作為RORγt調(diào)節(jié)劑的酰胺類化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】公開了具有如下表示的結(jié)構(gòu)式的酰胺類化合物：且其中Cy1、Cy2、n1、n2、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5和R6如本申請中所述。該化合物可以被制成藥物組合物并且可以用于預(yù)防和治療多種哺乳動物包括人的病況，作為非限制性實例包括炎性狀況、自身免疫障礙、癌癥和移植物抗宿主病。
【專利說明】作為ROR y t調(diào)節(jié)劑的酰胺類化合物及其應(yīng)用
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)RORYt活性的酰胺類化合物和這類化合物用于治療涉及RORYt活性的疾病或病況的應(yīng)用。更具體地說，所述酰胺類化合物可以用于減輕與炎性疾病或病況相關(guān)的炎癥或減輕與自身免疫障礙相關(guān)的癥狀。本申請還包括酰胺類化合物的組合物、酰胺類化合物的藥物組合物、使用所述化合物鑒定能夠調(diào)節(jié)ROR Y t活性的化合物的試驗和方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]視黃酸受體相關(guān)性孤獨核受體(ROR) RORy及其同種型ROR Y t (共同稱作"RORy/yt")在調(diào)節(jié)多種生物系統(tǒng)中起主要作用。舉例來說，ROR Yt在免疫系統(tǒng)發(fā)育、動態(tài)平衡和對微生物病原體響應(yīng)中具有中心作用。例如，RORYt是Thl7細(xì)胞分化所需的(Ivanov, II等人Cell, 2006，126，1121-33)，Thl7細(xì)胞是通過分泌炎性細(xì)胞因子例如IL-17、IL-17(也稱作IL-17A)、IL-17F、IL-22和TNFa防止宿主感染的一小組T輔助細(xì)胞。這些細(xì)胞因子是信號傳導(dǎo)蛋白，已經(jīng)顯示它們在調(diào)節(jié)大量免疫應(yīng)答，包括對抗原的炎癥應(yīng)答方面是必需的。近期還證實Thl7細(xì)胞在多種自身免疫疾病中在活化和指引免疫應(yīng)答方面具有重要作用，所述自身免疫疾病包括例如實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)、膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎(CIA)、炎性腸病(IBD)、癌癥(Weaver，C.等人Ann.Rev.1mmunol., 2007, 25, 821-52 ；Kryczek, 1.等人 J.1mmunol., 2007, 178, 6730-3 ；Cua, D.J.等 A Nature, 2003, 421, 744-8 ；Langrish, C.L.等 A J.Exp.Med., 2005, 201, 233-40 ；Yen, D.等人 J.Clin.1nvest.，2006，116，1310-6)和移植物抗宿主病(Carlson, M.J.等人Blood, 2008年10月28日[印刷前的電子版]；Kappel, L.W.等人Blood, 2008年10月17日[印刷前的電子版])。Thl7細(xì)胞還涉及哮喘、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化(Tzartos, J.S.,等人 Am.J.Pathology, 2008, 172, 146-55 ；Yu, J.J.和 Gaffen, S.L.Front.Biosc1.，2008，13，170-77 ；以及 Zheng, Y.等人 Nature, 2007，445，648-51)和克羅恩病(Duerr, R.H.等人Science, 2006, 314, 1461-63)。另外,已經(jīng)證實ROR Y t表達(dá)缺陷性小鼠缺乏Thl7細(xì)胞且抵抗多種自身免疫疾病，并且在小鼠小腸中缺乏產(chǎn)生Thl7的微生物群，改變牽連腸免疫性、耐受性和對炎性腸病易感性的Thl7:調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞平衡(Ivanov，1.1.Cell Host&Microbe, 2008，4，337-49)。
[0004]已知包含表達(dá)ROR Y t的細(xì)胞的免疫細(xì)胞聚集物例如隱斑(CP)和離體的淋巴樣濾泡(ILF)的形成是許多免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵步驟。例如，CPs和ILFs是粘膜免疫和腸抗體IgA產(chǎn)生所需的。這類免疫應(yīng)答可以導(dǎo)致多種疾病，例如克羅恩病中的炎癥。通過抑制免疫細(xì)胞聚集物的形成抑制這類免疫應(yīng)答的能力可以為治療與這類應(yīng)答相關(guān)的疾病提供另一種方式。
[0005]還證實T-細(xì)胞在特征在于骨丟失和降解的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎中起作用。例如，在自身免疫性關(guān)節(jié)炎中，活化T細(xì)胞導(dǎo)致破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨組織破壞。已經(jīng)顯示Thl7 (其分化由ROR Yt調(diào)節(jié))是骨誘裂性的，因此使T細(xì)胞活化和骨質(zhì)吸收相聯(lián)系(Sato，K.等人J.Ex.Med.，2008，203，2673 - 82)。因此，通過ROR y t調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)Thl7細(xì)胞分化的能力可以為治療例如與自身免疫疾病相關(guān)的骨丟失和降解提供一種方式。此外，干擾素Y(IFN-Y)通過快速降解RANK-RANKL信號傳導(dǎo)途徑中的RANK銜接蛋白TRAF6抑制破骨細(xì)胞形成，且已經(jīng)顯示 ROR Yt 下調(diào) IFN-Y 產(chǎn)生(Ivanov, 1.1.等人 Cell, 2006，126，1121-33)。因此，通過調(diào)節(jié)ROR Yt-介導(dǎo)的IFN-Y破骨細(xì)胞抑制調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成的能力可以為治療例如與自身免疫疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎)相關(guān)的骨丟失和降解提供另外的方法。
[0006]晝夜節(jié)律涉及生物包括植物、動物、真菌和一些細(xì)菌的生化、生理或行為過程中的近似日周期。孤獨核受體的ROR家族成員通過調(diào)節(jié)時鐘基因牽連調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律鐘功能控制(Ueda, H.R.等人 Nature, 2002，418，534-39 ；Sato, T.K.等人 Neuron, 2004，43，527 - 37)，且ROR y / Y t牽連控制晝夜節(jié)律新陳代謝的基因的調(diào)節(jié)(Kumaki，Y.等人PNAS, 2008，105，14946 - 51 ；Liu, C.等人 Nature, 2007，447，477-81)。此外，已知 ROR Y 基因表達(dá)在代謝性活性組織例如肝和棕色脂肪組織中以晝夜節(jié)律的方式擺動(Yang，X.等人，Cell, 2006，126，801-10)，這進(jìn)一步證實ROR Y在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律功能中存在作用。因此，調(diào)節(jié)ROR Y / Y t表達(dá)的能力還可以導(dǎo)致晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)和與晝夜節(jié)律破壞相關(guān)的障礙的治療。由于晝夜節(jié)律在維持代謝水平中是完整的，其失衡涉及肥胖和糖尿病，所以RORy/Yt調(diào)節(jié)劑還可以通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律用于治療肥胖和糖尿病。
[0007]W02011/112263公開了作為ROR Y / Y t調(diào)節(jié)劑的二苯基取代的酰胺類化合物。W02011/112264公開了一系列作為ROR Y / Y t調(diào)節(jié)劑的化合物。
[0008]鑒于上述情況，對解決原因涉及ROR Y t活性的病況的治療劑和相應(yīng)的藥物組合物和相關(guān)的治療方法存在需求，并且本發(fā)明涉及的正是對該需求的實施和滿足。
[0009]發(fā)明概述
[0010]本發(fā)明提供了預(yù)防、治療或改善哺乳動物體內(nèi)原因涉及ROR Y或ROR Yt活性的疾病或病況的方法，該方法包括對該哺乳動物給予有效治療疾病或治療病況的量的根據(jù)式I的化合物:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.預(yù)防、治療或改善哺乳動物體內(nèi)原因涉及ROR Yt活性的疾病或病況的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予有效治療疾病或治療病況的量的根據(jù)式I的化合物:
2.權(quán)利要求1的用途，其中R5和R6各自獨立地選自H、被取代或未被取代的烷基、被取代的和未被取代的環(huán)烷基以及被取代的和未被取代的苯基。
3.權(quán)利要求1的用途，其中R5和R6之一是H或Me;且另一個獨立地選自H、被取代或未被取代的烷基、被取代的和未被取代的環(huán)烷基以及被取代的和未被取代的苯基。
4.權(quán)利要求1的用途，其中R5和R6各自獨立地選自被取代或未被取代的烷基。
5.權(quán)利要求1的用途，其中R5和R6各自獨立地選自未被取代的烷基。
6.權(quán)利要求1的用途，其中妒和礦各自獨立地選自^64^-?1'、丨-?1'、11-811和卜811。
7.權(quán)利要求1的用途，其中R5和R6各自獨立地選自H和被羥基、氨基、烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基取代的烷基。
8.權(quán)利要求1的用途，其中R5和R6各自獨立地選自H、Me、Et、羥基乙基、羥基丙基、氨基乙基、氣基丙基、二甲基氣基乙基、二甲基氣基丙基、喊淀子基乙基、嗎琳代乙基、環(huán)丙基甲基、芐基、苯乙基和呋喃基甲基。
9.權(quán)利要求1的用途，其中R5和R6各自獨立地選自H和環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求1的用途，其中R5和R6各自獨立地選自H和環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
11.權(quán)利要求1的用途，其中R5是H;且R6選自羥基乙基、羥基丙基、氨基乙基、氨基丙基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、哌啶子基乙基、嗎啉代乙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基、芐基、苯乙基和呋喃基甲基。
12.權(quán)利要求1的用途，其中R5和R6結(jié)合在一起形成4-12元被取代或未被取代的雜環(huán)烷基。
13.權(quán)利要求13的方法，其中R5和R6結(jié)合在一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫喹啉基、二氫吲哚基或吖庚因基，其未被取代或被一個或多個烷基、被取代的烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、烷氧基、羥基、CN、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、酰氨基、?；?、芳?；?CO-烷氧基取代。
14.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物是根據(jù)式Ila、lib、He、lid、IIe或IIf的化合物:
15.權(quán)利要求1-14任一項的方法，其中Cy1和Cy2各自是苯基。
16.權(quán)利要求1-14任一項的方法，其中Cy1和Cy2之一是雜芳基；且另一個是苯基。
17.權(quán)利要求1-14任一項的方法，其中Cy1和Cy2各自是雜芳基。
18.權(quán)利要求1-17任一項的方法，其中n2是1、2或3。
19.權(quán)利要求1-17任一項的方法，其中n2是1、2或3;且R4各自獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、CN> OH和C1-C6烷氧基。
20.權(quán)利要求1-17任一項的方法，其中n2是1、2或3;且R4各自獨立地選自Cl、Me、OH和C1-C6烷氧基。
21.權(quán)利要求1的用途，其中化合物是根據(jù)式Ilia、IIIb或IIIc的化合物:
22.根據(jù)式Ilia、IIIb或IIIc的化合物:

23.權(quán)利要求21-22任一項的方法或化合物，其中R7a和R7b各自獨立地是0H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的?；?、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺?；⒈蝗〈膩喕酋；⒈蝗〈牧蛲榛?、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺?；?、被取代或未被取代的芳基磺酰基、疊氮基、被取代或未被取代的氨基甲?；Ⅳ然?、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、被取代或未被取代的環(huán)烷基、被取代或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代或未被取代的二燒氣基、鹵素、硝基和硫代。
24.權(quán)利要求21-22任一項的方法或化合物，其中R7a和R7b各自獨立地是0H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、CN、鹵素、酰氨基或鹵代烷基。
25.權(quán)利要求21-22任一項的方法或化合物，其中R7a和R7b各自獨立地是鹵素、C1-C6烷基、CN、OH或C1-C6烷氧基。
26.權(quán)利要求21-22任一項的方法或化合物，其中R7a和R7b各自獨立地是Cl、F、Me、CF3、CN、0H*0Me。
27.權(quán)利要求21-22任一項的方法或化合物，其中R7a和R7b之一是OH;而另一個是烷氧基。
28.權(quán)利要求21-22任一項的方法或化合物，其中R7a和R7b各自是OH或烷氧基。
29.權(quán)利要求21-22任一項的方法或化合物，其中R7a和R7b之一是OH;而另一個是OMe。
30.權(quán)利要求1-29任一項的方法或化合物，其中R1a和Rlb獨立地是H、CN或Me。
31.權(quán)利要求1-29 任一項的方法或化合物，其中R1a和Rlb各自是H或札。
32.權(quán)利要求1-29任一項的方法或化合物，其中R1a和Rlb之一是H;而另一個是CN。
33.權(quán)利要求1-32任一項的方法或化合物，其中m是O。
34.權(quán)利要求1-32任一項的方法或化合物，其中m是I;且々是C或N。
35.權(quán)利要求21-34任一項的方法或化合物，其中HET1選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪挫基、**惡唑基、噻唑基、吡唑基、異5惡1唑基、三唑基、二唑基和噻二唑基。
36.權(quán)利要求21-34任一項的方法或化合物，其中HET1選自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
37.權(quán)利要求21-34任一項的方法或化合物，其中HET1選自B引哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并噻吩基。
38.權(quán)利要求21-34任一項的方法或化合物，其中HET2選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、η悉唑基、噻唑基、吡唑基、異-惡 唑基、三唑基、《^惡二唑基和噻二唑基。
39.權(quán)利要求21-34任一項的方法或化合物，其中HET2選自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
40.權(quán)利要求21-34任一項的方法或化合物，其中HET2選自吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并噻吩基。
41.權(quán)利要求1-40任一項的方法或化合物，其中R4是H、烷基、被取代的烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、酸氣基、羥基、氛基或烷氧基。
42.權(quán)利要求1-40任一項的方法或化合物，其中R4是H、鹵素、C1-C6烷基、CN、OH或C1-C6烷氧基。
43.權(quán)利要求1-40任一項的方法或化合物，其中R4是H、Cl、F、Me、CF3、CN、0H或OMe。
44.權(quán)利要求1-43任一項的方法或化合物，其中nl是1、2或3。
45.權(quán)利要求1-43任一項的方法或化合物，其中nl是I。
46.權(quán)利要求1或22任一項的方法或化合物，其中該化合物是根據(jù)式IVa、IVb、IVc、IVcU IVe或IVf的化合物:
47.權(quán)利要求1-46任一項的方法或化合物，其中R3是C02H。
48.權(quán)利要求1-46任一項的方法或化合物，其中R3是S03H。
49.權(quán)利要求1-46任一項的方法或化合物，其中R3是CH2C02H。
50.權(quán)利要求1-46任一項的方法或化合物，其中R3是雜芳基。
51.權(quán)利要求1-46任一項的方法或化合物，其中R3是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、nf-唑基、噻唑基、吡唑基、異0S唑基、三唑基、51惡二唑基、噻二唑基和四唑基。
52.權(quán)利要求1-46任一項的方法或化合物，其中R3是1，3，4-三唑基或四唑_5_基。
53.權(quán)利要求1-46任一項的方法或化合物，其中R3是CONR3aR3b;其中R3a和R3b各自獨立地選自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的環(huán)烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。
54.權(quán)利要求1-53任一項的方法或化合物，其中R3b是H。
55.權(quán)利要求1-53任一項的方法或化合物，其中R3b是烷基。
56.權(quán)利要求1-53任一項的方法或化合物，其中R3b是Me、Et或i_P,。
57.權(quán)利要求1-46任一項的方法或化合物，其中R3選自C0R3a、SOR3a和SO2R3a;其中R3a選自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的環(huán)烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。
58.權(quán)利要求1-57任一項的方法或化合物，其中R3a是烷基。
59.權(quán)利要求1-57任一項的方法或化合物，其中R3a是Me、Et或i_P,。
60.權(quán)利要求1或22任一項的方法或化合物，其中該化合物是根據(jù)式Va、Vb、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物:
61.權(quán)利要求1或22任一項的方法或化合物，其中該化合物是根據(jù)式Via、VIb、Vic、VIcUVIe或VIf的化合物:
62.權(quán)利要求1-61任一項的方法或化合物，其中R2是0H。
63.權(quán)利要求1-61任一項的方法或化合物，其中R2是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的苯基。
64.權(quán)利要求1-61任一項的方法或化合物，其中R2是H、Me或Ph。
65.權(quán)利要求1-61任一項的方法或化合物，其中R2是H。
66.權(quán)利要求21-65任一項的方法或化合物，其中t是O。
67.權(quán)利要求21-65任一項的方法或化合物，其中t是I或2;且R5a各自獨立地是0H、Ph、芐基或Me。
68.權(quán)利要求21-65任一項的方法或化合物，其中t是I
69.權(quán)利要求21-65任一項的方法或化合物，其中t是I;且紀(jì)&是3-1^、3^3-11^\或3-n-Bu。
70.權(quán)利要求21-65任一項的方法或化合物，其中t是2;且一個R5a是3戈，而另一個是 5-Me ο
71.權(quán)利要求21-61任一項的方法，其中R5是Me或Et。
72.權(quán)利要求21-61任一項的方法，其中R6是Me、Et、n_Pr、n_Bu、正戊基、正己基或正庚基。
73.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物是根據(jù)式Vila、VIIb,VIIc、VIIcU VIIe 或 VIIf 的化合物:
74.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物是根據(jù)式Villa、VIIIb或VIIIc的化合物:
75.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物是根據(jù)式IXa、IXb或IXc的化合物:
76.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物是根據(jù)式Xa、Xb或Xe的化合物:
77.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物是根據(jù)式XIa、XIb或XIc的化合物:
78.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物是根據(jù)式XIIa、XIIb或XIIc的化合物:
79.根據(jù)式Xa、Xb、Xe、XIa、Xlb、XIc、Xlla、XIIb 或 XIIc 的化合物。
80.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物是化合物ID99或101的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；或其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變體。
81.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物是化合物ID95、100、111或139的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；或其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變體。
82.化合物，其選自化合物IDs99和101的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；或其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變體。
83.化合物，其選自化合物ID95、100、111和139的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；或其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變體。
84.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物是表1中列出的任一化合物。
85.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物選自表1中列出的化合物；且其中化合物ID是70、79、106-108或142。
86.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物選自表1A中列出的化合物。
87.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物選自表1B中列出的化合物。
88.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物選自表1A中列出的化合物；且其中化合物ID是202。
89.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物選自表1C中列出的化合物。
90.化合物，其選自表1中列出的化合物。
91.選自表1中列出的化合物的任一化合物；且其中化合物ID是70、79、106-108或142。
92.選自表1A中列出的化合物的任一化合物。
93.選自表1B中列出的化合物的任一化合物。
94.選自表1C中列出的化合物的任一化合物。
95.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物是化合物99、101、201或202的鹽。
96.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物是化合物99、101、201或202的鈉鹽。
97.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物是化合物317-332、401-405、407-412、414、416、417 或 418 的鹽。
98.權(quán)利要求1-97任一項的化合物的藥物組合物。
99.權(quán)利要求1的用途，其中所述疾病或病況是自身免疫疾病。
100.權(quán)利要求1的用途，其中所述疾病或病況是炎性疾病。
101.權(quán)利要求1的用途，其中所述疾病或病況選自關(guān)節(jié)炎、糖尿病、多發(fā)性硬化、葡萄膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、幽門螺桿菌感染和因這種感染導(dǎo)致的潰瘍和炎性腸病。
102.權(quán)利要求1的用途，其中所述疾病或病況選自克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、口炎性腹瀉和食物過敏。
103.權(quán)利要求1的用途，其中所述疾病或病況選自多發(fā)性硬化和實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)。
104.權(quán)利要求1的用途，其中所述疾病或病況選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎(CIA)。
【文檔編號】A61P35/00GK104010639SQ201280050937
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月9日
【發(fā)明者】D·利特曼, J·R·許, R·黃, W·黃, E·E·英格倫 申請人:紐約大學(xué), 由衛(wèi)生與公眾服務(wù)部代表的美利堅合眾國政府