吡啶化合物和其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式（I）的吡啶化合物。本發(fā)明的獨立方面涉及含有所述化合物的藥物組合物以及該化合物作為治療劑治療神經和精神疾病的用途。
【專利說明】吡啶化合物和其用途
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及用作治療神經和精神病癥的治療劑的化合物。本發(fā)明的獨立方面涉及含有所述化合物的藥物組合物及其用途。
【背景技術】
[0002]環(huán)腺苷酸(cAMP)和環(huán)鳥苷酸(cGMP)在神經元中起到調節(jié)一系列過程的胞內第二信使的作用。胞內cAMP和cGMP是通過腺苷酸和鳥苷酸環(huán)化酶產生的，并且通過環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。cAMP和cGMP的胞內水平由胞內信號控制，并且在對GPCR活化的響應過程中，腺苷酸和鳥苷酸環(huán)化酶的刺激/抑制是控制環(huán)核苷酸濃度的比較好的表征的方式(Antoni, Front.Neuroendocrino1.2000, 21, 103-132)。
[0003]磷酸二酯酶2A(PDE2A)是雙底物酶，對于cGMP具有更高的親合性，盡管它可以根據組織狀況，代謝cAMP或cGMP。cAMP源自于腺苷三磷酸(ATP)，并且在許多不同的有機體中用于胞內信號轉導，傳導cAMP依賴性途徑。雖然PDE2A在周圍表達，但PDE2A在腦中具有最高表達水平。最近的免疫組織化學研究表明，在整個哺乳動物物種中(包括人)，Η)Ε2Α在腦中的表達模式是一致的(Stephenson等人J Histochem.Cytochem.2009, 57, 933)。已表明，在與認知功能和情緒控制相關的區(qū)域中酶的表達很突出，包括腦皮層、紋狀體、海馬、扁桃體和松果體韁。
[0004]選擇性的PDE2A抑制劑Bay 60-7550，優(yōu)先在初級神經元培養(yǎng)物和海馬切片中提高cGMP。在大鼠海馬切片中，Bay 60-7550也提高長期增益效應(LTP)誘導。與Bay60-7550的生物化學和電 生理學效果一致，人們發(fā)現(xiàn)，它在新目標和社交識別任務中也具有活性等kNeuropharmaco1gy 2004, 47, 1081)。近年來，報道了 Bay 60-7550能夠逆轉色氨酸消耗所產生的目標識別的缺陷(van Donkelaar等人及/r.J.Pharmacol.2008，600, 98)。由于在中縫背核中鑒定出H)E2陽性細胞，這些結果使人們產生興趣，中縫背核是已知含有突出至前腦的血清素能神經元的細胞體的區(qū)域(Skphenson等人J.Histochem.Cytochem.2009, 57, 933)。在老年大鼠中進行的類似研究表明，Bay60-7550對目標識別的有益效果可以被神經元的氧化氮合酶(nNOS)抑制劑逆轉，這說明，PDE2A在中樞神經系統(tǒng)(CNS)中的抑制效果是由于改變了 cGMP的水平(Domek-Lopacinskaand Strosznajder Brain Res.2008, 1216, 68)。
[0005]最近的研究表明，在焦慮狀態(tài)的治療中，PDE2A抑制也具有效果(Masood等人JPharmacol.Exp.Ther.2008, 326, 369;和 Masood 等人 J Pharmacol.Exp.Ther.2009，331, 699)。在小鼠中，丁硫氨酸亞砜胺(BSO)消耗中樞谷胱甘肽水平所氧化應激的誘導，使許多焦慮癥類行為增加，這可以通過曠場時間和高架十字迷宮試驗來評價。用Bay 60-7550治療，可以逆轉這些效果。在高架十字迷宮、洞板行為和曠場試驗(elevatedplus-maze, ho I e-board, and open-field tests,評價潛在抗焦慮藥的沿用已久的方法)中，通過給予Η)Ε2抑制劑Bay 60-7550或ND7001、或NO供體detanonoate來增加cGMP信號，可以拮抗約束應力對行為的焦慮影響。在高架十字迷宮和洞板行為試驗中，這些藥物也對非應激小鼠的行為產生抗焦慮效果。相反，給予NOS抑制劑(其降低cGMP信號)能夠產生與約束應力相似的焦慮效果。
[0006]磷酸二酯酶IOA(PDElOA)是另一種雙特異性酶，其可以將cAMP轉化為AMP，將cGMP 轉化為 GMP (Soderling 等人Natl.Acad.Sc1.1999，96，7071)。PDElOA將cAMP和cGMP水解，對cAMP的親合性更高。I3DElOA在紋狀體、伏隔核和嗅結節(jié)中的神經元中表達(Seeger等人，Brain Research, 2003, 985, 113-126),以及在丘腦、海馬、額側腦皮層和嗅結節(jié)中表達(Menniti 等人，William Harvey Research Conference, Porto,2001年12月)。所有這些腦區(qū)域參與精神分裂癥的病理機理(Lapiz等人,Neurosci BehavPhysiol 2003, 33，13)，因此，酶的位置可以表明在精神病的病理機理中的支配作用。在紋狀體中，PDElOA主要存在于中型多棘神經元中，并且主要與這些神經元的突觸后膜關聯(lián)(Xie等人，yVetfroscieflce 2006, 139，597)。在該位置中，PDElOA可以對于中型多棘神經元兩個神經傳遞介質系統(tǒng)(其在精神病的病理機理中起到支配作用)上的多巴胺能和谷氨酸能輸入所引起的信號級聯(lián)具有重要影響。
[0007]已經表明的是，精神病患者的cGMP和cAMP水平以及其下游底物存在功能障礙(Muly, Psychopharmacol Bull 2002, 36, 92)。另外,在大鼠和病人中，氟哌卩定醇治療分別與 cAMP 和 cGMP 水平提高相關(Leveque 等人，J Neurosc1.2000, 20, 4011)。由于PDElOA將cAMP和cGMP水解，所以，PDElOA的抑制作用也會誘導提高cAMP和cGMP，并由此對環(huán)核苷酸水平產生與氟哌啶醇類似的影響。PDE IOA抑制劑的抗精神病潛力進一步得到了 Kostowski 等人(Pharmacol Biochem Behav 1976, 5, 15)的研究的支持，該研究表明，罌粟堿(中等選擇性的PDElOA抑制劑)在精神病的大鼠動物模型中能夠減輕阿撲嗎啡所引起的刻板癥，并且使大鼠的氟哌啶醇引起的僵直癥增加，同時使大鼠腦中的多巴胺濃度降低，典型的抗精神病藥也具有這種活性。除了主要改善精神病的陽性癥狀的典型的抗精神病藥之外，PDElOA還具有改善精神病的陰性癥狀和認知癥狀的潛力。
[0008]集中于中型多棘神經元上的多巴胺能輸入，PDElOA抑制劑通過上調cAMP和cGMP水平，充當Dl激動劑和D2拮抗劑，這是因為，與多巴胺Dl受體連接的Gs-蛋白的活化，能夠增加細胞內cAMP，而與多巴胺D2受體連接的G1-蛋白的活化，通過抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，能夠降低胞內cAMP水平。Dl受體信號介導的胞內cAMP水平升高，似乎在前額皮層中調節(jié)一系列負責工作記憶的神經兀過程(Sawaguchi, Parkinsonism Relat.Disord.2000, 7,9)，并且據報道，Dl受體活化可以使精神分裂癥病人的工作記憶缺陷得到改善(Castner等人，Science 2000, 287, 2020)。
[0009]Rodefer 等人(Eur.J Neurosci 2005, 21，1070)給出了 PDE10A 抑制作用對精神病的陰性癥狀效果的其它證據，其可以表明，罌粟堿能夠在大鼠中逆轉亞慢性給予苯西克定(其是NMDA拮抗劑)所引起的注意力設定-轉換缺陷。注意力缺陷，包括對新刺激的注意力轉換受到削弱，屬于精神分裂癥的陰性癥狀。在該研究中，給予苯西克定7天，而后是廓清時間，能夠引起注意力缺陷。TOElOA抑制劑罌粟堿能夠逆轉由于亞慢性治療所引起的持久性缺陷。
[0010]這些匯集的結果表明，PDE2A和/或TOElOA的抑制可以是治療某些神經和精神病癥的治療靶向。相應地，本發(fā)明涉及含有三唑并吡嗪的吡啶、它們的制備方法、它們的醫(yī)學用途和含有它們的藥物。[0011]本發(fā)明概沭
本發(fā)明的目的是，提供能夠抑制PDE2A和/或TOElOA的化合物。相應地，本發(fā)明涉及式I的化合物:
【權利要求】
1.式I的化合物:
2.權利要求1的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
3.權利要求1或2的化合物，其中R2是甲基。
4.權利要求1的化合物，其中R2是C3-C6環(huán)烷基。
5.權利要求1-4的任一項的化合物，其中R1是C1-C4烷基。
6.權利要求1-4的任一項的化合物，其中R1是C3-C6環(huán)烷基。
7.權利要求1-4的任一項的化合物，其中R1是四氫吡喃基。
8.權利要求1-4的任一項的化合物，其中R1是任選被一或兩個F、Cl或C1-C3烷基取代的芐基。
9.權利要求1-4的任一項的化合物，其中R1是任選被一或兩個F、Cl或C1-C3烷基取代的苯基。
10.權利要求1-4的任一項的化合物，其中R1是任選被一或兩個F、C1或C1-C3烷基取代的吡啶基。
11.權利要求1-4的任一項的化合物，其中R1是被一或兩個F、C1或C1-C3烷基取代的苯基。
12.權利要求1-11的任一項的化合物，其中X1是N。
13.權利要求1-11的任一項的化合物，其中X2是N。
14.權利要求1-11的任一項的化合物,其中X3是N。
15.權利要求1-11的任一項的化合物，其中X4是N。
16.權利要求1-15的任一項的化合物，其中R3是氫。
17.權利要求1-15的任一項的化合物，其中R3是鹵素或CHO。
18.權利要求1-15的任一項的化合物，其中R3是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
19.權利要求1-15的任一項的化合物，其中R3是C2-C4烯基或C2-C4烯基。
20.權利要求1-15的任一項的化合物，其中R3是含有環(huán)氨基的雜環(huán)。
21.權利要求1的化合物，其中該化合物選自:1-(3-氯-苯基)-4-甲基-2，3，5，6，9b-五氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；1_(2_氯-6-甲基-苯基)_4_甲基_2，3, 5, 6, 9b-五氮雜-環(huán)戍二烯并[a]萘；1- (2，6- 二氯-苯基)_4_甲基-2，3, 5, 6, 9b-五氮雜_環(huán)戍二烯并[a]萘；1- (2，6- 二甲基-苯基)-4-甲基-2，3，5，6，9b-五氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；1- (2-氯-苯基)_4_甲基-2，3，5，7，%-五氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；1- (2-氯-苯基)-4-甲基-2，3，5，8，%-五氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；1-(2_氯-苯基)-4_甲基-2，3, 5, 9, 9b-五氮雜-環(huán)戍二烯并[a]萘；1-(2，6- 二氯-苯基)-4-甲基-2，3, 5, 9, 9b-五氮雜-環(huán)戍二烯并[a]萘；1- (2，6- 二甲基-苯基)-4-甲基-2，3，5，9，9b-五氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；1-(2-氯-6-甲基-苯基)-4-甲基-2，3, 5, 9, 9b_五氮雜-環(huán)戍二烯并[a]萘；和1-(3-氯-苯基)-4-甲基-2，3, 5, 9, 9b_五氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘。
22.含有權利要求1的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體的藥物組合物。
23.治療焦慮癥的方法，該方法包括:給予治療有效量的權利要求1-21的任一項的化合物。
24.治療認知障礙的方法，該方法包括:給予治療有效量的權利要求1-21的任一項的化合物。
25.治療精神分裂癥的方法，該方法包括:給予治療有效量的權利要求1-21的任一項的化合物。
26.權利要求1-21的任一項的化合物`用于治療。
【文檔編號】A61P25/00GK103874701SQ201280050986
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年9月10日 優(yōu)先權日:2011年9月9日
【發(fā)明者】M.喬根森, A.T.布魯昂, L.K.拉斯穆森 申請人:H. 隆德貝克有限公司