的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物(即包含中性丙烯酸類聚合物的組合物)優(yōu)選包含少于約20% (w/w)的水或少于約15% (w/w)的水、或少于約10% (w/w)的水、或少于約5% (w/w)的水。例如，本發(fā)明的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物還可包含0-8% (w/w)的殘留水和/或0-5% (w/w)的殘留有機(jī)溶劑(例如乙醇或甲醇)，和/或0-3% (w/w)的乳化劑。本發(fā)明的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物(即包含中性丙烯酸類聚合物的組合物)可另外包含0-5% (w/w)的其他成分(例如源自包含中性丙烯酸類聚合物的水分散體之制造的其他賦形劑或雜質(zhì))。例如，本發(fā)明的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物(即包含中性丙烯酸類聚合物的組合物)包含70-100% (w/w)的中性丙烯酸類聚合物、0-10% (w/w)的水、0-5% (w/w)的有機(jī)溶劑例如乙醇或甲醇、0-2% (w/w)的乳化劑和任選0-5% (w/w)的其他成分(或基本上由它們組成)。以上指明的量指干燥后獲得的和/或進(jìn)一步用于制備固體口服劑型的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物的組成。很好理解，例如由于制備口服固體劑型期間水分或殘留溶劑的進(jìn)一步蒸發(fā)，最終固體口服劑型中經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物的組成可與初始獲得并使用的組成不同。因此，當(dāng)口服固體劑型的組合物通過經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物的百分比限定時，各個值指經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物的干含量(固體含量)，即保留在最終固體口服劑型中的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物的含量。在某些實(shí)施方案中，在包含中性丙烯酸類聚合物的水分散體中存在的乳化劑和/或殘留溶劑可以通過工藝(例如溶劑提取)從中性丙烯酸類聚合物中分離或部分分離。制造藥物劑型時在隨后用其他成分加工之前，獲得經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物。在某些實(shí)施方案中，(含水)分散體可以具有在純化(干燥)工藝之前添加到分散體中的一定量的醇(例如甲醇或乙醇)。在干燥前醇的添加量可以為組合物的例如少于約30% (w/W)、少于約20% (w/w)、少于約10% (w/w)或少于約5% (w/w)。
[0052]在某些實(shí)施方案中，經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物(例如以薄膜或凍干產(chǎn)物的形式)可研磨成顆?；蚍勰榱烁倪M(jìn)流動性和加工性，可將流動劑(如膠狀二氧化硅或硬脂酸鎂)加入到顆?；蚍勰┲小Ｈ缓?，這些產(chǎn)物可以例如通過擠出或直接壓縮而進(jìn)一步加工成藥物制劑。
[0053]術(shù)語“條”或“棒”可互換使用并且指通過本發(fā)明的方法獲得的經(jīng)延長擠出物。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0054]圖1描述了用于實(shí)施例1之樣品片劑和丸的溶出數(shù)據(jù)的繪圖。
[0055]圖2描述了研磨前和研磨后的實(shí)施例4之丸。圖2A描述了 ImmX Imm丸，以及圖2B 描述了 2mm X 2mm 丸。
[0056]圖3描述了實(shí)施例5的丸在⑴模擬的胃液和(ii)模擬的胃液和乙醇中的溶出。
[0057]圖4描述了當(dāng)在_ 4°C于模擬的胃液中經(jīng)受冰凍錘擊時，實(shí)施例5之丸的抗篡改。
【具體實(shí)施方式】
[0058]本發(fā)明通過提供經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物的口服固體劑型解決了本領(lǐng)域中的上述需求。本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明的口服固體劑型治療病癥或疾病的方法；例如通過擠壓制備本發(fā)明之口服固體劑型的方法；和包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物的散裝粉末。
[0059]口服固體劑型
[0060]本發(fā)明提供了包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和預(yù)防或治療有效量之活性劑的口服固體劑型。經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物在與活性劑或其他任選地用于制備口服固體劑型的賦形劑(例如聚合物、泊洛沙姆、膨脹劑、釋放調(diào)節(jié)劑、遲延劑、增塑劑、穩(wěn)定齊?、稀釋劑、填料、潤滑劑、粘合劑、制粒助劑、色料、著味劑和助流劑)混合之前，例如在不使用促進(jìn)干燥過程的另外賦形劑的情況下，通過干燥包含中性丙烯酸類聚合物的分散體(例如水分散體)而制備。在干燥過程中使用另外成分的實(shí)例是使用賦形劑(例如乳糖)的中性丙烯酸類聚合物分散體的制粒。然而，經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物可以含有通常用于制備市售可得的中性丙烯酸類聚合物之水分散體(例如Lmlraiiiik NH30D和
Eudragit? NE40D)的其他成分，例如由水分散體的商業(yè)供應(yīng)商添加的乳化劑或其他成
分，以及從包含中性丙烯酸類聚合物之水分散體的制備所產(chǎn)生的少量雜質(zhì)(例如少量中性丙烯酸類聚合物的單體)。[0061]使用不需要使用另外成分(例如干燥劑)的任何方法干燥經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物。在本發(fā)明中利用的這樣的干燥技術(shù)包括但不限于真空干燥、凍干、盤式干燥、烘箱干燥、冷凍干燥和蒸發(fā)。在某些實(shí)施方案中，干燥后獲得的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物可以保持一定量的水并且為稠濕團(tuán)塊的形式。保持的水的量可以取決于經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物的預(yù)期加工步驟。例如，以稠濕團(tuán)塊形式的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物可以隨后與活性劑共擠出。
[0062]在某些實(shí)施方案中，干燥后獲得經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和/或還以固體或半固體形式使用。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物包含少于約20% (w/w)的水或少于約15% (w/w)的水或少于約10% (w/w)的水或少于5% (w/w)的水。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物包含少于約3% (w/w)的水。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物包含少于約I % (w/w)的水。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物包含0-8% (w/w)的水和/或0-5% (w/w)的殘留有機(jī)溶劑(例如乙醇或甲醇)，和/或0-3% (w/w)的乳化劑。經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物可以另外包含0-5% (w/w)的其他成分(例如源自包含中性丙烯酸類聚合物的水分散體之制造的其他賦形劑或雜質(zhì))。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物包含70-100% (w/w)的中性丙烯酸類聚合物、0-10% (w/w)的水、0-5% (w/w)的有機(jī)溶劑(例如乙醇或甲醇)、0-2%(w/w)的乳化劑和任選0-5%的其他成分(或優(yōu)選由它們組成)。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物包含90-100% (w/w)的中性丙烯酸類聚合物、0-5% (w/w)的水、0-3% (w/w)的有機(jī)溶劑(例如乙醇或甲醇)、0-2% (w/w)的乳化劑和任選0-2%的其他成分(或優(yōu)選由它們組成)。以上指明的百分比指干燥后獲得和/或用于進(jìn)一步加工成固體口服劑型的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物之組成，并且例如由于制備口服固體劑型期間水分或殘留有機(jī)溶劑的進(jìn)一步蒸發(fā)，可以不反映最終口服固體劑型的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物之組成。
[0063]在某些實(shí)施方案中，經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物在與活性劑或與其他賦形劑組合之前被進(jìn)一步加工。這樣進(jìn)一步加工的實(shí)例包括將經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物研磨、切碎(chopping)、切片或切割成較小的顆粒，其是用于口服固體劑型之制備的最佳尺寸。研磨可以在干冰的存在下進(jìn)行。還可以篩分中性丙烯酸類聚合物以獲得期望尺寸的顆粒。
[0064]如上所述，經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物可以源自包含中性丙烯酸類聚合物的水分散體。這樣的水分散體可例如包含約20% (w/w)至約50% (w/w)的中性丙烯酸類聚合物，或約30% (w/w)至約40% (w/w)的中性丙烯酸類聚合物,或由商業(yè)供應(yīng)商提供的任何其他濃度水平。
[0065]在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服固體劑型包含有效量的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物以提供活性劑的控制釋放?？诜腆w劑型(例如至少包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和活性劑的基質(zhì)制劑)可例如包含約10% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，或約20% (w/w)至約80% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，或約30%(w/w)至約80% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，或約30% (w/w)至約70% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，或約40% (w/w)至約60% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物。在優(yōu)選的實(shí)施方 案中，口服固體劑型(例如至少包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和活性劑的基質(zhì)制劑)包含大于約35% (w/w)、大于約40% (w/w)、大于約50% (w/w)、大于約60% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，口服固體聚合物是平均相對分子量為約800，000的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯之共聚物。這樣
的共聚物以商品名Eudragit? NE 30D和Eudragit? NE 40D市售的水分散體是市售
可得的。
[0066]本發(fā)明的口服固體劑型包含預(yù)防或治療有效量的活性劑。在某些實(shí)施方案中，口服固體劑型(例如至少包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和活性劑的基質(zhì)制劑)包含約
I% (w/w)至約50% (w/w)的活性劑、或約5% (w/w)至約40% (w/w)的活性劑、或約10%(w/w)至約30% (w/w)的活性劑、或約15% (w/w)至約25% (w/w)的活性劑。在口服固體劑型中存在的活性劑的量可以隨例如活性劑的類型、期望的釋放速率以及被治療的病癥而變化。
[0067]除了經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，本發(fā)明的制劑(例如至少包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和活性劑的基質(zhì)制劑)可以包含另外的控制釋放材料(延遲劑)。另外的控制釋放材料的實(shí)例包括纖維素聚合物，其包括但不限于:纖維素酯、纖維素二酯、纖維素三酯、纖維素醚、纖維素酯-醚、纖維素酰化物、纖維素二?；?cellulose triacylates)、纖維素三?；?cellulose acetates)、纖維素乙酸酯、纖維素二乙酸酯、纖維素三乙酸酯、纖維素乙酸酯丙酸酯、纖維素乙酸酯丁酸酯，以及其混合物。優(yōu)選地，所述纖維素聚合物為烷基纖維素聚合物，如乙基纖維素。
[0068]在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，另外的控制釋放材料是藥學(xué)上可接受的丙烯酸類聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物，以及任何上述聚合物的混合物。
[0069]在發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，本文公開的劑型(例如至少包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和活性劑的基質(zhì)制劑)還包含聚環(huán)氧乙烷，例如高分子量聚環(huán)氧乙烷。
[0070]本發(fā)明的口服固體劑型(例如至少包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和活性劑的基質(zhì)制劑)還可以包含選自以下的至少一種賦形劑:聚合物、泊洛沙姆、膨脹劑、釋放調(diào)節(jié)劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、制粒助劑、色料、著味劑和助流劑。在某些實(shí)施方案中，賦形劑是劑型(例如至少包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和活性劑的基質(zhì)制劑)包含約35% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、或約40% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、或約50% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、或約60% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物。注明的百分比指經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物的干含量。
[0071]在某些實(shí)施方案中，中性丙烯酸類聚合物是不含游離酸基、氨基或季銨基的聚(甲基)丙烯酸酯。在某些實(shí)施方案中，中性丙烯酸類聚合物是丙烯酸(C1-C8)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C8)烷基酯的共聚物或均聚物。在某些實(shí)施方案中，中性丙烯酸類聚合物是丙烯酸(C1-C4)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C4)烷基酯的共聚物或均聚物。
[0072]在某些實(shí)施方案中，中性丙烯酸類聚合物是具有結(jié)構(gòu)式I的共聚物:
【權(quán)利要求】
1.口服固體劑型，其包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物以及預(yù)防或治療有效量的活性劑。
2.權(quán)利要求1所述的口服固體劑型，其中所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物通過干燥含有中性丙烯酸類聚合物的分散體而獲得，并且其中所述干燥優(yōu)選通過真空干燥、凍干、盤式干燥、烘箱干燥、冷凍干燥和/或蒸發(fā)進(jìn)行。
3.權(quán)利要求2所述的口服固體劑型，其中所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物通過干燥含有中性丙烯酸類聚合物的分散體并隨后研磨優(yōu)選在干冰的存在下研磨而獲得。
4.權(quán)利要求2或3所述的口服固體劑型，其中所述分散體為水分散體，所述水分散體優(yōu)選包含約20% (w/w)至約50% (w/w)的中性丙烯酸類聚合物，更優(yōu)選包含約30% (w/w)至約40% (w/w)的中性丙烯酸類聚合物。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述中性丙烯酸類聚合物是不含游離酸基、氨基或季銨基的聚(甲基)丙烯酸酯。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述中性丙烯酸類聚合物是丙烯酸(C1-C8)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C8)烷基酯的共聚物或均聚物，優(yōu)選丙烯酸(C1-C4)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C4)烷基酯的共聚物或均聚物。
7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述中性丙烯酸類聚合物是具有結(jié)構(gòu)式I的共聚物:
8.權(quán)利要求7所述的口服固體劑型，其中R2和R4獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基和丁基，優(yōu)選選自甲基和乙基。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述中性丙烯酸類聚合物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述中性丙烯酸類聚合物的平均相對分子質(zhì)量為約600，000至約1，000, 000，優(yōu)選為約600，000至約900，000，最優(yōu)選為約 660，000,770,000 或 800，000。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其包含有效量的所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物以提供所述活性劑的控制釋放，和/或包含約10% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，和/或包含約20% (w/w)至約80% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，和/或包含約30% (w/w)至約80% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物。
12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述口服固體劑型包含大于約35% (w/w)、大于約40% (w/w)、大于約50% (w/w)或大于約60% (w/w)的所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，并且優(yōu)選包含約35% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物或約40% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物或約50% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物或約60% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物。
13.權(quán)利要求2至12中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中在干燥所述包含中性丙烯酸類聚合物的分散體后獲得的所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物包含少于約20% (w/w)的水或少于約15% (w/w)的水，優(yōu)選少于約10% (w/w)的水或少于約5% (w/w)的水，更優(yōu)選少于約3% (w/w)的水，以及最優(yōu)選少于約1% (w/w)的水。
14.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述口服固體劑型包含約1% (w/w)至約50% (w/w)的活性劑或約5% (w/w)至約40% (w/w)的活性劑,優(yōu)選約10%(w/w)至約30% (w/w)的活性劑，以及最優(yōu)選約15% (w/w)至約25% (w/w)的活性劑。
15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述口服固體劑型還包含選自以下的至少一種賦形劑:聚合物、泊洛沙姆、膨脹劑、釋放調(diào)節(jié)劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、制粒助劑、色料、著味劑和助流劑。
16.權(quán)利 要求1至15中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述口服固體劑型還包含聚合物。
17.權(quán)利要求16所述的口服固體劑型，其中所述聚合物是聚環(huán)氧乙烷。
18.權(quán)利要求17所述的口服固體劑型，其中所述聚環(huán)氧乙烷是低分子量聚環(huán)氧乙烷。
19.權(quán)利要求17或18所述的口服固體劑型，其中所述聚環(huán)氧乙烷基于流變學(xué)測量的近似分子量為約10，000道爾頓至約750，000道爾頓，優(yōu)選基于流變學(xué)測量的近似分子量為約50，000道爾頓至約500，000道爾頓，并且最優(yōu)選基于流變學(xué)測量的近似分子量為約75，000道爾頓至約300，000道爾頓。
20.權(quán)利要求17至19中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述口服固體劑型包含約5% (w/w)至約60% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒,優(yōu)選約10% (w/w)至約50% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒，最優(yōu)選約15% (w/w)至約40% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒。
21.權(quán)利要求17至20中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其包含: -約10% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約1% (w/w)至約50% (w/w)的活性劑,和 -約5% (w/w)至約60% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒； 或者包含: -約35% (w/w)至約80% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約5% (w/w)至約40% (w/w)的活性劑,和 -約10% (w/w)至約50% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒；或者包含: -約50% (w/w)至約70% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約10% (w/w)至約30% (w/w)的活性劑，和 -約15% (w/w)至約40% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒； 或者包含: -約35% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約1% (w/w)至約50% (w/w)的活性劑,和 -約5% (w/w)至約60% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒； 或者包含: -約40% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約5% (w/w)至約50% (w/w)的活性劑,和 -約5% (w/w)至約50% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒； 或者包含: -約50% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約5% (w/w)至約50% (w/w)的活性劑,和 -約5% (w/w)至約40% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒。
22.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述口服固體劑型包含含有所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和所述活性劑的基質(zhì)制劑，并且其中所述基質(zhì)制劑優(yōu)選為控制釋放的基質(zhì)制劑。
23.權(quán)利要求22所述的口服固體劑型，其中所述基質(zhì)制劑通過使包含所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和所述活性劑的共混物經(jīng)過直接壓縮步驟、擠出步驟、濕法制粒步驟、干法制粒步驟、熱成型步驟或熱壓縮步驟而獲得。
24.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述口服固體劑型包含含有所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、所述活性劑和聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)制劑，并且其中所述基質(zhì)制劑優(yōu)選為控制釋放的基質(zhì)制劑。
25.權(quán)利要求24所述的口服固體劑型，其中所述基質(zhì)制劑通過使包含所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、所述活性劑和所述聚環(huán)氧乙烷的共混物經(jīng)過直接壓縮步驟、擠出步驟、濕法制粒步驟、干法制粒步驟、熱成型步驟或熱壓縮步驟而獲得。
26.權(quán)利要求23或25所述的口服固體劑型，其中所述基質(zhì)制劑通過使所述共混物經(jīng)過直接壓縮步驟，優(yōu)選通過使所述共混物經(jīng)過直接壓縮步驟和隨后的熟化步驟而獲得。
27.權(quán)利要求23或25所述的口服固體劑型，其中所述基質(zhì)制劑通過使所述共混物經(jīng)過擠出步驟，優(yōu)選熔融擠出步驟而獲得。
28.權(quán)利要求22至27中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述基質(zhì)制劑為單一劑型的形式，優(yōu)選以片劑的形式。
29.權(quán)利要求22至27中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述基質(zhì)制劑為多顆粒的形式。
30.權(quán)利要求29所述的口服固體劑型，其中所述多顆粒為丸的形式，其中所述丸優(yōu)選具有約0.1mm至約5mm的平均直徑和約0.1mm至約5mm的平均高度。
31.權(quán)利要求29所述的口服固體劑型，其中所述多顆粒為球的形式，其中所述球優(yōu)選具有約0.1mm至約5mm的平均直徑。
32.權(quán)利要求29至31中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述多顆粒容納在藥學(xué)上可接受的膠囊中。
33.權(quán)利要求29至31中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述多顆粒被壓制成片劑。
34.權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述活性劑選自:ACE抑制劑、腺垂體前葉激素、腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、腎上腺皮質(zhì)類固醇的生物合成的抑制劑、α -腎上腺素能激動劑、α -腎上腺素能拮抗劑、選擇性α _2_腎上腺素能激動劑、鎮(zhèn)痛劑、退熱劑、抗炎劑、雄激素、局部和全身麻醉劑、抗成癮劑、抗雄激素、抗心律失常劑、止喘劑、抗膽堿能劑、抗膽堿酯酶劑、抗凝劑、抗糖尿病劑、止瀉劑、抗利尿劑、止吐和促運(yùn)動劑、抗癲癇劑、抗雌激素、抗真菌劑、抗高血壓劑、抗微生物劑、抗偏頭痛劑、抗毒蕈堿劑、抗腫瘤劑、抗寄生蟲劑、抗帕金森劑、抗血小板劑、抗孕激素、抗精神分裂藥劑、抗甲狀腺劑、鎮(zhèn)咳劑、抗病毒劑、非典型抗抑郁藥、氮雜螺癸烷二酮類、巴比妥酸類、苯二氮,^類、苯并噻二嗪類、β-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β-1-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β -2-腎上腺素能激動劑、膽汁鹽、影響體液量和組成的藥劑、丁酰苯類、影響鈣化的藥劑、鈣通道阻滯劑、心血管藥、兒茶酚胺和擬交感神經(jīng)藥、膽堿能激動劑、膽堿酯酶再激活劑、避孕劑、皮膚病劑、二苯丁基哌啶類、利尿劑、麥角生物堿、雌激素、神經(jīng)節(jié)阻斷劑、神經(jīng)節(jié)刺激劑、乙內(nèi)酰脲類、用于控制胃液酸度和治療消化道潰瘍的藥劑、造血劑、組胺類、組胺拮抗劑、激素、5-羥色胺拮抗劑、用于治療高脂蛋白血癥的藥劑、催眠劑、鎮(zhèn)靜劑、免疫抑制劑、輕瀉藥、甲基黃嘌呤、單胺氧化酶抑制劑、神經(jīng)肌肉阻斷劑、有機(jī)硝酸鹽/酯、阿片類激動劑、阿片類拮抗劑、胰酶、酚噻嗪類、孕激素類、前列腺素類、用于治療精神失常的藥劑、視黃醇類、鈉通道阻滯劑、用于痙攣和急性肌肉痙攣的藥劑、琥珀酰亞胺類、睪酮類、硫蒽類、溶栓劑、甲狀腺劑、三環(huán)類抗抑郁藥、有機(jī)化合物的管狀輸送的抑制劑、影響子宮動力的藥物、血管舒張劑、維生素，以及其混合物。
35.權(quán)利要求1至33中任一 項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述活性劑為阿片類激動劑，其中所述阿片類激動劑優(yōu)選選自:阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰嗎啡酮、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布芬、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納洛芬、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普魯米多、丙哌利啶、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其混合物。
36.權(quán)利要求35所述的口服固體劑型，其中所述阿片類激動劑選自:可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、二氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、曲馬多、羥嗎啡酮，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其混合物。
37.權(quán)利要求35所述的口服固體劑型，其中所述阿片類激動劑是羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選鹽酸羥考酮。
38.權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述活性劑還包含阿片類拮抗劑，其中所述阿片類拮抗劑優(yōu)選選自:阿米苯唑、納曲酮、甲基納曲酮、納絡(luò)酮、納布芬、納洛芬、二煙酸納洛芬、納美芬、輔酶1、烯丙左嗎喃、環(huán)唑星，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其混合物。
39.權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述活性劑是非阿片類鎮(zhèn)痛劑，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛劑優(yōu)選為選自以下的非留體類抗炎劑:阿司匹林、塞來昔布、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、莫羅洛芬、三噁洛芬、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、奧克西平酸、甲芬那酸、甲氯滅酸、氟芬那酸、尼氟滅酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、批羅昔康、舒多昔康、伊索昔康，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其混合物。
40.權(quán)利要求35至37中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中如通過在USP裝置I(籃法)中在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中的體外溶出所測量的，所述阿片類激動劑在I小時釋放的量為約10% (w/w)至約30% (w/w)，所述阿片類激動劑在2小時釋放的量為約25% (w/w)至約50% (w/w)，所述阿片類激動劑在4小時釋放的量為約40%(w/w)至約80% (w/w),所述阿片類激動劑在8小時釋放的量為約65% (w/w)至約95% (w/w)，以及所述阿片類激動劑在12小時釋放的量為大于約80% (w/w)，并且優(yōu)選其中如通過在USP裝置1(籃法)中在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中的體外溶出所測量的，所述阿片類激動劑在I小時釋放的量為約15% (w/w)至約25% (w/w)，所述阿片類激動劑在2小時釋放的量為約30% (w/w)至約40% (w/w)，所述阿片類激動劑在4小時釋放的量為約55% (w/w)至約75% (w/w)，所述阿片類激動劑在8小時釋放的量為約75% (w/w)至約85% (w/w)，并且所述阿片類激動劑在12小時釋放的量為大于約90% (w/w)。
41.權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述劑型可被壓扁而不破碎，其中所 述劑型壓扁后的厚度相當(dāng)于所述劑型壓扁前厚度的不超過約60%，并且優(yōu)選相當(dāng)于所述劑型壓扁前厚度的不超過約50%、或不超過約40%、或不超過約30%或不超過約20%。
42.制備口服固體劑型的方法，其至少包括下列步驟: a)干燥包含中性丙烯酸類聚合物的分散體以獲得經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， b)將所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物至少與活性劑混合以獲得共混物，以及同時和/或隨后 c)進(jìn)一步加工所述共混物以獲得所述口服固體劑型。
43.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述干燥通過真空干燥、凍干、盤式干燥、烘箱干燥、冷凍干燥和/或蒸發(fā)進(jìn)行。
44.權(quán)利要求42或43所述的方法，其中在步驟a)中隨后研磨所獲得的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，優(yōu)選在干冰的存在下研磨。
45.權(quán)利要求42或43所述的方法，其中在步驟a)中隨后研磨所獲得的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，優(yōu)選在干冰的存在下研磨，之后篩分。
46.權(quán)利要求42至45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述分散體是水分散體，所述水分散體優(yōu)選包含約20% (w/w)至約50% (w/w)的中性丙烯酸類聚合物，更優(yōu)選包含約30% (w/w)至約40% (w/w)的中性丙烯酸類聚合物。
47.權(quán)利要求42至46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述中性丙烯酸類聚合物是不含游離酸基、氨基或季銨基的聚(甲基)丙烯酸酯。
48.權(quán)利要求42至47中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述中性丙烯酸類聚合物是丙烯酸(C1-C8)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C8)烷基酯的共聚物或均聚物，優(yōu)選丙烯酸(C1-C4)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C4)烷基酯的共聚物或均聚物。
49.權(quán)利要求42至48中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述中性丙烯酸類聚合物是具有結(jié)構(gòu)式I的共聚物
50.權(quán)利要求49所述的方法，其中R2和R4獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基和丁基，優(yōu)選選自甲基和乙基。
51.權(quán)利要求42至50中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述中性丙烯酸類聚合物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
52.權(quán)利要求42至51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述中性丙烯酸類聚合物的平均相對分子質(zhì)量為約600,000至約1，000，000，優(yōu)選為約600,000至900，000，最優(yōu)選為約660，000,770, 000 或 800，000。
53.權(quán)利要求42至52中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟b)中將所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物以有效提供所述活性劑控制釋放的量混合，和/或以一定的量混合，使得口服固體劑型包含約10% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，優(yōu)選約20% (w/w)至約80% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，最優(yōu)選約30% (w/w)至約80% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物。
54.權(quán)利要求42至53中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟b)中使所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物以一定的量混合，使得所述口服固體劑型包含大于約35% (w/w)、大于約40% (w/w)、大于約50% (w/w)或大于約60% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，并且優(yōu)選包含約35% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、或約40% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、或約50% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、或約60% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物。
55.權(quán)利要求42至54中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟a)中通過干燥包含所述中性丙烯酸類聚合物的分散體獲得的所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物包含少于約20% (w/w)的水或少于約15% (w/w)的水，優(yōu)選少于約10% (w/w)的水或少于約5% (w/w)的水，更優(yōu)選少于約3% (w/w)的水，以及最優(yōu)選少于約1% (w/w)的水。
56.權(quán)利要求42至55中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟b)中將所述活性劑以一定的量混合，使得所述口服固體劑型包含約1% (w/w)至約50% (w/w)的活性劑或約5% (w/w)至約40% (w/w)的活性劑,優(yōu)選約10% (w/w)至約30% (w/w)的活性劑,并且最優(yōu)選約15% (w/w)至約25% (w/w)的活性劑。
57.權(quán)利要求42至56中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟b)中將所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物進(jìn)一步與選自以下的至少一種賦形劑混合:聚合物、泊洛沙姆、膨脹劑、釋放調(diào)節(jié)劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、制粒助劑、色料、著味劑和助流劑。
58.權(quán)利要求42至57中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟b)中將所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物進(jìn)一步與聚合物混合。
59.權(quán)利要求58所述的方法，其中所述聚合物是聚環(huán)氧乙烷。
60.權(quán)利要求59所述的方法，其中所述聚環(huán)氧乙烷是低分子量聚環(huán)氧乙烷。
61.權(quán)利要求58或59所述的方法，其中所述聚環(huán)氧乙烷基于流變學(xué)測量的近似分子量為約10，000道爾頓至約750，000道爾頓，優(yōu)選基于流變學(xué)測量的近似分子量為約50，000道爾頓至約500，000道爾頓，并且最優(yōu)選基于流變學(xué)測量的近以分子量為約75，000道爾頓至約300,000道爾頓。
62.權(quán)利要求59至61中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟b)中將所述聚環(huán)氧乙烷以一定的量混合，使得所述口服固體劑型包含約5% (w/w)至約60% (w/w)的聚環(huán)氧乙烷，優(yōu)選約10% (w/w)至約50% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒,最優(yōu)選約15% (w/w)至約40% (w/w)的聚環(huán)氧乙烷。
63.權(quán)利要求59至62中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟b)中將所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、所述活性劑和所述聚環(huán)氧乙烷以一定的量混合，使得所述口服固體劑型包含: -約10% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約1% (w/w)至約50% (w/w)的活性劑,和 -約5% (w/w)至約60% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒； 或者以一定的量混合，使得所述口服固體劑型包含: -約35% (w/w)至約80% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約5% (w/w)至約40% (w/w)的活性劑,和 -約10% (w/w)至約50% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒； 或者以一定的量混合，使得所述口服固體劑型包含: -約50% (w/w)至約70% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約10% (w/w)至約30% (w/w)的活性劑，和 -約15% (w/w)至約40% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒； 或者以一定的量混合，使得所 述口服固體劑型包含:-約35% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約1% (w/w)至約50% (w/w)的活性劑,和 -約5% (w/w)至約60% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒； 或者以一定的量混合，使得所述口服固體劑型包含: -約40% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約5% (w/w)至約50% (w/w)的活性劑,和 -約5% (w/w)至約50% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒； 或者以一定的量混合，使得所述口服固體劑型包含: -約50% (w/w)至約90% (w/w)的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物， -約5% (w/w)至約50% (w/w)的活性劑,和 -約5% (w/w)至約40% (w/w)的聚環(huán)氧乙燒。
64.權(quán)利要求42至63中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟c)中所述共混物通過使其經(jīng)過直接壓縮步驟、擠出步驟、濕法制粒步驟、干法制粒步驟、熱成型步驟或熱壓縮步驟而進(jìn)一步加工。
65.權(quán)利要求64所述的方法，其中在步驟c)中所述共混物通過使其經(jīng)過直接壓縮步驟、優(yōu)選通過使其經(jīng)過直接壓縮步驟和隨后的熟化步驟而進(jìn)一步加工。
66.權(quán)利要求42至65中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服固體劑型為單一劑型的形式，優(yōu)選以片劑的形式。`
67.權(quán)利要求42至65中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服固體劑型為多顆粒的形式。
68.權(quán)利要求64所述的方法，其中在步驟c)中所述共混物通過使其經(jīng)過擠出步驟以獲得擠出物而進(jìn)一步加工。
69.權(quán)利要求68所述的方法，其中所述擠出步驟是熔融擠出步驟。
70.權(quán)利要求68或69所述的方法，其中在步驟c)中獲得的所述擠出物隨后被分為單一劑型，優(yōu)選為片劑的形式。
71.權(quán)利要求68或69所述的方法，其中在步驟c)中獲得的所述擠出物隨后被分為多顆粒，優(yōu)選為丸或球的形式。
72.權(quán)利要求71所述的方法，其中將所述多顆粒填充到藥學(xué)上可接受的膠囊中。
73.權(quán)利要求71所述的方法，其中所述多顆粒被壓制成片劑。
74.權(quán)利要求42至73中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服固體劑型包含含有所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和所述活性劑的基質(zhì)制劑。
75.權(quán)利要求74所述的方法，其中所述基質(zhì)制劑是控制釋放的基質(zhì)制劑。
76.權(quán)利要求42至75中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述活性劑選自:ACE抑制劑、腺垂體前葉激素、腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、腎上腺皮質(zhì)類固醇的生物合成的抑制劑、α -腎上腺素能激動劑、α -腎上腺素能拮抗劑、選擇性α _2_腎上腺素能激動劑、鎮(zhèn)痛劑、退熱劑、抗炎劑、雄激素、局部和全身麻醉劑、抗成癮劑、抗雄激素、抗心律失常劑、止喘劑、抗膽堿能劑、抗膽堿酯酶劑、抗凝劑、抗糖尿病劑、止瀉劑、抗利尿劑、止吐和促運(yùn)動劑、抗癲癇劑、抗雌激素、抗真菌劑、抗高血壓劑、抗微生物劑、抗偏頭痛劑、抗毒蕈堿劑、抗腫瘤劑、抗寄生蟲劑、抗帕金森劑、抗血小板劑、抗孕激素、抗精神分裂藥劑、抗甲狀腺劑、鎮(zhèn)咳劑、抗病毒劑、非典型抗抑郁藥、氮雜螺癸烷二酮類、巴比妥酸類、苯二氮益類、苯并噻二







i "嗪類、β-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β 1-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β 2-腎上腺素能激動劑、膽汁鹽、影響體液量和組成的藥劑、丁酰苯類、影響鈣化的藥劑、鈣通道阻滯劑、心血管藥、兒茶酚胺和擬交感神經(jīng)藥、膽堿能激動劑、膽堿酯酶再激活劑、避孕劑、皮膚病劑、二苯丁基哌啶類、利尿劑、麥角生物堿、雌激素、神經(jīng)節(jié)阻斷劑、神經(jīng)節(jié)刺激劑、乙內(nèi)酰脲類、用于控制胃液酸度和治療消化道潰瘍的藥劑、造血劑、組胺類、組胺拮抗劑、激素、5-羥色胺拮抗劑、用于治療高脂蛋白血癥的藥劑、催眠劑、鎮(zhèn)靜劑、免疫抑制劑、輕瀉藥、甲基黃嘌呤、單胺氧化酶抑制劑、神經(jīng)肌肉阻斷劑、有機(jī)硝酸鹽/酯、阿片類激動劑、阿片類拮抗劑、胰酶、酚噻嗪類、孕激素類、前列腺素類、用于治療精神失常的藥劑、視黃醇類、鈉通道阻滯劑、用于痙攣和急性肌肉痙攣的藥劑、琥珀酰亞胺類、睪酮類、硫蒽類、溶栓劑、甲狀腺劑、三環(huán)類抗抑郁藥、有機(jī)化合物的管狀輸送的抑制劑、影響子宮動力的藥物、血管舒張劑、維生素，以及其混合物。
77.權(quán)利要求42至75中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述活性劑是阿片類激動劑，其中所述阿片類激動劑優(yōu)選選自:阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰嗎啡酮、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布芬、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納洛芬、去甲嗎啡、 諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普魯米多、丙哌利啶、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其混合物。
78.權(quán)利要求77所述的方法，其中所述阿片類激動劑選自:可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、二氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、曲馬多、羥嗎啡酮，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其混合物。
79.權(quán)利要求77所述的方法，其中所述阿片類激動劑是羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選鹽酸羥考酮。
80.權(quán)利要求42至79中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述活性劑還包含阿片類拮抗劑，其中所述阿片類拮抗劑優(yōu)選選自:阿米苯唑、納曲酮、甲基納曲酮、納絡(luò)酮、納布芬、納洛芬、二煙酸納洛芬、納美芬、輔酶1、烯丙左嗎喃、環(huán)唑星，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其混合物。
81.權(quán)利要求42至75中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述活性劑是非阿片類鎮(zhèn)痛劑，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛劑優(yōu)選為選自以下的非留體類抗炎劑:阿司匹林、塞來昔布、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、莫羅洛芬、三噁洛芬、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、奧克西平酸、甲芬那酸、甲氯滅酸、氟芬那酸、尼氟滅酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其混合物。
82.制備根據(jù)權(quán)利要求42至81中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型的方法，其包括至少以下步驟:(i)在擠出機(jī)中混合所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和所述活性劑；(ii)將所述混合物擠出成條；(iii)冷卻所述條；以及(iv)將所述條分成單位劑量。
83.制備根據(jù)權(quán)利要求42至82中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型的方法，其包括至少以下步驟:(i)在擠出機(jī)中混合所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、所述活性劑和所述聚環(huán)氧乙烷；(?)將所述混合物擠出成條；(iii)冷卻所述條；以及(iv)將所述條分成單位劑量。
84.口服固體劑型，其可通過根據(jù)權(quán)利要求42至83中任一項(xiàng)所述的方法獲得。
85.經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，其通過真空干燥包含中性丙烯酸類聚合物的水分散體而獲得。
87.根據(jù)權(quán)利要求85所述的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，其通過烘箱干燥包含中性丙烯酸類聚合物的水分散體而獲得。
88.根據(jù)權(quán)利要求85所述的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物，其通過冷凍干燥包含中性丙烯酸類聚合物的水分散體而獲得。
89.散裝粉末，其包含(i)經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和(ii)活性劑。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的散裝粉末，其中所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物通過真空干燥包含中性丙烯酸類聚合物的水分散體而獲得。
91.根據(jù)權(quán)利要求89所述的散裝粉末，其中所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物通過烘箱干燥包含中性丙烯酸類聚合物的水分散體而獲得。
92.根據(jù)權(quán)利要求89所述的散裝粉末，其中所述經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物通過冷凍干燥包含中性丙烯酸類聚合物的水分散體而獲得。
93.經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物在制備口服固體劑型中的用途。`
94.包含經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物和活性劑的共混物在制備口服固體劑型中的用途。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的用途，其中所述共混物還包含聚環(huán)氧乙烷。
96.根據(jù)權(quán)利要求94或95所述的用途，其中所述共混物為散裝粉末的形式。
97.根據(jù)權(quán)利要求94至96中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述共混物包含少于20%(w/w)的水或少于15% (w/w)的水，并且優(yōu)選包含少于10% (w/w)水或少于5% (w/w)的水或少于3% (w/w)的水。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的用途，其中所述共混物還包含少于10%(w/w)的有機(jī)溶劑，優(yōu)選包含少于5% (w/w)的有機(jī)溶劑，最優(yōu)選包含少于3% (w/w)或少于1% (w/w)的有機(jī)溶劑。
99.根據(jù)權(quán)利要求85至98中任一項(xiàng)所述的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、散裝粉末或用途，其中所述中性丙烯酸類聚合物是丙烯酸(C1-C8)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C8)烷基酯的共聚物或均聚物，優(yōu)選丙烯酸(C1-C4)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C4)烷基酯的共聚物或均聚物。
100.根據(jù)權(quán)利要求85至98中任一項(xiàng)所述的經(jīng)純化的中性丙烯酸類聚合物、散裝粉末或用途，其中所述中性丙烯酸類聚合物是具有結(jié)構(gòu)式I的共聚物:
101.權(quán)利要求93至100中任一項(xiàng)所述的用途，其用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至41和84中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型。
102.治療疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的患者施用根據(jù)權(quán)利要求1至41和.84中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型。
103.治療疼痛的方法，其包括向有此需要的患者施用根據(jù)權(quán)利要求1至41和84中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其中所述口服固體劑型包含阿片類激動劑。
104.根據(jù)權(quán)利要求1至41和84中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型在制造用于治療疼痛的藥物中的用途，其中所述口服固體劑型包含阿片類激動劑。
105.根據(jù)權(quán)利要求1至41和84中任一項(xiàng)所述的口服固體劑型，其用于治療疼痛，其中所述口服固體劑型包含阿片類激動劑。
【文檔編號】A61K31/485GK103889456SQ201280050933
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月18日
【發(fā)明者】威廉·麥克納 申請人:普渡制藥公司