用于口服的溶液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(化合物(I))或其鹽的適合于口服的溶液。一種用于口服的溶液，其包含化合物(I)或其鹽，和選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物，并且具有2.5-4.5的pH值。
【專利說明】用于口服的溶液
【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及一種7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽的適合于口服的溶液。
【背景技術(shù)】
已知7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(下文中稱作化合物(I))或其鹽具有多巴胺D2受體部分激動劑作用，血清素5-HT2A受體拮抗劑作用和腎上腺素α !受體拮抗劑作用，并且除了上述作用之外，還具有血清素攝取抑制作用(或血清素再攝取抑制作用)(專利文獻I)，以及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(特別是精神分裂癥)具有寬的治療譜。
此外，化合物(I)或其鹽難以溶解于水中，并且具有苦味。
[文獻列表]
[專利文獻]
專利文獻 1:JP-A-2006-316052

【發(fā)明內(nèi)容】

技術(shù)問題
一種化合物(I)或其鹽的藥物溶液，其有效用于口服，滿足對吞咽用于口服的固體藥物存在困難且患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者(特別地，患有精神疾病(如精神分裂癥等)的患者)的特異性需求。此外，用于`口服的溶液有利于醫(yī)生處理以確定對于患者的劑量等。
對于化合物(I)或其鹽的用于口服的溶液的制劑，需要對難以溶于水中的所述藥物增溶。此外，需要提供易于攝入且具有較少苦味的溶液。
解決技術(shù)問題的手段
在嘗試解決本發(fā)明的技術(shù)問題時，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)進行了多種研究，并發(fā)現(xiàn):通過向其中加入選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物并調(diào)節(jié)其pH值至2.5-4.5可以得到化合物(I)或其鹽的用于口服的溶液，其中，所述藥物被增溶。此外，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過向所述溶液中加入甘氨酸可以得到優(yōu)異的緩沖能力。而且，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn):通過向所述溶液中加入至少一種風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑可以得到具有較少苦味的溶液，其易于攝取且提供上述效果?；谶@些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及如下方面:
[0001]一種用于口服的溶液，其包含化合物(I)或其鹽，和選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物，并且具有2.5-4.5的pH值。
[0002]上述[I]所述的溶液，進一步包含甘氨酸。
[0003]上述[I]或[2]所述的溶液，其中，所述選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物為乳酸。
[0004]上述[1]-[3]中任一項所述的溶液，其進一步包含至少一種風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑。
[0005]上述[1]-[4]中任一項所述的溶液，其進一步包含增溶劑。
[0006]一種用于口服的溶液，其包含化合物(I)或其鹽，至少一種風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑和選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物，并且具有2.5-4.5的pH值。
[0007]—種用于口服的溶液，其包含化合物(I)或其鹽，至少一種風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑和選自乳酸、磷酸、羥乙酸和蘋果酸中的至少一種化合物，并且具有2.5-4.5的pH值。
[0008]上述[6]或[7]所述的溶液，其進一步包含增溶劑。
[0009]上述[6]或[7]所述的溶液，其中，至少一種風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑為甘氨酸。 在本申請中，本發(fā)明的用于口服的溶液為水溶液。
有益效果
根據(jù)本發(fā)明，可以提高化合物(I)及其鹽的溶解性，可以提供包含以所需的濃度溶解在溶液中的化合物(I)或其鹽的用于口服的溶液。此外，包含甘氨酸的本發(fā)明的用于口服的溶液具有優(yōu)異的緩沖能力，當(dāng)使用時，即使使用飲用水稀釋時，PH值不會明顯變化，這防止化合物(I)或其鹽由于PH值變化而發(fā)生沉淀。此外，包含至少一種風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑的本發(fā)明的用于口服的溶液具有抑制的苦味和良好的風(fēng)味，且易于飲用。 【具體實施方式】
本發(fā)明的用于口服的溶液包含化合物(I)或其鹽作為活性成分?；衔?I)或其鹽可以通過在JP-A-2006-316052中描述的方法或類似的方法制備。
可在本發(fā)明中使用的化合物(I)的鹽不受特別限制，只要其為藥學(xué)上可接受的鹽即可。例如，可以提及的為:無機酸鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等，有機酸鹽，如乙酸鹽，磺酸鹽，如對甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等，草酸鹽，馬來酸鹽，反丁烯二酸鹽，蘋果酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，丁二酸鹽，苯甲酸鹽等。
作為化合物(I)，在本發(fā)明的用于口服的溶液中的化合物(I)或其鹽的含量通常為約
0.01至約6mg/mL,優(yōu)選約0.1至約3mg/mL,更優(yōu)選約0.5至約lmg/mL。
本發(fā)明的用于口服的溶液包含選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物。這些酸中，優(yōu)選乳酸、磷酸、羥乙酸或蘋果酸，更優(yōu)選乳酸或磷酸，特別優(yōu)選乳酸。
乳酸可以為D-乳酸、L-乳酸、L-乳酸和D-乳酸的混合物，或L-乳酸和D-乳酸的外消旋混合物。
在本發(fā)明的用于口服的溶液中，“選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物”的含量通常為大約0.5至約200mg/mL，優(yōu)選約I至約50mg/mL,更優(yōu)選約5至約20mg/mL。
由于本發(fā)明的用于口服的溶液包含“選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物”，可以提高化合物(I)及其鹽的溶解性，以及可以提供包含以所需的濃度溶解在制劑中的化合物(I)或其鹽的用于口服的溶液。
本發(fā)明的用于口服的溶液的特征在于PH值為2.5-4.5。
本發(fā)明的用于口服的溶液的pH值優(yōu)選為2.5-4.0，更優(yōu)選3.0-3.6，特別優(yōu)選3.0-3.4。具有上述范圍內(nèi)的pH的本發(fā)明的用于口服的溶液可以提高化合物(I)及其鹽的溶解性，以及可以提供包含以所需的濃度溶解在溶液中的化合物(I)或其鹽的用于口服的溶液。
本發(fā)明的用于口服的溶液優(yōu)選具有經(jīng)緩沖落入到上述范圍內(nèi)的PH值。在本發(fā)明中，用于調(diào)節(jié)PH值的方法和緩沖方法不受特別限制，以及可以使用藥物制劑領(lǐng)域已知的方法(例如，加入緩沖劑，PH調(diào)節(jié)劑)。
例如，可以將PH值調(diào)節(jié)至上述范圍內(nèi)，以及通過向本發(fā)明的用于口服的溶液中加入適當(dāng)量的酸(例如，乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或乙酸)和適當(dāng)量的堿(特別地，氫氧化鈉)而緩沖。緩沖后的本發(fā)明的用于口服的溶液當(dāng)使用時即使在用中性、偏酸性或輕微堿性的飲用水稀釋時也能夠保持所需的PH值范圍。
在本發(fā)明中，當(dāng)以能夠?qū)H值調(diào)節(jié)至上述范圍且提供緩沖作用的量包含乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或乙酸時，可以不包含其它酸和適當(dāng)量的堿。
本發(fā)明的用于口服的溶液優(yōu)選包含甘氨酸。
在本發(fā)明中，加入甘氨酸可以增強緩沖能力。
根據(jù)患者的偏好，在服用前，可以用飲用水(例如礦泉水、自來水等)稀釋用于口服的溶液以增加易于飲用的量。在本發(fā)明的用于口服的溶液中，化合物(I)以PH依賴的方式溶解，因此，當(dāng)用飲用水稀釋時，特別是硬水稀釋時，用于口服的溶液的PH值可能變化，導(dǎo)致化合物(I)或其鹽沉淀。
包含甘氨酸的本發(fā)明的用于口服的溶液具有優(yōu)異的緩沖能力，因此，即使當(dāng)用飲用水稀釋時，特別是用硬水稀釋時，PH值也不會發(fā)生太大改變且保持在上述范圍內(nèi)，因此防止化合物(I)或其鹽沉淀。
在本發(fā)明的用于口服的溶液中的甘氨酸的含量通常為約0.5至約50mg/mL，優(yōu)選約I至約30mg/mL,更優(yōu)選約5至約20mg/mL。
在本發(fā)明的用于口服的溶液中，特別優(yōu)選包含甘氨酸和乳酸的組合。通過組合加入甘氨酸和乳酸，增強了所述溶液的緩沖能力，即使當(dāng)用飲用水稀釋時，特別是用硬水稀釋時，pH值也不會發(fā)生太大改變且保持在上述范圍內(nèi)，因此防止化合物(I)或其鹽沉淀。
當(dāng)本發(fā)明的用于口服的溶液包含甘氨酸和乳酸時，甘氨酸與乳酸的重量比(甘氨酸:乳酸)通常為約1:0.1-10，優(yōu)選約1:0.5-5，更優(yōu)選約1:0.5-2。
本發(fā)明的用于口服的溶液優(yōu)選包含風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑。
作為用于本發(fā)明的風(fēng)味增強劑或掩蔽劑，可以提及的為:氨基酸，如丙氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、絲氨酸等，天然甜味劑，如蔗糖、果糖、右旋糖、麥芽糖、海藻糖、葡萄糖、甜菊糖苷和甘油等，半合成甜味劑，如拉克替醇、麥芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露醇等，合成甜味劑，如三氯蔗糖、糖精、乙酰磺胺酸鉀和阿斯巴甜等，以及風(fēng)味劑，如櫻桃、橙子、薄荷、草莓、蘋果、菠蘿、茴香實、桃子、覆盆子和橙奶油等。在這些甜味劑中，三氯蔗糖和甜菊糖苷優(yōu)選作為甜味劑。作為風(fēng)味劑，優(yōu)選橙子風(fēng)味劑?？梢允褂闷渲幸环N或多種。
在本發(fā)明的用于口服的溶液中，風(fēng)味增強劑的含量通常為約0.1至約800mg/mL，優(yōu)選約0.3至約100mg/mL,更優(yōu)選約0.5至約20mg/mL。
由于甘氨酸具有甜味，其 還可以起到風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑的作用。當(dāng)本發(fā)明的用于口服的溶液包含甘氨酸時，甘氨酸和其它風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑的總含量僅需要在關(guān)于風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑的上述范圍內(nèi)。
本發(fā)明的用于口服的溶液優(yōu)選包含增溶劑。
作為用于本發(fā)明中的增溶劑，可以提及的為:可與水混溶的溶劑，如乙醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇、聚乙二醇(如，聚乙二醇400)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮)和苯甲醇等，具有不小于15的親水-親油平衡值(HLB)的藥學(xué)上可接受的表面活性劑，如脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(如，聚山梨醇酯80)，聚氧乙烯單烷基醚、氫化油、聚氧乙烯氫化蓖麻油(如聚氧乙烯氫化蓖麻油60)和泊洛沙姆等，環(huán)狀低聚糖，如環(huán)糊精、β_環(huán)糊精和羥丙基β環(huán)糊精(HPiiCD)等，等等。其中，優(yōu)選甘油、丙二醇、聚乙二醇(如，聚乙二醇400)、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(如，聚山梨醇酯80)和HP β⑶，并且更優(yōu)選甘油、丙二醇和聚乙二醇(如，聚乙二醇400)?？梢允褂闷渲械囊环N或多種。
在本發(fā)明的用于口服的溶液中，增溶劑的含量通常為約10至約500mg/mL，優(yōu)選約50至約400mg/mL,更優(yōu)選約100至約300mg/mL。
作為用于本發(fā)明的增溶劑，特別優(yōu)選丙二醇和甘油的組合。丙二醇和甘油的重量比(丙二醇:甘油)優(yōu)選為約1:0.1-10，更優(yōu)選為約1:1-5，特別優(yōu)選約1:3。
本發(fā)明的用于口服的溶液優(yōu)選包含穩(wěn)定劑。
作為穩(wěn)定劑，可以提及的為:螯合劑，如乙二胺四乙酸的鈉鹽(乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸四鈉鹽(EDTA_4Na)等)、酒石酸、蘋果酸和檸檬酸等，抗氧化劑，如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉和抗壞血酸等。其中，優(yōu)選EDTA-2Na?？梢允褂闷渲械囊环N或多種。由于包含了穩(wěn)定劑(如乙二胺四乙酸的鈉鹽，特別地，EDTA-2Na)，本發(fā)明的用于口服的溶液可以實現(xiàn)長期的儲存穩(wěn)定性。
在本發(fā)明的用于口服的溶液中，穩(wěn)定劑的含量通常為約0.001至約2mg/mL，優(yōu)選約
`0.01至約lmg/mL,更優(yōu)選約0.05至約0.2mg/mL。
本發(fā)明的用于口服的溶液優(yōu)選進一步包含防腐劑。
作為防腐劑，可以提及的為:苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲醇、山梨酸和山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯、脫氫醋酸、脫氫醋酸鈉等，其中，優(yōu)選對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯?？梢允褂闷渲械囊环N或多種。
在本發(fā)明的用于口服的溶液中，防腐劑的含量通常為約0.1至約10mg/mL，優(yōu)選約0.5至約 2mg/mL。
作為用于本發(fā)明的防腐劑，特別優(yōu)選對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的組合。對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的重量比(對羥基苯甲酸甲酯:對羥基苯甲酸丙酯)優(yōu)選為約1:0.01-0.5，更優(yōu)選為約1:0.1-0.2，特別優(yōu)選約1:0.15。
除了上述組分之外，本發(fā)明的用于口服的溶液可以包含藥學(xué)制劑領(lǐng)域已知的添加劑。
本發(fā)明的用于口服的溶液的一個優(yōu)選的實例為如下的用于口服的溶液，其包含化合物
(I)或其鹽，和選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物(特別是乳酸)，并且具有pH值2.5-4.5。
此外，在上述用于口服的溶液中，可以提及進一步包含甘氨酸的用于口服的溶液。
此外，在上述用于口服的溶液中，可以提及的是包含至少一種風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑(如三氯蔗糖、甜菊糖苷、風(fēng)味劑)的用于口服的溶液。此外，在上述用于口服的溶液中，可以提及的是進一步包含增溶劑(如，甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、HP β⑶、聚氧乙烯氫化蓖麻油，特別地，甘油和丙二醇的組合)的用于口服的溶液。
此外，在上述用于口服的溶液中，可以提及的是進一步包含防腐劑(如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，特別地，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的組合)和/或穩(wěn)定劑(如，乙二胺四乙酸的鈉鹽(特別地，EDTA-2Na))的用于口服的溶液。
本發(fā)明的用于口服的溶液的制備方法不受特別限制，所述溶液可以通過如下步驟制備:通過已知的方法通過混合上述組分、調(diào)節(jié)PH值，以及必要時過濾。
例如，通過將溶液(a)和溶液(b)混合、調(diào)節(jié)pH值并過濾混合物，由此可以制備本發(fā)明的用于口服的溶液，所述溶液(a)通過將任選加入的增溶劑(如，甘油、聚乙二醇、丙二醇)、選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物、和化合物(I)或其鹽混合和溶解在水中得到，以及所述溶液(b)通過將任選加入的增溶劑(如甘油、聚乙二醇、丙二醇)和添加劑(如甘氨酸、風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑(如三氯蔗糖、甜菊糖苷、風(fēng)味劑)、防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯)、任選加入的穩(wěn)定劑(如EDTA-2Na))混合和溶解得到。在混合溶液(a)和(b)后，可以加入并混合添加劑(如甘氨酸、風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑(如，三氯蔗糖、甜菊糖苷、風(fēng)味劑)，和穩(wěn)定劑(如，EDTA-2Na))。
在上述用于制備溶液(a)的 步驟中，各組分的加入次序不受特別限制。例如，使選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物溶解在增溶劑和水的混合物中，加入化合物(I)或其鹽，并溶解在混合物中以得到溶液(a)。或者，將化合物(I)或其鹽分散在增溶劑和水的混合物中，并將選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物加入到所得的分散液中以溶解上述的化合物(I)或其鹽來得到溶液(a)。
在上述用于制備溶液(b)的步驟中，各組分的加入次序不受特別限制。例如，使添加劑(如甘氨酸、風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑、防腐劑、穩(wěn)定劑)溶解在增溶劑和水的混合物中以得到溶液(b)。當(dāng)對羥基苯甲酸酯(如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯)被用作防腐劑時，也可以通過使對羥基苯甲酸酯溶解在增溶劑(例如丙二醇等)和水的混合物中得到溶液(b)，以及也可以通過使增溶劑(如甘油等)和除了對羥基苯甲酸酯之外的添加劑(如甘氨酸、風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑、除了對羥基苯甲酸酯之外的防腐劑、穩(wěn)定劑)溶解在水中得到不同的溶液(b)。可以直接混合這些溶液(b)和溶液(a)。
將對羥基苯甲酸酯溶解于增溶劑(如丙二醇)和水的混合物中的溫度通常為45-70°C，優(yōu)選 50-70°C。
本發(fā)明的包含化合物(I)或其鹽的用于口服的溶液可以用于治療人類患者的精神分裂癥和相關(guān)疾病(如，雙相型障礙和癡呆)。本發(fā)明的用于口服的溶液的日常劑量通常為
0.l-6mL(以化合物(I)計 0.05-6mg)，優(yōu)選 0.5_4mL(以化合物(I)計 0.5_4mg)。
本發(fā)明的用于口服的溶液可以直接服用或在稀釋后服用。
實施例
下面通過參照實施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明，這些實施例不能解釋為限制性的。
在實施例中，7- [4- (4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮被描述為化合物(I)。
實施例1-1
(1)混合聚乙二醇400和部分(20-30%)純化水，然后在攪拌下溶解DL-乳酸。向該溶液中加入化合物(I)，并通過攪拌溶解。
(2)將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯加入到丙二醇和部分(10-20%)純化水的混合物中，使它們混合并溶解同時保持45-55°C的溫度。使容器的溫度降低至40-50°C，加入乙二胺四乙酸二鈉、三氯蔗糖、甜菊糖苷和甘氨酸，混合并溶解，以及在攪拌下使溶液冷卻至25-30°C。
(3)在攪拌下將上述溶液(2)加入到上述溶液(I)中，同時使它們混合。進一步加入風(fēng)味劑，并使它們混合。
(4)將IN的氫氧化鈉水溶液加入到上述溶液(3)中以調(diào)節(jié)pH值至3.0-3.2，以及使用純化水稀釋至最終的濃度。使用不銹鋼網(wǎng)過濾所述混合物以得到具有表1的組成的用于口服的水溶液。
表1__
【權(quán)利要求】
1.一種用于口服的溶液，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽，和選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物,并且具有2.5-4.5的pH值。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，其進一步包含甘氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的溶液，其中，所述選自乳酸、磷酸、羥乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸和乙酸中的至少一種化合物為乳酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的溶液，其進一步包含至少一種風(fēng)味增強劑和/或掩蔽劑。
5.根據(jù)權(quán)利 要求1至4中任一項所述的溶液，其進一步包含增溶劑。
【文檔編號】A61K47/02GK103889426SQ201280051524
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年10月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月19日
【發(fā)明者】岡本綾子 申請人:大塚制藥株式會社