抗菌化合物及使用方法
【專利摘要】本說(shuō)明書涉及治療或減輕由野生型和多重耐藥的革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性病原體引起的細(xì)菌感染的化合物及其形式和藥用組合物及其使用方法。本說(shuō)明書進(jìn)一步涉及對(duì)野生型和MDR細(xì)菌具有活性的化合物。本說(shuō)明書也涉及對(duì)耐喹諾酮的革蘭氏陰性菌株(包括MDR菌株)具有活性以及對(duì)耐MDR的革蘭氏陽(yáng)性病原體(包括MRSA菌株)具有抗菌活性的化合物。
【專利說(shuō)明】抗菌化合物及使用方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本說(shuō)明書涉及用于治療或減輕細(xì)菌感染的化合物及其形式和藥用組合物，以及使用這樣的化合物、其形式或組合物的方法。更具體地講，本說(shuō)明書涉及用于治療或減輕細(xì)菌感染，或者用于治療或減輕多重耐藥(MDR)的細(xì)菌感染的化合物及其形式和藥用組合物，以及使用這樣的化合物、其形式或組合物的方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]目前市場(chǎng)上銷售的抗菌劑通過(guò)作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的兩個(gè)關(guān)鍵酶抑制細(xì)菌DNA合成(參見(jiàn)Mitscher，L.A.細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑:喹諾酮和吡啶酮抗菌劑(Bacterial topoisomerase inhibitors:quinolone and pyridone antibacterialagents)，Chem.Rev.2005，105，559-592 ；Hooper, D.C.；Rubinstein, E.喧諾麗抗微生物劑(Quinolone antimicrobial agents) /David C.Hooper 和 Ethan Rubinstein 編輯；或De Souza，Μ.V.新的氟喹諾酮類:一類有效的抗生素(New fluoroquinolones:a class ofpotent antib1tics).Min1.Rev.Med.Chem.2005，5(11)，1009-1017)。
[0004]DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV酶兩者為由作為異質(zhì)二聚體(A2B2)有活性的兩個(gè)蛋白質(zhì)亞單位組成的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶。ATPase域位于一個(gè)多肽上(GyrB在DNA旋轉(zhuǎn)酶上，ParE在拓?fù)洚悩?gòu)酶IV上)，而DNA裂解核心位于第二個(gè)多肽上(GyrA在DNA旋轉(zhuǎn)酶上，ParC在拓?fù)洚悩?gòu)酶IV上)。包括氨基香豆素新生霉素的目前的療法，通過(guò)結(jié)合于GyrB上的ATPase活性位點(diǎn)作為DNA旋轉(zhuǎn)酶的能量轉(zhuǎn)換的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑起作用(參見(jiàn)Maxwell，A.香豆素藥物與DNA旋轉(zhuǎn)酶之間的相互作用(The interact1n between coumarin drugs andDNA gyrase).Mol.Microb 1l.1993，9 (4)，681-686 ;Flatman，R.H.;Eustaqu1，A.；Li, S.M.;Heide，L.；Maxwell, A.通過(guò)組合生物合成得到的氨基香豆素型旋轉(zhuǎn)酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 抑制劑的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(Structure-activity relat1nships of aminocoumarin-typegyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained by combinatorial b1synthesis).Antimicrob.Agents Chemother.2006，50 (4)，1136-1142)。
[0005]比較起來(lái)，萘啶酸、環(huán)丙沙星和莫西沙星優(yōu)先在裂解核心(GyrA和ParC)結(jié)合這些酶，并且防止復(fù)制DNA的解除連接(參見(jiàn)Hooper，D.C.喹諾酮的作用模式(Quinolonemode of act1n).Drugsl995，49增刊2，10-15)。雖然第一位點(diǎn)耐藥變異通常發(fā)生于gyrA，gyrB的突變也已經(jīng)顯示減少對(duì)喹諾酮類藥物的敏感性(參見(jiàn)Yoshida，H.;Bogaki，M.；Nakamura, Μ.；Yamanakaj L.Μ.；Nakamura, S.大腸桿菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶gyrB基因的喹諾酮耐藥決定區(qū)(Quinolone resistance-determining reg1n in the DNA gyrase gyrB gene ofEscherichia coli).Antimicrob.Agents Chemother.1991，35 (8)，1647-1650)。
[0006]細(xì)菌的DNA合成抑制劑(例如氟喹諾酮)已被用于主要治療革蘭氏陰性感染，并且從歷史上看已經(jīng)取得了突出的臨床結(jié)果(參見(jiàn)Emmerson，A.M.Jones, A.Μ.喹諾酮類藥物:幾十年的開(kāi)發(fā)和使用(The quinolones: decades of development and use).J.Antimicrobial Chemotherapy，2003，51 (SI)，13-20)。對(duì)于喹諾酮類化合物存在豐富的知識(shí)(參見(jiàn) Hooper，D.C.；Rubinstein, E.喹諾酮抗微生物劑(Quinolone antimicrobialagents) /DavidC.Hooper和Ethan Rubinstein編輯)，包括生物利用度、組織分布、PK/PD關(guān)系和光毒性。在結(jié)構(gòu)上，喹諾酮抗生素具有雙環(huán)(環(huán)丙沙星和莫西沙星)或三環(huán)結(jié)構(gòu)(左氧氟沙星)，其具有含有包含胺官能團(tuán)的無(wú)環(huán)的芳基側(cè)鏈。
[0007]已經(jīng)在文獻(xiàn)中描述了其它環(huán)結(jié)構(gòu)比如2-吡啶酮類(單環(huán)和雙環(huán))(參見(jiàn)Chu，D.T.新型大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和2-吡啶酮類克服細(xì)菌耐藥性的最新進(jìn)展(Recent progress in novel macrolides, quinolones, and 2-pyridones to overcomebacterial resistance).Med.Res.Rev.1999，19 (6)，497-520)、喹唑啉二酮類(參見(jiàn)Ellsworth, E.L.；Tran, T.P.；Showalterj H.D.；Sanchez, J.P.；Watson, B.M.；Stier, M.A.;Domagala，J.M.;Gracheck，S.J.； Joannidesj E.T.；Shapiro, M.A.;Dunham，S.A.；Hanna, D.L.；Huband, M.D.；Gage, J.W.；Bronstein, J.C.；Liu, J.Y.；Nguyen, D.Q.；Singh, R.3-氨基喹唑啉二酮類作為新型類型的抗菌劑證實(shí)對(duì)野生型和多重耐藥的微生物具有優(yōu)良的抗菌活性(3-aminoquinazolined1nes as a new class of antibacterialagents demonstrating excellent antibacterial activity against wild-type andmulti drug resistant organisms).J.Med.Chem.2006，49 (22)，6435-6438 ；及 Tran，T.P.；Ellsworth, E.L.;Stier，M.A.;Domagala，J.M.；Hollis Showalterj H.D.;Gracheck，S.J.；Shapiro, M.A.；Joannides, T.E.;Singh，R.3_ 羥基喹唑啉 _2，4_ 二酮抗菌劑的合成和結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(Synthesis and structural-activity relat1nships of3-hydroxyquinazoli ne-2,4-d1ne antibacterial agents).B10rg.Med.Chem.Lett.2004，14(17),4405-4409)和三環(huán)異喹諾酮類。
[0008]盡管這些分子中的一些像2-吡啶酮和4-吡啶酮類(例如Ro-13-5478)、異喹諾酮類和喹唑啉二酮類已經(jīng)發(fā)展到后期的臨床前階段，但是沒(méi)有一個(gè)已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)。在20世紀(jì)80年代，單環(huán)2-吡啶酮和4-吡啶酮類被報(bào)道抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶(參見(jiàn)Georgopapadakou，N.H.;Dix，B.A.；Angehrnj P.；Wick, A.;01son，G.L喹諾酮類的單環(huán)和三環(huán)類似物:作用機(jī) 制(Monocyclic and tricyclic analogs of quinolones:mechanism of act1n).Antimicrob.AgentsChemother.1987，31(4)，614-616)。
[0009]單環(huán)4-吡啶酮類分子通常對(duì)耐喹諾酮(quinR)菌株呈現(xiàn)不佳的活性，具有伴隨的CNS副作用，并且在大多數(shù)情況下僅具有有限的體內(nèi)效力。關(guān)于單環(huán)4-吡啶酮類似物的最新研究(參見(jiàn) Laursen，J.B.;Nielsen，J.;Haack，Τ.；Pusuluri, S.;David，S.；Balakrishnaj R.;Zeng，Y.;Ma，Z.；Doyle, T.B.；Mitscher, LA.抗微生物麗基二氣煙酸衍生物通過(guò)多個(gè)并行合成的進(jìn)一步探索(Further explorat1n of antimicrobialketodihydronicotinic acid derivatives by multiple parallel syntheses).[0010]Comb.Chem.HighThroughput.Screen.2006，9(9)，663-681)證實(shí)，這些化合物對(duì)環(huán)丙沙星引起交叉耐藥性，并且對(duì)大腸桿菌具有不佳的抗菌活性。
[0011]最近，抗菌的螺-三環(huán)巴比妥酸衍生物(QPT-1)(參見(jiàn)Miller，A.A.；Bundy, G.L ；Mott, J.E.；Skepnerj J.E.；Boyle, T.P.；Harris, D.W.；Hromockyj, A.E.；Marrotti, K.R.；Zurenko, G.E.；Munzner, J.B.；Sweeney, Μ.T.；Bammert, G.F.；Hamel, J.C.；Ford, C.W.；Zhong, W-Z.；Graber, D.R.；Martin, G.E.；Han, F.；Dolak, L.A.；Seest, E.P.；Ruble, J.C.；Kamilar, G.M.；Palmer, J.R.；Banitt, L.S.；Hurd, A.R.；Barbachyn, M.R.QPT-1 (—種新型類型的細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的前體)的發(fā)現(xiàn)與表征(Discovery andcharacterizat1n of QPT-1j the progenitor of a new class of bacterial topoisomeraseinhibitors).Antimicrob.Agents Chemother.2008，52(8)，2806-2812 ；和 Ruble, J.C.；Hurd, A.R.； Johnson, T.A.；Sherry, D.A.；Barbachyn, M.R.；Toogood, P.L.；Bundy, G.L ;Graber，D.R.;Kamilar，G.M.(_)-PNU-286607通過(guò)亞烷基巴比妥酸鹽的不對(duì)稱環(huán)合作用的合成(Synthesis of (-)-PNU_286607by asymmetric cyclizat1n of alkylidenebarbiturates).J.Am.Chem.Soc.2009，131 (11)，3991-3997)、具有四氫吲唑和哌啶基元及6-甲氧基喹啉部分的抑制劑(例如NXL101和GSK299423)(參見(jiàn)Black，Μ.T.；Stachyraj T.；Platelj D.；Girard, A.M.;Claudon，M.；Bruneau, J.M.;M1ssec，C.抗生素 NXLlOl(細(xì)菌II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的一種新型非氟喹諾酮抑制劑)的作用機(jī)制(Mechanism of act1n ofthe antib1tic NXLlOlj a novel nonfluoroquinolone inhibitor of bacterial typelltopoisomerases).Antimicrob.AgentsChemother.2008，52 (9)，3339-3349 ；Bax,B.D.；Chan, P.F.;Eggleston，D.S.；Fosberry, A.；Gentry, D.R.；Gorrecj F.;G1rdano，1.；Hannj Μ.M.；Hennessy, A.；Hibbs, M.；Huang, J.； Jones, E.； Jones, J.；Brown, K.K.；Lewis, C.J.；May, E.W.;Saunders，M.R.；Singh, 0.；Spitzfaden, C.E.；Shen, C.；Shillings, A.； Theobald, A.J.；Wohlkonig, A.；Pearson, N.D.； Gwynnj Μ.N.一種新型類型的抗菌劑的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制作用(Type IIA topoisomerase inhibit1n by a newclass of antibacterial agents).Nature2010，466(7309)，935-940 ;Gomez，L.;Hack，M.D.；Wu, J.；Wiener, J.J.；Venkatesan, H.；Santillanj A., Jr.；Pippel, D.J.；Mani, N.；Morrow, B.J.；Motley, S.T.;Shaw，K.J.；Wolin, R.；Grice, C.A.；Jones, T.K.作為 II 型拓?fù)洚悩?gòu)酶的有效抑制劑的新型批唑衍生物.部分1:合成和初步SAR分析(Novel pyrazolederivatives as potent inhibitors of type 11 topoisomerases.Partl: synthesisand preliminary SAR analysis).B10rg.Med.Chem.Lett.2007，17(10)，2723-2727 ；和Wiener, J.J.；Gomez, L ；Venkatesan, H.;Santillan，A.，Jr.;Allison，B.D.；Schwarz, K.L.；Shindej S.；Tang, L.；Hack, M.D.；Morrow, B.J.；Motley, S.T.；Goldschmidt, R.M.；Shaw，K.J.Jones, T.K.；Grice, C.A.細(xì)菌II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的四氫吲唑抑制劑.部分2:抗多重耐藥菌株的 SAR 發(fā)展與效力(Tetrahydroindazole inhibitors of bacterial typeII topoisomerases.Part2:SAR development and potency against multidrug-resistantstrains).B10rg.Med.Chem.Lett.2007, 17 (10), 2718-2722)和異噻唑并喹諾酮類(例如 ACH-702)(參見(jiàn) Kimj H.Y.；Wiles, J.A.；Wang, Q.;Pais，G.C.G.;Lucien，E.；Hashimotoj A.;Nelson，D.M.;Thanassi，J.A.;Podos，S.D.;Deshpande，M.；Pucci, M.J.；Bradbury, B.J.7_批咯焼子基_8_甲氧基異噻唑并喹諾酮類抗耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)的活性探索(Explorat1n of the activity of 7-pyrrolidino-8-methoxyisothiazoloquinolones against methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)).J.Med.Chem.，2010，54 (9)，3268-3282)，已被描述為新型類型的細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。結(jié)合于DNA旋轉(zhuǎn)酶的GSK299423的X-射線晶體結(jié)構(gòu)也已進(jìn)行了報(bào)道(Bax，B.D.等，2010)。[0012] 在結(jié)構(gòu)上，大多數(shù)的已知抑制劑(除了 QPT-1、四氫吲唑類、NXL101、GSK299423和ACH-702以外)具有酮基-酸官能團(tuán)，羧酸(環(huán)丙沙星和莫西沙星、左氧氟沙星、單環(huán)和雙環(huán)2-吡啶酮和4-吡啶酮類)、羥胺(喹唑啉二酮類和三環(huán)異喹諾酮類)或肼(喹唑啉二酮類)基團(tuán)， 其與DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶活性有關(guān)，并可假定以活化的復(fù)合物結(jié)合于二價(jià)陽(yáng)離子(參見(jiàn) Laponogovj 1.；Sohij Μ.K.；Veselkov, D.A.;Pan，X.S.；Sawhneyj R.；Thompson, A.W.;McAuley，Κ.E.;Fisher，L M.；Sanderson, M.R.1IA 型拓?fù)洚悩?gòu)酶的喹諾酮-DNA 裂解復(fù)合物的結(jié)構(gòu)洞察(Structural insight into the quinolone-DNA cleavage complex of typeIIA topoisomerases).Nat.Struct.Mol.B1l.2009，16 (6)，667-669)。
[0013]大多數(shù)的抑制劑還具有附著于核心雜環(huán)的胺官能團(tuán)，使得這些化合物性質(zhì)上為兩性離子的。單環(huán)2-吡啶酮和4-吡啶酮(例如Ro-13-5478)抑制劑具有這種附著于苯基的胺官能團(tuán)(參見(jiàn) Tesfaye，B.；Heck, J.V.；ThorsettjE.D.歐洲專利申請(qǐng) 0308022A2，1987 ;Naritaj H.；Konishi, Y.；Nitta, J.；Misumi, S.；Nagaki, H.；Kitayama, 1.；Nagai, Y.；Watanbej Y.；Matsubare, N.;Minami，S.；Saikawaj 1.;英國(guó)專利申請(qǐng) GB2130580，1983 ；和 Narita，H.；Konishi, Y.；Nitta, J.；Misumi, S.；Nagaki, H.；Kitayama, 1.；Nagai, Y.；Watanbej Y.；Matsubare, N.;Minami，S.；Saikawaj 1.美國(guó)專利 4698352 ；1987)。
[0014]這些抑制劑的兩性離子的性質(zhì)與這些化合物使用孔蛋白通道向革蘭氏陰性細(xì)胞中的滲透作用有關(guān)(參見(jiàn)Nikaido，H.； ThanassijD.G.具有多個(gè)質(zhì)子化作用位點(diǎn)的親脂劑向細(xì)菌細(xì)胞中的滲透:四環(huán)素類和氟喹諾酮類為例(Penetrat1n of lipophilicagents with multiple protonat1n sites into bacterial cells: tetracyclines andfluoroquinolones as examples).Antimicrob.Agents Chemother.1993，37 (7)，1393-1399 ；和Tieleman，D.P.；Berendsen, H.J.在完全水化的掠櫚酰油酰磷脂酰膽堿雙分子層中由大腸桿菌OmpF孔蛋白形成的孔隙的分子動(dòng)力學(xué)研究(Amolecular dynamics study of thepores formed by Esche richia coli OmpF porin in a fully hydrated palmitoy1leoylphosphat idyl choline bilayer).B1phys.J.1998，74 (6)，2786-2801)。
[0015]由于多種細(xì)菌對(duì)醫(yī)院以及社區(qū)環(huán)境中銷售的抗生素的耐藥性增加，發(fā)現(xiàn)新的并且尤其是新型的抗生素為迫切需要的(參見(jiàn)Bonhoeffer，S.;Lipsitch，M.；Levin, B.R.評(píng)估治療方案以防止抗生素耐藥性(Evaluating treatment protocols to preventantib1tic resistance).Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A1997,94 (22), 12106—12111 ；Wang, Y.C.;Lipsitch，M.在一個(gè)類型中抗生素的升級(jí)使用:在耐藥性與治療成功之間的折中處理(Upgrading antib1tic use within a class: tradeoff between resistance andtreatment success).Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A2006，103 (25)，9655-9660 ；和 Payne，D.J.；Gwynnj Μ.N.;Holmes，D.J.；Pompliano, D.L.藥物的糟糕缺陷:面對(duì)抗菌藥物發(fā)現(xiàn)的挑占戈(Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery).Nat.Rev.Drug Discov.2007，6 (I)，29-40)。
[0016]引起醫(yī)院感染的約70%菌株對(duì)最常用于治療這類感染的至少一種藥物是耐藥的，并且25%的細(xì)菌性肺炎病例已經(jīng)顯示耐青霉素(Todar，K.Todar的細(xì)菌學(xué)在線教科書(Todaris Online textbook of Bacter1logy),htttp://www.textbookofbacter1logy.net/)。最近，新抗生素批準(zhǔn)的數(shù)目出現(xiàn)急劇下降，其中在過(guò)去的兩年里僅批準(zhǔn)了兩個(gè)新的實(shí)體。
[0017]存在一些已成功抗MRSA的可用抗生素(參見(jiàn)Perry，C.M.Jarvis, B.利奈唑胺:它們?cè)谥委焽?yán)重的革蘭氏陽(yáng)性感染中的用途綜述(Linezolid:a review of their usein the management of ser1us Gram-positive infect1ns).Drugs2001，61 (4)，525-551 ；Peterson, L.R.替加環(huán)素一第一個(gè)甘氨酸環(huán)素的綜述(Areviewof tigecycline—thefirst glycylcycline).1nt.J.Antimicrob.Agents2008, 32 增刊 4, S215-S222 ；Chu, D.T.大環(huán)內(nèi)酯類和酮內(nèi)酯的最新進(jìn)展(Recent developments in macrolides and ketolides).Curr.0pin.Microb1l.1999, 2 (5), 467-474 ；Kahne, D.;LeimkuhIer, C.；Lu, ff.；ffalsh, C.糖肽和脂(肪)糖肽類抗生素(Glycopeptide and lipoglycopeptide antib1tics).Chem.Rev.2005, 105 (2), 425-448 ；和 ZhaneI，G.G.；Lam, A.；Schweizer, F.；Thomson, K.；ffalkty, A.；Rubinstein, E.；Gin, A.S.；Hoban, D.J.；Noreddin, A.M.；Karlowsky, J.A.頭抱批普:廣譜和抗MRSA頭抱菌素的綜述(Ceftobiprole: a review of a broad-spectrum andant1-MRSA cephalosporin).Am.J.Clin.Dermatol.2008, 9(4)，245-254)，但是沒(méi)有新的臨床批準(zhǔn)的靶向革蘭氏陰性細(xì)菌的藥物。
[0018]喹諾酮類已經(jīng)顯示在臨床中為高度有效的，但是部分地由于有效的第二代喹諾酮類(例如環(huán)丙沙星)的通用用法，這些現(xiàn)有藥物的大規(guī)模部署危害其未來(lái)的長(zhǎng)期效用。喹諾酮耐藥性在醫(yī)院和社區(qū)兩者已呈普遍上升。因此，靶向MDR革蘭氏陰性病原體的新藥預(yù)計(jì)將助于解決這種重要的尚未滿足的醫(yī)療需求(參見(jiàn)Talbot, G.H.；Bradley, J.；Edwards, J.E., Jr.；Gilbert,D.；Scheld, M.；Bartlett, J.G.糟糕的缺陷需要藥物:來(lái)自美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)的抗微生物可用性工作小組的發(fā)展管道的更新(Bad bugs need drugs:an update onthe development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of theInfect1us Diseases Society of America).Clin.1nfect.Dis.2006, 42 (5), 657-668 ；和Rice, L.B.抗菌治療方面尚未滿足的醫(yī)療需藥(Unmet medical needs in antibacterialtherapy).B1chem.Pharmacol.2006, 71(7), 991-995)。
[0019]因?yàn)閷?duì)市場(chǎng)銷售的抗生素的耐藥性繼續(xù)增加，并且新的抗菌藥物尚不易于自制藥工業(yè)即將來(lái)臨，新抗生素和抗菌藥物的可用性基本克服現(xiàn)有的和新興的抗藥性。作為有效的單一療法，需要對(duì)大腸桿菌和鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii)病原體的MDR菌株以及具有極大興趣的其它菌株有活性的新化合物，包括作為生物恐怖劑潛在可用的那些化合物。不同于現(xiàn)有的DNA合成抑制劑結(jié)合的新化合物及組合具有相加或協(xié)同活性的抗菌和抗生素藥物，包括與目前的喹諾酮抗生素組合的新療法，將使得對(duì)機(jī)械驗(yàn)證的靶標(biāo)所證明的抗菌劑具有更長(zhǎng)的臨床壽命。因此，這樣的化合物和療法的可用性將提供顯著的當(dāng)前和未來(lái)人類健康益處，對(duì)未來(lái)歲月里難以控制的細(xì)菌感染在幾個(gè)方面具有高的成功概率。
[0020]基于6-甲氧基喹啉的化合物用作具有革蘭氏陰性活性的抗菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑已經(jīng)由 Glaxo-SmithKline、Johnson&Johnson 和 Novexel 進(jìn)行了報(bào)道。Achill1n andRib-x Pharmaceuticals也已經(jīng)分別報(bào)道了異噻唑并喹諾酮類和喹諾酮(德拉沙星)，其對(duì)耐藥的革蘭氏陽(yáng)性菌株包括MRSA具有活性。文獻(xiàn)中的其它實(shí)例包括AM-1954 (Kyorin)、DC-159a 和 DX-619 (Diaiichi)、JNJ-Q2 (Johnson&Johnson)、WQ-3813 (Wakunaga)。然而，所有這些化合物衍生于喹諾酮部分。Pfizer、AstraZeneca、Achaogen和Targanta進(jìn)一步描述了尤其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌株具有擴(kuò)展譜活性的基于喹諾酮的化合物。最近，2005-2010的文獻(xiàn)已經(jīng)調(diào)查了新的喹諾酮抗生素(參見(jiàn)Wiles, J.A.；Bradbury, B.J.；Pucci, M.J.新的喹諾酮抗生素:2005-2010 的文獻(xiàn)調(diào)查(New quinolone antib1tics:a survey of theliterature from2005to2010).Expert Opin.Ther.Patents, 2010, 20 (10),1295-1319)，包括由AstraZeneca、Vertex Pharmaceuticals和Pfizer開(kāi)發(fā)的作用于所述酶的旋轉(zhuǎn)酶B亞單位的化合物。[0021]不管基于喹諾酮的藥物的可用性，對(duì)這類藥物的現(xiàn)有的和新興的耐藥性需要新抗生素和抗菌劑的可用性。然而，DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV酶之間高度保守的序列一致性繼續(xù)提供發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)對(duì)這些靶標(biāo)具有廣譜活性的非喹諾酮抑制劑的機(jī)會(huì)。本說(shuō)明書涉及對(duì)野生型和MDR細(xì)菌具有活性的化合物。本說(shuō)明書也涉及對(duì)耐喹諾酮的革蘭氏陰性菌株(包括MDR菌株)具有活性以及對(duì)耐MDR的革蘭氏陽(yáng)性病原體(包括MRSA菌株)具有抗菌活性的化合物。本說(shuō)明書還涉及與人拓?fù)洚悩?gòu)酶II酶抑制作用相比較，在細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DNA旋轉(zhuǎn)酶抑制作用之間具有選擇性的化合物。本說(shuō)明書進(jìn)一步涉及可與已知的抗菌劑組合提供相加或協(xié)同活性的化合物，因此使得能夠開(kāi)發(fā)用于治療革蘭氏陰性(尤其是MDR菌株)和革蘭氏陽(yáng)性感染的組合產(chǎn)品。
[0022]本文涉及的所有其它文件好像本文充分闡述的那樣通過(guò)參照結(jié)合到
[0023]本申請(qǐng)中。
[0024]發(fā)明概述
[0025]本說(shuō)明書涉及以下式(I)、式(II)或式(III)的化合物及其形式和組合物:
[0026]
【權(quán)利要求】
1.一種以下式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其形式:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為 當(dāng)存在時(shí)，在每一種情況下選自以下的C3_14環(huán)烷基:環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基； 當(dāng)存在時(shí)，在每一種情況下選自苯基的芳基； 當(dāng)存在時(shí)，在每一種情況下選自以下的雜芳基:吡咯基、噻唑基、1H-1，2，3-三唑基、IH-四唑基、2H-四唑基、咪唑基或吡啶基； 當(dāng)存在時(shí)，在每一種情況下選自以下的雜環(huán)基:氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、I, 4- 二氮雜環(huán)庚烷基、I, 3- 二氧戊環(huán)基、2，5- 二氫-1H-吡咯基、二氫-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、四氫-2H-吡喃基、二氫吲哚基、2，3- 二氫苯并[d]噁唑基、3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪基、3，4- 二氫異喹啉-(IH)-基、1，2，3,4-四氫異喹啉基、1，2，3,4-四氫喹喔啉基、六氫吡咯并[3，4_b] [1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR, 7aS)-六氫吡咯并[3，4_b] [I, 4]噁嗪-(4aH)-基、3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪基、(順式)_八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR，6aR)_六氫吡咯并[3, 4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR，6aS)-六氫吡咯并[3, 4-c]吡咯-(IH)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶基、四氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H, 7H, 7aH)_基、六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR，7aR)_六氫-1H-吡咯并[3，4_b]吡啶-(2H)-基、八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、2，3，4，9-四氫-1H-咔唑基、1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚_8_基、.2，3-二氫-1H-吡咯并[I, 2-a]吲哚基、(3aR, 6aR)-六氫環(huán)戍二烯并[c]批咯-(IH)-基、(3aR, 4R, 6aS)_六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR, 4S, 6aS)-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR, 5r, 6aS)-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、I, 3- 二氫-2H-異吲哚基、八氫-2H-異吲哚基、(3aS)-1, 3，3a, 4，5，6-六氫-2H-異吲哚基、(3aR, 4R, 7aS)-1H-異吲哚-(3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基、(3aR, 7aS)-八氫-2H-異吲哚基、(3aR, 4R, 7aS)-八氫-2H-異吲哚基、(3&1?，45，7&5)-八氫-2!1-異吲哚基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、.2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、(IR，5S，6s)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、(順式，順式)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3，6- 二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、(IS, 5R，6R)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚基、(IS, 5R，6S)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、2，6- 二氮雜螺[3.3]庚基、2，5- 二氮雜螺[3.4]辛基、2，6- 二氮雜螺[3.4]辛基、2，7- 二氮雜螺[3.5]壬基、2，7- 二氮雜螺[4.4]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基或2，8- 二氮雜螺[4.5]癸基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中 R2為氫、CV8烷基、氨基、C1^8烷基-氨基或((^8烷基)2_氨基； R3為氫、鹵素、羥基、CV8烷基、氨基、C^8烷基-氨基或((V8烷基)2-氨基；和 R4為氫或CV8烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為 C3-H環(huán)烷基-氨基-Cu烷基，其中c3_14環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基； (c3_14環(huán)烷基，CV8烷基)氨基-Cm烷基，其中C3_14環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基; C3-H環(huán)烷基-Cm烷基-氨基-Cm烷基，其中C3_14環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基； 芳基，其中芳基選自苯基； 芳基-氨基，其中芳基選自苯基； (芳基，Cp8烷基)氨基，其中芳基選自苯基； 芳基-氨基-Cu烷基，其中芳基選自苯基； 芳基-Cu烷基-氨基-Cu烷基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cm烷基，Cp8烷基)氨基-Cu烷基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cm烷基)2-氨基-CV8烷基，其中芳基選自苯基； 雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、噻唑基、1H-1, 2，3-三唑基、IH-四唑基、2H-四唑基、咪唑基或吡啶基； 雜芳基-Cu烷基-氨基-Cm烷基，其中雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基； (雜芳基-Cm烷基，CV8烷基)氨基-CV8烷基，其中雜芳基選自吡啶-3-基或吡啶-4-基； 雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1，4- 二氮雜環(huán)庚烷基、1，3- 二氧戊環(huán)基、2，5- 二氫-1H-吡咯基、二氫-1H-咪唑基、1，4，5，6_四氫嘧啶基、1，2，3，6_四氫吡啶基、四氫-2H-吡喃基、3，4-二氫異喹啉-(IH)-基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、六氫吡咯并[3，4-b] [I, 4]噁嗪_(2H)_基、(4aR, 7aS)_六氫吡咯并[3, 4-b] [1,4]噁嗪-(4aH)-基、(順式)-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR，6aR)_六氫吡咯并[3, 4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR, 6aS)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-(IH)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、.5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氫-1H-吡咯并[3，4_b]吡啶_(2H，7H, 7aH)-基、六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR，7aR)-六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、(3aR，6aR)-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR，4R，6aS)_ 六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR，4S，6aS)-六氫環(huán)戍二烯并[c]批咯-(IH)-基、(3aR, 5r, 6aS)_六氫環(huán)戍二烯并[c]吡咯-2(1H)_基、.1，3_ 二氧-2H-異 Π引噪基、八氧-2H-異Π引噪基、(3aS) -1, 3, 3a, 4, 5，6-六氧-2H-異Π引噪基、(3aR, 4R, 7aS)-1H-異吲哚-(3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基、(3aR, 7aS)-八氫-2H-異吲哚基、(3aR，4R, 7aS)_八氫_2H_異吲哚基、(3aR，4S, 7aS)-八氫_2H_異吲哚基、2，5- 二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、(IR, 5S, 6s) -3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、(順式，順式)~3~氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3，6- 二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、(IS, 5R, 6R) -3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚基、(IS, 5R, 6S) -3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、2，6-二氮雜螺[3.3]庚基、2，5-二氮雜螺[3.4]辛基、.2，6- 二氮雜螺[3.4]辛基、2，7- 二氮雜螺[3.5]壬基、2，7- 二氮雜螺[4.4]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基或2，8- 二氮雜螺[4.5]癸基， 雜環(huán)基-Cm烷基，其中雜環(huán)基選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2，5-二氫-1H-吡咯基、二氫-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、四氫-2H-吡喃基、3，4- 二氫異喹啉-(IH)-基、1，2，3,4-四氫異喹啉基、六氫吡咯并[3，4-b] [1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR, 7aS)_六氫吡咯并[3, 4-b] [1,4]噁嗪-(4aH)-基、(順式)-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR，6aR)_六氫吡咯并[3, 4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR, 6aS)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-(IH)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、.5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氫-1H-吡咯并[3，4_b]吡啶_(2H，7H, 7aH)-基、六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR，7aR)-六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、(3aR，6aR)-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR，4R，6aS)_ 六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR，4S，6aS)-六氫環(huán)戍二烯并[c]批咯-(IH)-基、(3aR, 5r, 6aS)_六氫環(huán)戍二烯并[c]吡咯-2(1H)_基、.1，3_ 二氧-2H-異Π引噪基、八氧-2H-異Π引噪基、(3aS) -1, 3, 3a, 4, 5，6-六氧-2H-異Π引噪基、(3aR, 4R, 7aS)-1H-異吲哚-(3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基、(3aR, 7aS)-八氫-2H-異吲哚基、(3aR，4R, 7aS)_八氫_2H_異吲哚基、(3aR，4S, 7aS)-八氫_2H_異吲哚基、2，5- 二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、(IR, 5S, 6s) -3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、(順式，順式)~3~氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3，6- 二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、(IS, 5R, 6R) -3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚基、(IS, 5R, 6S) -3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、2，6-二氮雜螺[3.3]庚基、2，5-二氮雜螺[3.4]辛基、.2，6- 二氮雜螺[3.4]辛基、2，7- 二氮雜螺[3.5]壬基、2，7- 二氮雜螺[4.4]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基或2，8- 二氮雜螺[4.5]癸基； 雜環(huán)基-氨基-CV8烷基，其中雜環(huán)基選自氮雜環(huán)丁烷-1-基或哌啶-4-基； (雜環(huán)基，C^8烷基)氨基-Cm烷基，其中雜環(huán)基選自哌啶-3-基或哌啶-4-基； (雜環(huán)基，C3_14環(huán)烷基-Cm烷基)氨基-Cm烷基，其中雜環(huán)基選自哌啶-3-基或哌啶-4-基； 雜環(huán)基-CV8烷基-氨基-Cu烷基，其中雜環(huán)基選自吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫-2H-吡喃-4-基；和 選自四氫-2H-吡喃-2-基-氧基-Cp8烷基，CV8烷基)氨基的(雜環(huán)基-氧基-CV8烷基,C卜8烷基)氣基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R16為 C3-H環(huán)烷基，其中 c3_14環(huán)烷基選自環(huán)丙基或環(huán)丁基； C3-H環(huán)烷基-氨基，其中c3_14環(huán)烷基選自環(huán)丙基； 芳基，其中芳基選自苯基； 芳基-Cu烷基，其中芳基選自苯基； 芳基-氨基，其中芳基選自苯基； (芳基，Cp8烷基)氨基，其中芳基選自苯基； 芳基-Cu烷基-氨基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cm烷基，Cp8烷基)氨基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cm烷基)2氨基，其中芳基選自苯基； 芳基-(V8烷基-氨基-CV8烷基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cp8烷基，Cp8烷基)氨基-CV8烷基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cm烷基)2-氨基-CV8烷基，其中芳基選自苯基； 芳基-(V8烷氧基，其中芳基選自苯基； 芳基-(V8烷氧基-羰基-氨基，其中芳基選自苯基； 雜芳基，其中雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基或1H-1，2，3-三唑-1-基； 雜芳基-CV8烷基-氨基-Cm烷基，其中雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基； 雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自吡咯烷-1-基或嗎啉-4-基； 雜環(huán)基-CV8烷基，其中雜環(huán)基選自吡咯烷-1-基；和 雜環(huán)基-氧基，其中雜環(huán)基選自四氫-2H-吡喃-2-基-氧基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中式⑴、式(II)或式(III)的化合物分別為以下式(la)、式(IIa)或式(IIIa)的化合物或其形式:
7.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)、式(II)或式(III)的化合物分別為以下式(lb)、式(IIb)或式(IIIb)的化合物或其形式
8.權(quán)利要求1的化合物，其中式⑴、式(II)或式(III)的化合物分別為以下式(Ic)、式(IIc)或式(IIIc)的化合物或其形式:
9.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物或其形式選自: 8-( 二甲基氨基)-2-氧代-1，2，5,6-四氫苯并[h]喹啉-3-羧酸9_( 二甲基氨基)-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2_b]吡啶-3-羧酸 9_( 二甲基氨基)-4-羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸 10_( 二甲基氨基)-2_氧代-1，2，5，6，7，8-六氫苯并[7, 8]環(huán)辛四烯并[I, 2-b]批啶-3-羧酸 10-( 二甲基氨基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫苯并[7，8]環(huán)辛四烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸 4-羥基-2-氧代-9-(吡咯烷-1-基)_2，5,6, 7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸 4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，9-四氫吡啶并[3，，2，:6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-f]叼I哚-3-羧酸 4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸 8-氟-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 9-六氫吡卩定并[3’，2’:6，7]環(huán)庚二烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸1-芐基-8-氯-5-甲基-2-氧代-2，5- 二氫-1H-苯并吡喃并[4，3_b]吡啶-3-羧酸 5-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-苯并吡喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸5-甲基-2-氧代-8-(吡咯烷-1-基)-2，5 二氫-1H-苯并吡喃并[4，3-b]吡啶_3_羧酸 9_( 二甲基氨基)-4_羥基-2-氧代-1, 2, 5, 6-四氫苯并[2, 3]氧雜罩并[4, 5_b]批啶-3-羧酸. 4-羥基-2-氧代-9-(吡咯燒-1-基)-1, 2, 5, 6-四氫苯并[2，3]氧雜罩并[4，5_b]批啶-3-羧酸 .2-氧代-9-(吡咯燒-1-基)-1, 2, 5, 6-四氫苯并[2，3]氧雜罩并[4，5_b]吡唳-3-羧酸 . 4-羥基-5-甲基-2-氧代-9-(吡咯烷-1-基)-1，2，5,6-四氫苯并[2，3]氧雜罩并[4，5-b]吡啶-3-羧酸 . 4-羥基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-1H-吡啶并[2’，3’:4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸. 4-羥基-7-甲基-2-氧代 -9-(吡咯烷-1-基)-2，5,6, 7-四氫-1H-苯并[b]吡啶并[2，3-d]氮雜罩-3-羧酸 . 4-羥基-2-氧代-9-(吡咯烷-1-基)-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[b]吡啶并[2，3_d]氮雜罩-3-羧酸 . 4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，，5，:4，5]苯并[l，2-h]喹啉-3-羧酸 . 4-羥基-5-甲基-2-氧代-8-(吡咯烷-1-基)-1, 2，5，6-四氫苯并[h]喹啉-3-羧酸 . 8-(二甲基氨基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2，5,6-四氫苯并[h]喹啉_3_羧酸 4-羥基-2-氧代-10-(吡咯烷-1-基)-1，2，5，6，7，8-六氫苯并[7，8]環(huán)辛四烯并[1， 2-b]吡啶-3-羧酸 . 4-羥基-2-氧代-10-(丙基氨基)_1，2, 5, 6, 7, 8-六氫苯并[7，8]環(huán)辛四烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸 . 10-(乙基氨基)-4_羥基-2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫苯并[7, 8]環(huán)辛四烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸 . 1，9-二甲基-2-氧代-1，2，5，9-四氫吡啶并[3，，2，:6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸 . 4-羥基-1，9- 二甲基-2-氧代-1，2, 5，9-四氫吡卩定并[3’，2’: 6, 7]環(huán)庚二烯并[1, 2-f]吲哚-3-羧酸 . 1-乙基-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1, 2, 5, 9-四氫吡卩定并[3，，2’: 6, 7]環(huán)庚二烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸 . 1，9-二甲基-2-氧代-1，2，5,6, 7，9-六氫吡啶并[3，，2，:6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸 . 4-羥基-1，9-二甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸 . 4-羥基-1，9-二甲基-2-氧代-1，2，5,6, 7,9, 10，11-八氫吡啶并[3，，2，:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸 . 9-(二甲基氨基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，6-四氫苯并[2，3]硫雜罩并[4, 5-b]吡啶-3-羧酸，和 . 4-羥基-2-氧代-9-(吡咯燒-1-基)-1, 2, 5, 6-四氫苯并[2，3]硫雜罩并[4，5-b]批啶-3-羧酸； 其中所述化合物的形式選自其游離酸、游離堿、鹽、水合物、溶劑合物、包合物、同位素體、外消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映體、立體異構(gòu)體、多晶型物或互變異構(gòu)體形式。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物或其形式選自: 9-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-((順式，順式)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸三氟乙酸鹽 9-((順式，順式)-6-(芐基(甲基)氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽4-羥基-9-((順式，順式)-6-(甲基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-(3- (二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-((順式，順式)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9_((順式，順式)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4，7-二羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸三氟乙酸鹽 9-(3- ( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4，7- 二羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 2-((乙基氨基)甲基)-8-羥基-1-甲基-6-氧代-1，5，6，9-四氫吡啶并[3，，2，:4，5]環(huán)戊二烯并[l，2-f]吲哚-7-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-8-甲基-9-((甲基氨基)甲基)-2-氧代-2，5，6，8-四氫-1H-吲哚并[6，5_h]喹啉-3-羧酸鹽酸鹽 9-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2，5，6，8-四氫-1H-吲哚并[6，5-h]喹啉-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10-((甲基氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((環(huán)丁基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((乙基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10-((異丙基氨基)甲基)-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((叔丁基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10- ((4-羥基哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’ ,2':6, 7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10- ((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 10-((4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5,6, 7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚_3_羧酸二鹽酸鹽10- ((3-氨基哌啶-1-基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 10-(((環(huán)丙基甲基)氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10- (((1-甲基環(huán)丙基)氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3，，2，:6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((芐基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-(氨基甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 9-六氫吡卩定并[3’，2’: 6, 7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((環(huán)丙基 氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-(((環(huán)丁基甲基)氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10-((((2-甲基環(huán)丙基)甲基)氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-(哌啶-1-基甲基)-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10-(嗎啉代甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’: 6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氧代-1,2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 10-(( 二乙基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-((丙基氨基)甲基)-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 (R)-10- ((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5,6, 7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚_3_羧酸二鹽酸鹽10-(( 二甲基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 (S)-10- ((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-(吡咯烷-1-基甲基)-1, 2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10- ((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 9_甲基-10-((甲基氨基)甲基)-2-氧代-1, 2, 5, 6, 7, 9-六氫吡卩定并[3，，2，: 6, 7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((乙基氨基)甲基)-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((異丙基氨基)甲基)-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((叔丁基氨基)甲基)-9-甲基-2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 9-六氫吡卩定并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚- 3-羧酸鹽酸鹽 10-(氮雜環(huán)丁燒_1-基甲基)-9-甲基-2-氧代-1，2,5, 6, 7，9-六氫吡卩定并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10-甲基-11-((甲基氨基)甲基)-2-氧代-2，5，6，7，8，10-六氫-1H-吡啶并[3’，2’:7,8]環(huán)辛四烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 11-((乙基氨基)甲基)-4-羥基-10-甲基-2-氧代-2，5，6，7，8，10-六氫-1H-吡啶并[3’，2’:7,8]環(huán)辛四烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 7-羥基-1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-9-氧代-1，4，5，6，9，10-六氫吡啶并[2’，3’: 3，4]環(huán)庚三烯并[1，2-e]吲哚-8-羧酸鹽酸鹽 2-((乙基氨基)甲基)-7-羥基-1-甲基-9-氧代-1，4，5，6，9，10-六氫吡啶并[2’，3’: 3，4]環(huán)庚三烯并[1，2-e]吲哚-8-羧酸鹽酸鹽 4-羥基_7，9- 二甲基-10-((甲基氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((乙基氨基)甲基)-4-羥基-7，9- 二甲基-2-氧代-1，2，5，6，7, 9-六氫吡卩定并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10-((異丙基氨基)甲基)-7，9- 二甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((叔丁基氨基)甲基)-4-羥基-7，9- 二甲基-2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 9-六氫吡唳并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-7，9-二甲基-10-(((1-甲基環(huán)丙基)氨基)甲基)-2-氧代-1, 2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽10-((乙基氨基)甲基)-4-羥基-5，9- 二甲基-2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 9-六氫吡卩定并[3’，2’:6, 7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10-((甲基氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，9-四氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((乙基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，9-四氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((乙基氨基)甲基)-4-羥基-7，9-二甲基-2-氧代-1，2，5，9-四氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 (順式)-10-((乙基氨基)甲基)_4，6，7-三羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 8-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-2-氧代-2，5- 二氫-1H-苯并吡喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-(3- ( 二甲基氨基)吡咯燒-1-基)-4-羥基-2-氧代-1，2, 5, 6-四氫苯并[2，3]氧雜罩并[4，5-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-((順式，順式)-6- ( 二芐基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-羥基-2-氧代-1, 2，5，6-四氫苯并[2，3]氧雜罩并[4，5-b]吡啶-3-羧酸三氟乙酸鹽 9-((順式，順式)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，6-四氫苯并[2，3]氧雜罩并[4，5-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-(3-( 二甲基氨基)吡咯燒-1-基)-2_氧代-1, 2, 5, 6-四氫苯并[2, 3]氧雜罩并[4，5-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫苯并[2，3]氧雜罩并[4，5-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-((順式，順式)-6- ( 二芐基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫苯并[2，3]氧雜罩并[4，5-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-((順式，順式)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1, 2，5，6-四氫苯并[2，3]氧雜罩并[4，5-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10-((甲基氨基)甲基)-2-氧代-2，5，6，9-四氫-1H-吡啶并[2，，3’: 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((乙基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-1H-吡啶并[2，，3’: 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10-((異丙基氨基)甲基)-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-1H-吡啶并[2，，3’: 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-( 氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-1H-吡啶并[2，，3’: 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((乙基氨基)甲基)-4-羥基-5，9-二甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-1H-吡啶并[2，，3’:4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 9-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-羥基-2-氧代-2，5,6, 7-四氫-1H-苯并[b]吡啶并[2，3-d]氮雜罩-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[b]吡啶并[2，3-d]氮雜罩-3-羧酸鹽酸鹽9-((順式，順式)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[b]吡啶并[2，3-d]氮雜罩-3-羧酸鹽酸鹽 9-(六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H)-基)-4-羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[b]吡啶并[2，3-d]氮雜罩-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10-((甲基氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[2，，3’:4，5]氮雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((乙基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[2，，3’: 4，5]氮雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10-((異丙基氨基)甲基)-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[2，，3’: 4，5]氮雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((叔丁基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[2，，3’: 4，5]氮雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10-甲基-11-((甲基氨基)甲基)-2-氧代-2，5，6，7，8，10-六氫-1H-吡啶并[2’，3’:4，5]吖辛因并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 11-((乙基氨基)甲基)-4-羥基-10-甲基-2-氧代-2，5，6，7，8，10-六氫-1H-吡啶并[2’，3’:4，5]吖辛因并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-11-((異丙基氨基)甲基)-10-甲基-2-氧代-2，5，6，7，8，10-六氫-1H-吡啶并[2’，3’:4，5]吖辛因并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 8-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫苯并[h]喹啉-3-羧酸鹽酸鹽 8-((順式，順式)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫苯并[h]喹啉-3-羧酸三氟乙酸鹽 9-(1,4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9- (4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-((2- ( 二甲基氨基)乙基)氨基)-4-羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-((4aR, 7aR)-六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶 _6(2Η)_ 基)_4_ 羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-((4aR，7aR)-1-甲基六氫-1H-吡咯并[3，4_b]吡啶 _6 (2H)-基)-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-(4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-(3-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-2-氧代-9-(哌啶-4-基氨基)_2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-2-氧代-9-(哌嗪-1-基)-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-2-氧代-9- (2, 6- 二氮雜螺[3.4]羊-6-基)-2, 5, 6, 7 四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-2-氧代-9-(2，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)_2，5,6, 7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9- (7-甲基-2，7- 二氮雜螺[4.4]壬_2_基)-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9_((順式，順式)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-10，11_ 二氟_4_羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 9-((順式，順式)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1 1-氟-4-羥基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-苯并[6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 10-((順式，順式)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫苯并[7，8]環(huán)辛四烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 10-(( 丁基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚 三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-((戊基氨基)甲基)_1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((己基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-((庚基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10-((辛基氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10-((壬基氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-(((2-( 二甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’: 6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚_3_羧酸二鹽酸鹽4-羥基-9-甲基-10-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 10-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 10-(((2-( 二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’: 6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚_3_羧酸二鹽酸鹽 10-((仲丁基氨基)甲基)-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10-(((2-羥基乙基)氨基)甲基)-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’:6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽4-羥基-10-(((2-甲氧基乙基）氨基）甲基）-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10-(((2-羥基乙基）（甲基)氨基）甲基）-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10-(((I-甲氧基丙-2-基）氨基）甲基）-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10-(((I-羥基丙-2-基）氨基）甲基）-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-(((2-(吡咯烷-I-基）乙基）氨基）甲基）-1，2，5,6, 7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2_f]吲哚_3_羧酸二鹽酸鹽10-((烯丙基氨基）甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-10-((異丁基氨基）甲基）-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10-((新戊基氨基）甲基）-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10-((4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基）甲基）-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽4-羥基-9-甲基-10- (((I-甲基哌啶-4-基）氨基）甲基）-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 4-羥基-10-((3-甲氧基吡咯烷-I-基）甲基）-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10- ((3-乙酰氨基吡咯烷-I-基）甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 10-(((1-( 二甲基氨基）丙-2-基）氨基）甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5,6, 7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚_3_羧酸二鹽酸鹽4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-((((四氫呋喃-2-基）甲基）氨基）甲基）-1，2，5,6, 7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚_3_羧酸鹽酸鹽4-羥基-9-甲基-10-((1-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基）甲基）_2_氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽10-(((2-( 二甲基氨基）-2-氧代乙基）氨基）甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚_3_羧酸鹽酸鹽10-(2-(乙基氨基）乙基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，9-四氫吡啶并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸三氟乙酸鹽 10-(2-(乙基氨基)乙基)~4~羥基-9-甲基-2-氧代-I, 2, 5, 6, 7, 9-六氧吡唳并[3’，2’ ：6，7]環(huán)庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸三氟乙酸鹽 4-羥基-9-(((順式）-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-4-基）-(順式）-氨基）-2-氧代-I, 2，5，6-四氫苯并[2，3]氧雜罩并[4，5-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 4-羥基-9-甲基-10- (((I-甲基環(huán)丙基）氨基）甲基）-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，,3' :4, 5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 .10-((仲丁基氨基）甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 . 4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-((丙基氨基）甲基）-2，5，6，9_四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 . 10- (((2，4- 二甲氧基芐基）氨基）甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 . 10-((環(huán)丙基氨基)甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 . 10-((環(huán)丁基氨基）甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 . 10-(( 二甲基氨基)甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 .4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-(吡咯烷-I-基甲基）_2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 . 10-((叔丁基氨基）甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩 并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 .4-羥基-9-甲基-10-((4-甲基哌嗪-I-基）甲基）-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 . 4-羥基-10-(((2-羥基乙基）氨基）甲基）-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ：4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 .4-羥基-10-(((1-羥基丙-2-基）氨基）甲基）-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ：4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽 . 4-羥基-9-甲基-2-氧代-10-( ((2-(吡咯烷-I-基）乙基）氨基）甲基）-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 . 10-(((2-氨基乙基)氨基）甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ：4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 . 4-羥基-9-甲基-10-(((2-(甲基氨基）乙基）氨基）甲基）-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 .10- (((2- ( 二甲基氨基）乙基）氨基）甲基）-4-羥基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ：4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸二鹽酸鹽 .4-羥基-10- (((2-甲氧基乙基）氨基）甲基）-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2’，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽，和 . 4-羥基-10-(((1-甲氧基丙-2-基）氨基）甲基）-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氫-IH-吡啶并[2，，3’ ： 4，5]氧雜罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸鹽酸鹽； 其中所述化合物的形式選自其游離酸、游離堿、水合物、溶劑合物、包合物、同位素體、外消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映體、立體異構(gòu)體、多晶型物或互變異構(gòu)體形式。
11.一種在需要它的受試者中治療或減輕細(xì)菌感染的方法，所述方法包括給予受試者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述細(xì)菌感染由為革蘭氏陰性或革蘭氏陽(yáng)性類型的細(xì)菌造成。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述細(xì)菌感染由為多重耐藥的革蘭氏陰性或革蘭氏陽(yáng)性類型的細(xì)菌造成。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述細(xì)菌感染由選自以下的細(xì)菌引起：酸桿菌門、放線菌門、產(chǎn)水菌門、擬桿菌門、綠菌門、衣原體門、綠菌門、綠彎菌門、產(chǎn)金菌門、藍(lán)細(xì)菌、脫鐵桿菌門、異常球菌-棲熱菌門、網(wǎng)團(tuán)菌門、Elusimicrobia、纖維桿菌門、厚壁菌門、梭桿菌門、芽單胞菌門、粘膠球形菌門、硝化螺菌門、浮霉菌門、變形菌門、螺旋體門、互養(yǎng)菌門、軟壁菌門、厚壁菌門、熱脫硫桿菌門、熱微菌門、熱袍菌門或疣微菌門。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述細(xì)菌感染由選自以下的細(xì)菌引起：變形菌門、螺旋體門、擬桿菌門、衣原體門、厚壁菌門或放線菌。
16.權(quán)利要求11的方法，其中細(xì)菌感染由選自以下的細(xì)菌種類引起：鮑氏不動(dòng)桿菌、炭疽桿菌、枯草芽孢桿菌、腸桿菌屬、糞腸球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、大腸桿菌、土拉熱桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯氏菌、粘膜炎莫拉氏菌、結(jié)核分枝桿菌、奈瑟氏菌、綠膿桿菌、志賀氏菌、金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌和鼠疫耶爾森氏菌。
17.權(quán)利要求11的方法，其中權(quán)利要求1的化合物或其形式的有效量在O.001 mg/Kg/天-500 mg/Kg/天的范圍內(nèi)。
18.一種藥用組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的有效量的權(quán)利要求I的化合物或其形式。
19.一種組合療法，所述療法包括有效量的權(quán)利要求1的化合物或其形式與有效量的抗生素或抗菌劑。
20.權(quán)利要求19的組合療法，其中所述藥物選自環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、諾氟沙星或氧氟沙星中的一種或多種。
21.權(quán)利要求19的組合療法，其中所述藥物選自以下中的一種或多種：阿米卡星、阿莫西林、氨比西林、胂凡納明、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、桿菌肽、卷曲霉素、羧芐西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢地尼、頭孢妥侖、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢他啶、頭孢布坦、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、氯霉素、西司他丁、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯法齊明、氯唑西林、粘菌素、環(huán)絲氨酸、達(dá)福普汀、氨苯砜、達(dá)托霉素、雙氯西林、地紅霉素、多利培南、強(qiáng)力霉素、紅霉素、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、梭鏈孢酸、慶大霉素、亞胺培南、異煙肼、卡那霉素、林可霉素、利奈唑胺、氯碳頭孢、磺胺米隆、美洛培南、甲氧西林、甲硝噠唑、美洛西林、米諾環(huán)素、莫匹羅星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥英、苯唑西林、氧四環(huán)素、巴龍霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、吡嗪酰胺、奎奴普丁、雷帕霉素、利福布汀、利福平、利福平、利福噴丁、利福昔明、羅紅霉素、磺胺嘧啶銀、壯觀霉素、鏈霉素、舒巴坦、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺類藥物、柳氮磺胺吡啶、磺胺異噁唑、他唑巴坦、替考拉寧、替拉凡星、泰利霉素、替莫西林、四環(huán)素、甲砜霉素、替卡西林、替加環(huán)素、磺甲硝咪唑、妥布霉素、甲氧芐氨嘧啶、醋竹桃霉素或萬(wàn)古霉素。
【文檔編號(hào)】A61K31/473GK104039323SQ201280051917
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2012年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月29日
【發(fā)明者】A.布蘭斯特倫, V.P.V.N.喬斯于拉, M.A.阿諾, A.I.格拉斯于托, G.卡普, J.王, G.陳, O.金茲伯格, S.黃, J.納蘭斯?jié)h, S.佩迪, S.W.史密斯, A.A.特普夫, M.G.沃爾, N.張, X.張 申請(qǐng)人:Ptc醫(yī)療公司