雌激素受體配體以及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通過減少男性受試者中的促黃體激素(LH)或獨(dú)立于LH水平來降低睪酮水平的方法，和治療、壓制前列腺癌、晚期前列腺(5)癌、去勢抗性前列腺癌(CRPC)、轉(zhuǎn)移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)，降低其發(fā)病率、降低其嚴(yán)重性，或抑制前列腺癌、晚期前列腺癌、去勢抗性前列腺癌(CRPC)、轉(zhuǎn)移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)，以及姑息治療前列腺癌、晚期前列腺癌、去勢抗性前列腺癌(CRPC)以及轉(zhuǎn)移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)的方法，以及降低患有前列腺癌、晚期前列腺癌、去勢抗性前列腺癌(CRPC)以及轉(zhuǎn)移性(10)去勢抗性前列腺癌(mCRPC)的受試者中的高的或增加的PSA水平和/或增加的SHBG水平的方法。本發(fā)明的化合物壓制游離睪酮水平或總睪酮水平而不管ADT繼發(fā)的去勢水平如何，并且降低高的或增加的PSA水平。
【專利說明】雌激素受體配體以及其使用方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及用于治療、壓制去勢抗性前列腺癌(CRPC)和其癥狀、降低其發(fā)病率、降低其嚴(yán)重性或抑制其進(jìn)展或增加患有CRPC的男性的存活率的方法，并且還涉及用于降低患有去勢抗性前列腺癌(CRPC)的男性受試者中的血清前列腺特異性抗原(PSA)水平和血清睪酮水平的方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]雌激素是指對(duì)于組織和骨質(zhì)維持來說重要且用于組織和骨質(zhì)維持的一組內(nèi)源性和合成激素。雌激素是生殖系統(tǒng)的發(fā)育和維持中所涉及的細(xì)胞過程中的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子。雌激素在生殖生物學(xué)、預(yù)防絕經(jīng)后熱潮紅以及預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的作用已充分確立。雌二醇是主要的內(nèi)源性人雌激素，并且在男性和女性中均有發(fā)現(xiàn)。
[0004]雌激素和抗雌激素的生物作用是通過兩種不同的細(xì)胞內(nèi)受體，即雌激素受體a (ERa)和雌激素受體β (ER^)來顯現(xiàn)。內(nèi)源性雌激素通常是兩種受體亞型的有效激活劑。例如，雌二醇在許多組織中充當(dāng)ERa激動(dòng)劑，所述組織包括乳房組織、骨組織、心血管組織以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑通常在不同組織中不同地起作用。例如，SERM在乳房中可為ERa拮抗劑，但在子宮、骨骼以及心血管系統(tǒng)中可為部分ER a激動(dòng)劑。充當(dāng)雌激素受體配體的化合物因此適用于治療多種病狀和病癥。
[0005]前列腺癌是美國男性中最常診斷出的非皮膚癌中的一種，并且是癌癥死亡的第二最常見的病因，預(yù)期在美國在2012年有241，740例新病例和28，472例死亡。高達(dá)30%的通過輻射或外科手術(shù)來 進(jìn)行一級(jí)治療的前列腺癌患者將一級(jí)治療在10年內(nèi)發(fā)展轉(zhuǎn)移性疾病。一年大約有50，000位患者將發(fā)展轉(zhuǎn)移性疾病，所述轉(zhuǎn)移性疾病被稱為轉(zhuǎn)移性CRPC(mCRPC)。
[0006]晚期前列腺癌患者進(jìn)行雄激素剝奪療法(ADT)，所述治療是通過促黃體激素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑、LHRH拮抗劑或通過雙側(cè)睪丸切除術(shù)。
[0007]引起去勢(血清總睪酮水平<50ng/dL)的一級(jí)ADT用于初始治療患有轉(zhuǎn)移性激素未治療前列腺癌的患者。癥狀隨著ADT改善，但ADT不能治愈這些患者。不幸的是，前列腺癌細(xì)胞最終變得有去勢抗性并且這些男性發(fā)展進(jìn)行性疾病。患有mCRPC的男性具有非常不良的預(yù)后、嚴(yán)重的癌癥相關(guān)癥狀以及小于16個(gè)月的預(yù)期壽命。
[0008]在男性中，雄激素剝奪療法不僅降低睪酮水平，而且降低雌激素水平，因?yàn)榇萍に貋碓从诓G酮的芳香化，而睪酮的水平被ADT消減。因此，ADT也將雌激素降低至“去勢”水平。
[0009]雄激素剝奪療法誘導(dǎo)的雌激素缺乏引起顯著副作用，所述副作用包括熱潮紅、男性乳房發(fā)育癥和乳腺痛、骨質(zhì)流失、骨質(zhì)量和強(qiáng)度降低、骨質(zhì)疏松癥和致命性骨折、不利脂質(zhì)變化和更高的心血管疾病和心肌梗塞、以及抑郁癥和其它情緒變化。據(jù)信ADT的許多雌激素缺乏副作用是由ERa介導(dǎo)的。
[0010]醋酸亮丙瑞林(Lupron?)是天然存在的促性腺激素釋放激素(GnRH或LHRH)的合成九肽類似物。醋酸亮丙瑞林是最終壓制垂體LH分泌的LHRH超激動(dòng)劑。醋酸亮丙瑞林充當(dāng)促性腺激素分泌的有效抑制劑，從而導(dǎo)致卵巢和睪丸類固醇生成的壓制。在人體中，施用醋酸亮丙瑞林導(dǎo)致促黃體激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的循環(huán)水平的初始增加，從而導(dǎo)致性腺類固醇(在男性中為睪酮和雙氫睪酮，和在絕經(jīng)前女性中為雌酮和雌二醇)的水平的瞬時(shí)增加。然而，連續(xù)施用醋酸亮丙瑞林導(dǎo)致LH和FSH水平降低。在男性中，睪酮被降低至去勢水平(低于50ng/dL)。在絕經(jīng)前女性中，雌激素降低至絕經(jīng)后水平。睪酮是前列腺的癌性細(xì)胞的已知刺激物。壓制睪酮分泌或抑制睪酮的作用因此是前列腺癌療法的必要組成部分。醋酸亮丙瑞林可用于LH壓制，LH壓制是將血清睪酮減少和降低至去勢水平以治療前列腺癌。
[0011]在引入LHRH激動(dòng)劑之前，通過經(jīng)由雌激素(主要是二乙基己烯雌酚(DES))來增加垂體中的雌激素活性來實(shí)現(xiàn)去勢睪酮水平。DES在將睪酮壓制至去勢水平方面與LHRH激動(dòng)劑同樣有效。用DES治療的患者不會(huì)具有熱潮紅或骨質(zhì)流失，但確實(shí)具有與使用LHRH激動(dòng)劑的ADT相比，更高比率的男性乳房發(fā)育癥。不幸的是，高效、純的雌激素(像DES和雌二醇)經(jīng)常與嚴(yán)重心血管和血栓栓塞并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，所述并發(fā)癥限制了它們的臨床應(yīng)用。
[0012]本發(fā)明的化合物是非類固醇選擇性激ERa激動(dòng)劑。在CRPC患者和轉(zhuǎn)移性CRPC(mCRPC)患者的治療中，這些新穎的小分子通過增加血清性或類固醇激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的水平、從而降低血清游離睪酮(刺激前列腺生長和前列腺癌的睪酮的形式)的循環(huán)水平來進(jìn)一步壓制進(jìn)行ADT的患者的睪酮水平(即，這些患者的睪酮水平已經(jīng)處于去勢水平)。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物是ERa激動(dòng)劑，所以它們還改善雌激素缺乏的副作用，包括以下能力:維持骨質(zhì)、降低熱潮紅的發(fā)病率以及避免通常與LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑相關(guān)的胰島素抗性和不利脂質(zhì)變化。
發(fā)明概要
[0013]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療、壓制去勢抗性前列腺癌(CRPC)和其癥狀、降低其發(fā)病率、降低其嚴(yán)重性或抑制其進(jìn)展或增加患有去勢抗性前列腺癌的男性的存活率的方法，其包括施用治療有效量的如下文所描述的式I化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥用產(chǎn)品、多晶型物、水合物或其任何組合:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種治療、壓制去勢抗性前列腺癌(CRPC)和其癥狀、降低其發(fā)病率、降低其嚴(yán)重性或抑制其進(jìn)展、或增加患有去勢抗性前列腺癌的男性的存活率的方法，其包括施用治療有效量的式I化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥用產(chǎn)品、多晶型物、水合物或其任何組合:
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I化合物選自:
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I化合物為化合物IV:
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述去勢抗性前列腺癌(CRPC)為轉(zhuǎn)移性CRPC(mCRPC)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述去勢是化學(xué)或外科手術(shù)去勢(睪丸切除術(shù))。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者具有高的或增加的前列腺特異性抗原(PSA)水平。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者進(jìn)一步接受雄激素剝奪療法(ADT)。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物的所述施用不會(huì)引起與雄激素剝奪療法(ADT)相關(guān)的副作用。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述副作用選自由以下各項(xiàng)組成的組:熱潮紅、男性乳房發(fā)育癥、體脂肪增多、骨質(zhì)流失、骨礦物質(zhì)密度降低以及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物或異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥用產(chǎn)品、水合物或其任何組合是以每天125mg、每天250mg或每天500mg的劑量施用。
11.一種降低患有去勢抗性前列腺癌(CRPC)的男性受試者中的血清PSA水平的方法，其包括施用治療有效量的式I化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥用產(chǎn)品、水合物或其任何組合:
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述式I化合物選自:
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述式I化合物為化合物IV:
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述去勢抗性前列腺癌(CRPC)為轉(zhuǎn)移性CRPC(mCRPC)。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述受試者進(jìn)一步接受雄激素剝奪療法(ADT)。
16.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述化合物的所述施用不會(huì)引起與雄激素剝奪療法(ADT)相關(guān)的副作用。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述副作用選自由以下各項(xiàng)組成的組:熱潮紅、男性乳房發(fā)育癥、體脂肪增多、骨質(zhì)流失、骨礦物質(zhì)密度降低以及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。
18.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述化合物或異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥用產(chǎn)品、水合物或其任何組合是以每天125mg、每天250mg或每天500mg的劑量施用。
19.一種降低患有去勢抗性前列腺癌(CRPC)的男性受試者中的血清睪酮水平的方法，其包括施用治療有效量的式I化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥用產(chǎn)品、多晶型物、水合物或其任何組合:
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述式I化合物選自:
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述式I化合物為化合物IV:hUw

22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述去勢抗性前列腺癌(CRPC)為轉(zhuǎn)移性CRPC(mCRPC)。
23.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述血清睪酮水平為總血清睪酮水平、游離血清睪酮水平、血清游離睪酮百分比(游離T% )或其組合。
24.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述受試者具有高的或增加的前列腺特異性抗原(PSA)水平。
25.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述受試者進(jìn)一步接受雄激素剝奪療法(ADT)。
26.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述受試者進(jìn)一步接受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)配體。
27.如權(quán)利要求19所述的方法,其中所述血清睪酮被降低至低于約25ng/dL、10ng/dL、5ng/dL 或 lng/dL0
28.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述血清游離睪酮百分比(游離T%)被降低至低于約 1%、0.5%,0.25% 以及 0.05%。
29.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述化合物的所述施用不會(huì)引起與雄激素剝奪療法(ADT)相關(guān)的副作用。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述副作用選自由以下各項(xiàng)組成的組:熱潮紅、男性乳房發(fā)育癥、體脂肪增多、骨質(zhì)流失、骨礦物質(zhì)密度降低以及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。
31.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述化合物或異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥用產(chǎn)品、水合物或其任何組合是以每天125mg、每天250mg或每天500mg的劑量施用。
32.—種增加患有去勢抗性前列腺癌(CRPC)的受試者中的性或類固醇激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的血清濃度的方法，其包括施用治療有效量的式I化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥用產(chǎn)品、多晶型物、水合物或其任何組合:
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述式I化合物選自:
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述式I化合物為化合物IV:
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述去勢抗性前列腺癌(CRPC)為轉(zhuǎn)移性CRPC(mCRPC)。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述受試者進(jìn)一步接受雄激素剝奪療法(ADT)。
37.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述化合物的所述施用不會(huì)引起與雄激素剝奪療法(ADT)相關(guān)的副作用。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述副作用選自由以下各項(xiàng)組成的組:熱潮紅、男性乳房發(fā)育癥、體脂肪增多、骨質(zhì)流失、骨礦物質(zhì)密度降低以及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。
39.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述化合物或異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥用產(chǎn)品、水合物或其任何組合是以每天125mg、每天250mg或每天500mg的劑量施用。
【文檔編號(hào)】A61K31/165GK103957706SQ201280051979
【公開日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月23日
【發(fā)明者】J·多爾頓, M·S·斯坦納, C·C·科斯 申請(qǐng)人:Gtx公司