持續(xù)釋放遞送活性劑以治療青光眼和高眼壓相關(guān)申請(qǐng)的引用本發(fā)明申請(qǐng)要求于2011年8月29日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)朥S61/528,736和于2012年5月8日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)朥S61/644,397的優(yōu)先權(quán)，每篇專利的公開(kāi)內(nèi)容出于全部目的以其全部?jī)?nèi)容作為引用結(jié)合于此。
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利申請(qǐng)總體上涉及治療眼病、特別是青光眼的方法。
背景技術(shù)：
：青光眼是以由于視神經(jīng)損害而造成的進(jìn)行性視野缺損為特征的一系列病癥。在美國(guó)，它是造成失明的主要原因，其影響1-2％的60歲及以上個(gè)體。盡管存在多種與發(fā)展青光眼有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素(年齡、種族、近視、家族史和損傷)，但是升高的眼內(nèi)壓，也稱為高眼壓，是僅有的成功控制的風(fēng)險(xiǎn)因素并且與青光眼視神經(jīng)病的減少有關(guān)。公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)估計(jì)250萬(wàn)美國(guó)人表現(xiàn)出高眼壓。在與眼壓升高有關(guān)的青光眼中，流出阻力的來(lái)源位于小梁網(wǎng)(trabecularmeshwork)。小梁網(wǎng)的組織允許“水”進(jìn)入鞏膜靜脈竇(Schlemm'scanal)，其隨后注入到鞏膜靜脈竇后壁中的房水集合管(aqueouscollectorchannels)，然后進(jìn)入房水靜脈。水或房水是透明液體，其填充位于眼前部的角膜和晶狀體之間的區(qū)域。房水由圍繞晶狀體的睫狀體持續(xù)分泌，因此存在房水從睫狀體至眼前房的持續(xù)流。眼壓是由房水的產(chǎn)生及其通過(guò)小梁網(wǎng)(主要途徑)或經(jīng)由鞏膜的葡萄膜外流(次要途徑)的排出之間的平衡確定的。小梁網(wǎng)位于虹膜外緣和角膜的內(nèi)部外周之間。鄰近鞏膜靜脈竇的小梁網(wǎng)部分引起大部分的房水外流阻力(小管近旁網(wǎng)(juxtacanilicularmeshwork))。青光眼大致分為兩類：閉角青光眼和開(kāi)角青光眼。閉角青光眼是由于虹膜和小梁網(wǎng)內(nèi)表面之間接觸所導(dǎo)致的前角閉合所造成的。這種解剖學(xué)角閉合阻止房水從眼前房正常引流。開(kāi)角青光眼是其中前房角仍保持開(kāi)放，但通過(guò)小梁網(wǎng)的房水排出減少的任何青光眼。對(duì)于大多數(shù)開(kāi)角青光眼病例來(lái)說(shuō)，造成濾出減少的確切原因是未知的。然而，存在繼發(fā)性開(kāi)角青光眼，它可以包括小梁間隙水腫或腫大(由于類固醇的使用)、異常色素分散或產(chǎn)生血管充血的疾病，如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。當(dāng)前用于青光眼的所有療法均是針對(duì)降低眼內(nèi)壓。這最初是通過(guò)使用減少房水產(chǎn)生或提高房水外流的滴劑或丸劑的醫(yī)學(xué)療法的。用于開(kāi)角青光眼的手術(shù)療法由以下組成：激光(小梁成形術(shù)(trabeculoplasty))、濾簾切除術(shù)(trabeculectomy)和在濾簾切除術(shù)失敗后或者濾簾切除術(shù)不可能成功時(shí)的房水引流植入術(shù)(aqueousshuntingimplants)。濾簾切除術(shù)是使用最廣泛的主要手術(shù)，并且通過(guò)局部應(yīng)用的抗癌藥物(如5-氟脲嘧啶或絲裂霉素-c)得到增強(qiáng)以減少疤痕和提高手術(shù)的成功。治療青光眼和高眼壓的其他方式包括向眼給予藥物。藥物遞送的常規(guī)方法是通過(guò)向眼表面局部滴加應(yīng)用。局部滴眼劑盡管有效，但可以是低效率的。例如，當(dāng)將滴眼劑滴入到眼中時(shí)，它通常會(huì)溢出結(jié)膜囊(即眼和眼瞼之間的袋)，從而導(dǎo)致相當(dāng)大部分的滴劑由于溢出瞼緣并溢流到面頰上而損失。另外，保留在眼睛表面上的大部分滴劑可以被沖入到并通過(guò)淚小管，從而在可以治療眼睛之前稀釋藥物的濃度。此外，在多數(shù)情況下，局部應(yīng)用藥物在約兩小時(shí)內(nèi)具有峰值眼部作用，此后應(yīng)進(jìn)行另外的藥物應(yīng)用以維持治療益處。PCT公開(kāi)WO06/014434(Lazar)可以涉及與滴眼劑有關(guān)的這些或其他問(wèn)題，該專利以其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于此。結(jié)合眼控制困難，患者通常不使用為他們所開(kāi)的滴眼劑。報(bào)道了至少25％的不順從率。這種不良的順從性可以是由于不適和保護(hù)眼睛的正常反射所造成的。因此，一個(gè)或多個(gè)液滴可能會(huì)錯(cuò)過(guò)眼睛。由于關(guān)節(jié)炎、不穩(wěn)定性和視覺(jué)減弱，老年患者可能具有其他滴注滴劑的問(wèn)題。小兒和精神病群體具有同樣的困難。淚道植入物是插入到眼的淚點(diǎn)和相關(guān)淚小管中的裝置，它阻止眼淚引流(以防止如干眼的病況)，或者包含一些藥物用于釋放到眼中。圖1-圖2示出與眼100有關(guān)的解剖學(xué)組織結(jié)構(gòu)的示例性視圖。所示出的某些解剖學(xué)組織結(jié)構(gòu)可以適合于使用多種淚道植入物和本文所討論的方法治療。眼100是包括壁的球形結(jié)構(gòu)，所述壁具有三個(gè)層：外層鞏膜102、中層脈絡(luò)膜層104和里層視網(wǎng)膜106。鞏膜102包括保護(hù)內(nèi)層的堅(jiān)韌纖維覆蓋層。它大部分是白色的，除了位于前部的透光區(qū)，該透光區(qū)通常被稱為角膜108，它允許光進(jìn)入眼100。位于鞏膜102內(nèi)部的脈絡(luò)膜層104含有多個(gè)血管并且在眼100的前方改變?yōu)橛猩暮缒?10。雙凸面晶狀體112位于瞳孔的緊后方。晶狀體112后方的房114充滿為膠凝物質(zhì)的玻璃體液。前房和后房116分別位于角膜108和虹膜110之間，并且充滿房水。在眼100的后方是光檢測(cè)視網(wǎng)膜106。角膜108是光學(xué)透明組織，它將圖像輸送到眼100的后方。它包括血管組織，通過(guò)浸入淚液和房水并從沿角膜108和鞏膜102之間的接合處排列的血管將營(yíng)養(yǎng)物和氧提供至所述血管組織。角膜108包括用于將藥物滲透至眼100的途徑。轉(zhuǎn)向圖2，示出包括淚引流系統(tǒng)的與眼100有關(guān)的其他解剖學(xué)組織結(jié)構(gòu)，所述淚引流系統(tǒng)包括分泌系統(tǒng)230、分配系統(tǒng)和排泄系統(tǒng)。分泌系統(tǒng)230包括通過(guò)眨眼和由于淚蒸發(fā)所造成的溫度變化刺激的分泌腺以及具有傳出副交感神經(jīng)分布并且響應(yīng)于物理或情緒刺激而分泌眼淚的反射分泌腺。分配系統(tǒng)包括眼瞼202和圍繞睜開(kāi)的眼睛的瞼緣的淚河(tearmeniscus)，其通過(guò)眨眼將淚分布在眼表面上，從而減少了干燥區(qū)域的發(fā)展。淚引流系統(tǒng)的排泄系統(tǒng)按照流動(dòng)順序包括引流區(qū)域、淚點(diǎn)、淚小管、淚囊204和淚管206。淚及其他可流動(dòng)物質(zhì)從淚管206排入鼻淚系統(tǒng)通道。淚小管包括上(上方)淚小管208和下(下方)淚小管210，其分別結(jié)束于上淚點(diǎn)212和下淚點(diǎn)214。上淚點(diǎn)212和下淚點(diǎn)214在位于睫毛和靠近結(jié)膜囊218的淚腺部分的接合處216的瞼緣的中間端略微升高。上淚點(diǎn)212和下淚點(diǎn)214一般是結(jié)締組織環(huán)圍繞的圓形或略微卵圓形的開(kāi)口。淚點(diǎn)212、214中的每一個(gè)在淚小管彎曲(canaliculuscurvature)250處變得更水平之前引入到它們各自小管的垂直部分220、222，從而在淚囊204的入口處彼此連接。小管208、210一般是管形的，并且沿彈性組織所圍繞的復(fù)層扁平上皮(stratifiedsquamousepithelium)排列，其允許它們擴(kuò)張。如所示的，淚小管壺腹252位于每個(gè)小管彎曲250的外緣附近。出于多種原因(例如，一些常規(guī)淚道植入物的尺寸、形狀、位置和材料，以及淚點(diǎn)大小和形狀的變異性)，植入物在淚點(diǎn)和相關(guān)淚小管中的保留是不一致的。淚道植入物的使用者可能會(huì)無(wú)意中通過(guò)擦拭他們的眼睛而移動(dòng)淚道植入物。此外，淚道植入物的一些構(gòu)造可能會(huì)使它們本身移動(dòng)，如當(dāng)使用者打噴嚏或過(guò)度流淚時(shí)。因此，希望能獲得解決這些問(wèn)題并對(duì)于不同尺寸的淚點(diǎn)提供改善的保留的淚道植入物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了降低眼中眼內(nèi)壓(IOP)的方法。在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法使用了兩個(gè)拉坦前列素-洗脫型淚點(diǎn)植入物(latanoprost-elutingpunctalimplant)。使用拉坦前列素洗脫型淚點(diǎn)植入物將拉坦前列素遞送至眼的早先方法遭遇了不同的和最小限度的成功。例如，如圖16所示，在植入有單個(gè)拉坦前列素-洗脫塞的眼中，IOP的降低是最小的，并且在拉坦前列素負(fù)荷：從3.5μg至95μg的范圍內(nèi)是基本相同的，IOP不會(huì)降低，盡管通過(guò)拉坦前列素負(fù)荷較高的塞遞送了更多的拉坦前列素。參見(jiàn)，圖17。因此，令人驚訝的是其中眼在上下淚點(diǎn)均具有拉坦前列素-洗脫淚點(diǎn)植入物的本發(fā)明的方法在約兩周后獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的IOP降低。在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法在植入兩個(gè)淚點(diǎn)塞的治療期間提供了與基線相比至少約5毫米汞柱、至少約6毫米汞柱或至少約7毫米汞柱的IOP降低。在多種實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括將第一淚道植入物通過(guò)患者眼睛的第一淚點(diǎn)植入并進(jìn)入到第一淚小管中。配置第一淚道植入物以持續(xù)(onasustainedbasis)向患者眼睛釋放眼內(nèi)壓降低治療劑。在示例性實(shí)施方式中，第一植入物含有約46μg的拉坦前列素并且第二植入物含有約95μg的拉坦前列素。在示例性實(shí)施方式中，第一植入物布置在上淚點(diǎn)中而第二植入物布置在下淚點(diǎn)中。在多種實(shí)施方式中，植入物的位置是相反的。本發(fā)明的方法可以包括在一個(gè)或多個(gè)眼睛的多于一個(gè)淚點(diǎn)中植入多于一個(gè)植入物。因此，在多種實(shí)施方式中，方法還包括將第二淚道植入物通過(guò)患者眼睛的第二淚點(diǎn)植入并進(jìn)入到第二淚小管中，并且配置第二淚道植入物以持續(xù)向患者眼睛釋放眼內(nèi)壓降低治療劑。在多種實(shí)施方式中，配置所述植入物以在所選擇的時(shí)間過(guò)程內(nèi)從第一淚道植入物和第二淚道植入物的組合向眼睛持續(xù)釋放總量大于或等于滴眼劑形式的眼內(nèi)壓降低治療劑的建議每日總劑量的眼內(nèi)壓降低治療劑，從而在植入第一淚道植入物和第二淚道植入物后至少兩周的一段連續(xù)時(shí)間內(nèi)將眼睛的眼內(nèi)壓相對(duì)于基線降低至少5毫米汞柱。在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于降低需要其的受試者的眼睛中眼內(nèi)壓的方法。示例性方法包括將第一淚道植入物通過(guò)所述受試者的眼睛的第一淚點(diǎn)植入并進(jìn)入到第一淚小管中。配置第一淚道植入物以持續(xù)向患者眼睛釋放治療有效量的眼內(nèi)壓降低治療劑。在多個(gè)實(shí)施方式中，第二植入物布置在第二淚點(diǎn)中或第二眼睛中。因此，提供了如上所述的方法，還包括將第二淚道植入物通過(guò)所述受試者眼睛的第二淚點(diǎn)植入并進(jìn)入到第二淚小管中。配置第二淚道植入物以持續(xù)向患者眼睛釋放眼內(nèi)壓降低治療劑。方法還包括，一旦將一個(gè)或多個(gè)植入物布置在眼睛中，則在對(duì)眼睛所選擇的時(shí)間過(guò)程內(nèi)、由第一淚道植入物和第二淚道植入物的組合持續(xù)釋放眼內(nèi)壓降低治療劑的總量。所釋放的治療劑總量足以降低眼內(nèi)壓。植入物可以是任何有用的形式、結(jié)構(gòu)或組成。在示例性實(shí)施方式中，植入物包括第一部件，其限定第一軸并沿第一軸具有第一末端。植入物還包括第二部件，其限定第二軸并且沿第二軸具有第二末端；和第三部件，其以第一角連接第一部件的第一末端和第二部件的第二末端以形成角交叉，并且第三部件包括其特征為第三軸和第二角的孔。一般地，由第一軸相對(duì)于第二軸限定第一角，而由第一軸相對(duì)于第三軸的限定第二角，并且將孔構(gòu)造成可接近插入工具以有利于插入植入物。還提供了包含至少一個(gè)植入物的試劑盒。示例性試劑盒包含與將裝置植入到受試者眼睛的淚點(diǎn)中所使用的植入工具操作性接合的一個(gè)或多個(gè)植入物。本文的裝置和方法包括可移除的、并且可選地藥物釋放性淚道植入物，其可以通過(guò)淚點(diǎn)植入到淚小管中。在多個(gè)實(shí)施方式中，本文所描述的淚道植入物利用了鼻淚引流系統(tǒng)的特征(例如，通過(guò)模擬淚小管的形狀)以提供改善的患者舒適性和眼解剖結(jié)構(gòu)中植入物的保留。以這種方式，本文的示例性淚道植入物克服了與當(dāng)前植入物有關(guān)的缺點(diǎn)。本文所描述的淚道植入物易于植入和移除而無(wú)過(guò)多淚點(diǎn)或相關(guān)小管的偏壓，并且一旦植入則牢固地保留在淚小管中，可選地不需要預(yù)先將尺寸調(diào)整至具體的淚點(diǎn)或小管直徑。在多個(gè)實(shí)施方式中，植入物是藥物遞送系統(tǒng)，其以所需的治療水平提供一種或多種藥物或其他治療劑在延長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)的持續(xù)、局部釋放。在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于插入到淚小管中的植入物。示例性植入物包括第一部件，其限定了第一軸并沿第一軸具有第一末端。植入物還包括第二部件，其限定了第二軸并沿第二軸具有第二末端。植入物還包括第三部件，其以第一角連接第一部件的第一末端和第二部件的第二末端以形成角交叉。第三部件包括其特征為第三軸和第二角的孔。將孔構(gòu)造成可接近插入工具以有利于植入物的插入。在多個(gè)實(shí)施方式中，由第一軸相對(duì)于第二軸的限定第一角，而由第一軸相對(duì)于第三軸的限定第二角。在多個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括具有本發(fā)明的植入物和用于將植入物插入到淚點(diǎn)的插入工具的試劑盒。還提供了使用一種或多種淚點(diǎn)植入物治療眼病的方法。在以下詳細(xì)說(shuō)明中部分地說(shuō)明了本文所公開(kāi)的方法的這些及其他實(shí)施方式、優(yōu)勢(shì)和方面。附圖說(shuō)明在附圖中，在幾個(gè)視圖中，相同的數(shù)字描述相同的部件。具有不同字母后綴的相同數(shù)字代表類似組件的不同實(shí)例。通過(guò)舉例，但不進(jìn)行限制，附圖總體上說(shuō)明了本文所公開(kāi)的多種實(shí)施方式。圖1示出與眼有關(guān)的解剖學(xué)組織結(jié)構(gòu)的實(shí)例，這些組織結(jié)構(gòu)中的某些提供了其中可以使用淚道植入物的適合環(huán)境。圖2示出與眼有關(guān)的解剖學(xué)組織結(jié)構(gòu)的另一個(gè)實(shí)例，這些組織結(jié)構(gòu)中的某些提供了其中可以使用淚道植入物的適合環(huán)境。圖3A提供根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的植入物的透視圖。圖3B是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的植入物的側(cè)視圖。圖3C是示出根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的植入物的第二部件和第三部件的側(cè)視圖。圖3D是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的植入物的后視圖。圖3E是沿圖3D的線III(E)-III(E)所取的剖視圖，其示出根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的帶有孔的植入物。圖3F是圍繞圓III(F)所取的圖3E的部分放大圖，其示出根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的植入物的第二部件、第三部件和在第三部件中形成的孔。圖4A提供根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的植入物的透視圖。圖4B是示出根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式、具有在第二部件中形成的腔的植入物的剖視圖。圖4C是圍繞圖4B的圓IV(C)所采取的部分放大圖，其示出根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的植入物的第二部件中的腔和第三部件中的孔。圖5提供根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的植入物的部分剖視圖。圖6提供根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式的植入物的部分橫截面視圖。圖7示出插入工具與根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的植入物的接合。圖8A提供根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方式的多個(gè)示例性植入物的初始保留數(shù)據(jù)。圖8B列出根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方式的多個(gè)示例性植入物在一天內(nèi)的保留數(shù)據(jù)。圖8C列出根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方式的多個(gè)示例性植入物在一周內(nèi)的保留數(shù)據(jù)。圖8D列出根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方式的多個(gè)示例性植入物在兩周內(nèi)的保留數(shù)據(jù)。圖8E列出根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方式的多個(gè)示例性植入物在四周內(nèi)的保留數(shù)據(jù)。圖8F列出根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方式的多個(gè)示例性植入物在八周內(nèi)的保留數(shù)據(jù)。圖8G列出根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方式的多個(gè)示例性植入物在十二周內(nèi)的保留數(shù)據(jù)。圖9是比較本發(fā)明的植入物(下淚點(diǎn))和商品化植入物(上淚點(diǎn))的保留率的圖。兩種植入物植入在患者相同的眼睛中。圖10A示出用于本文比較研究的商品化植入物的側(cè)視圖。圖10B示出用于本文比較研究的商品化植入物的頂視圖。圖10C是沿圖10A的線A-A所取的的剖視圖，其示出在用于本文比較研究的商品化植入物中形成的改變的腔。圖10D是從圖10C的圓B所采取的部分放大圖，其示出用于本文比較研究的商品化植入物中的改變的腔的開(kāi)口的凸緣。圖11提供用于本文比較研究的基線人口統(tǒng)計(jì)。圖12列出根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方式的多個(gè)示例性植入物在四周內(nèi)的保留數(shù)據(jù)。圖13示出在用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的持續(xù)釋放(緩釋，sustainedrelease)眼科藥物遞送系統(tǒng)治療的四周內(nèi)平均眼內(nèi)壓(IOP)相對(duì)于基線的變化。圖14示出在用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的持續(xù)釋放眼科藥物遞送系統(tǒng)治療的四周內(nèi)，相對(duì)于基線實(shí)現(xiàn)確定的絕對(duì)眼內(nèi)壓(IOP)減小的受試者的百分比。圖15示出在用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的持續(xù)釋放眼科藥物遞送系統(tǒng)治療的四周內(nèi)IOP相對(duì)于基線的百分比變化。圖16示出當(dāng)從單個(gè)淚點(diǎn)植入物給予拉坦前列素時(shí)，缺少眼內(nèi)壓減小的劑量依賴性。圖17示出由圖16的淚點(diǎn)植入物遞送的拉坦前列素的劑量。具體實(shí)施方式在本發(fā)明的示例性實(shí)施方式中，提供了用于降低需要其的患者的眼睛中眼內(nèi)壓的方法。方法包括以持續(xù)釋放方式從植入眼中的裝置釋放眼內(nèi)壓降低治療劑。本發(fā)明的方法適用于人和獸醫(yī)用途。在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了降低眼中眼內(nèi)壓(IOP)的方法。在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法利用兩個(gè)拉坦前列素-洗脫型淚點(diǎn)植入物。使用拉坦前列素洗脫型淚點(diǎn)植入物將拉坦前列素遞送至眼的先前的方法遭遇了不同的和最小限度的成功。例如，如圖16所示，在植入單個(gè)拉坦前列素-洗脫塞的眼中，IOP的降低是最小的，并且在拉坦前列素負(fù)荷：從3.5μg至95μg的范圍內(nèi)是基本相同的，盡管通過(guò)拉坦前列素負(fù)荷較高的塞遞送了更多的拉坦前列素，IOP不會(huì)降低。參見(jiàn)，圖17。因此，令人驚訝的是其中眼在上下淚點(diǎn)均具有拉坦前列素-洗脫淚點(diǎn)植入物的本發(fā)明的方法在約兩周后獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的IOP降低。在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法在植入兩個(gè)淚點(diǎn)塞的治療期間提供了與基線相比至少約5毫米汞柱、至少約6毫米汞柱或至少約7毫米汞柱的IOP降低。本文還公開(kāi)了在治療多種疾病和病癥的本發(fā)明的方法中使用的眼植入物的示例性結(jié)構(gòu)。示例性結(jié)構(gòu)包括至少部分插入通過(guò)淚點(diǎn)并進(jìn)入其相關(guān)小管的淚道植入物。多種實(shí)施方式還提供了用于將淚道植入物放置到淚點(diǎn)中的插入工具。本文還公開(kāi)了示例性植入物，其包含摻入到整個(gè)裝置中，在裝置的一個(gè)或多個(gè)部分內(nèi)或在治療劑核心(例如，局部治療劑核心)中的治療劑。本發(fā)明的裝置對(duì)于治療多種疾病是有用的。在本發(fā)明方法的多個(gè)實(shí)施方式中，將本發(fā)明的淚道植入物植入通過(guò)淚點(diǎn)并進(jìn)入其相關(guān)小管，在多個(gè)實(shí)施方式中，抑制或阻止淚從中流過(guò)。在多個(gè)實(shí)施方式中，抑制或阻止淚流動(dòng)的裝置對(duì)治療干眼有用。在示例性實(shí)施方式中，淚道植入物的插入使得能夠遞送治療劑。在多個(gè)實(shí)施方式中，遞送是持續(xù)遞送。摻入到本發(fā)明的植入物中的示例性治療劑對(duì)治療眼睛有用，或者它們可用于更廣泛的全身療法。例如，使用本發(fā)明的裝置，可以將治療劑遞送至鼻部通道、內(nèi)耳系統(tǒng)或用于多種疾病治療的其他通道或系統(tǒng)，疾病包括(但不限于)眼部感染、眼部炎癥、青光眼、其他眼病、其他眼部病癥、竇病癥或過(guò)敏癥、眩暈或偏頭痛。本發(fā)明的裝置對(duì)以具有治療效力的量全身遞送一種或多種治療劑有用。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將理解本發(fā)明的下列詳細(xì)說(shuō)明僅是說(shuō)明性的并且不意欲以任何方式進(jìn)行限制。對(duì)于這些技術(shù)人員，本發(fā)明的其他實(shí)施方式將容易地顯示它們具有本發(fā)明公開(kāi)的益處?，F(xiàn)將對(duì)如附圖中所示的本發(fā)明的實(shí)施過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)參考。在整個(gè)附圖以及隨后的詳細(xì)說(shuō)明中，將使用相同的參考指示物表示相同或相似的部分。定義如本文所使用的，如在專利文件中所常見(jiàn)的，術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”或“一”用于包括一個(gè)或不止一個(gè)，其獨(dú)立于“至少一個(gè)”或者“一個(gè)或多個(gè)”的任何其他實(shí)例或用法。如本文所使用的，除非另外說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“或”用于表示無(wú)排他性的或，從而使得“A或B”包括“A但不是B”、“B但不是A”和“A和B”。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“約”用于表示大約、接近、幾乎或接近等于或者等于所指明量的量，例如，所指明量的正/負(fù)約5％、約4％、約3％、約2％或約1％。如本文所使用的，“軸”是指部件沿其延伸的一般方向。根據(jù)該定義，部件不需要相對(duì)于軸是完全或部分對(duì)稱的，或者沿軸方向是直的。因此，在該定義的背景中，本專利申請(qǐng)所公開(kāi)的以軸為特征的任何部件不局限于對(duì)稱或直線結(jié)構(gòu)。在本文檔中，術(shù)語(yǔ)“近端”是指相對(duì)更接近眼角膜的位置，而術(shù)語(yǔ)“遠(yuǎn)端”是指相對(duì)遠(yuǎn)離角膜并且更深地插入到淚小管中的位置。在隨附權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)“包括(including)”和“其中(inwhich)”用作各自術(shù)語(yǔ)“包含(comprising)”和“其中(wherein)”的平易英語(yǔ)(plain-English)的等價(jià)形式。另外，在以下權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)“包括”和“包含”是開(kāi)放式的，即包括除在權(quán)利要求中在該術(shù)語(yǔ)后所列的那些之外的元素的系統(tǒng)、組件、裝置、制品或過(guò)程仍認(rèn)為落入該權(quán)利要求的范圍內(nèi)。此外，在以下權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)“第一”、“第二”和“第三”等僅作為標(biāo)記使用，而不意欲對(duì)它們的對(duì)象強(qiáng)加數(shù)字要求。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“不良事件”是指無(wú)論是在臨床試驗(yàn)或臨床實(shí)踐中，進(jìn)行包括藥物和/或醫(yī)療裝置的治療性治療的患者所經(jīng)歷的任何不希望的臨床事件。不良事件包括患者病況或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果的變化，它對(duì)患者的健康或良好狀態(tài)具有或可能具有有害作用。例如，不良事件包括(但不限于)：在放置前識(shí)別的裝置故障、裝置位置不正、放置后裝置故障、持續(xù)炎癥、眼內(nèi)炎、角膜并發(fā)癥(角膜水腫、渾濁或移植物代償失調(diào))、慢性疼痛、虹膜色素變化、結(jié)膜紅赤、睫毛生長(zhǎng)(睫毛的長(zhǎng)度、稠密度、顏色和數(shù)目增加)、眼瞼皮膚變黑、眼內(nèi)炎癥(虹膜炎/葡萄膜炎)、黃斑水腫，包括黃斑囊樣水腫、視物模糊(blurredvision)、灼燒和刺痛、異物感、發(fā)癢、點(diǎn)狀上皮角膜病變(punctateepithelialkeratopathy)、干眼、多淚、眼痛、眼瞼結(jié)痂、眼瞼不舒適/疼痛、眼瞼水腫、眼瞼紅斑、畏光、VA下降、結(jié)膜炎、復(fù)視、從眼排出(dischargefromtheeye)、視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞、視網(wǎng)膜脫落、糖尿病性視網(wǎng)膜病變引起的玻璃體出血、上呼吸道感染/感冒/流感、胸痛/心絞痛、肌肉/關(guān)節(jié)/背痛和疹/變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、眼瘙癢、流淚增加、眼充血和點(diǎn)狀角膜炎。在示例性實(shí)施方式中，與使用滴劑形式的治療劑時(shí)所發(fā)生的情況(例如，當(dāng)以與本文的裝置所遞送的劑量基本相同的單位劑量通過(guò)滴劑給予治療劑)相比，使用本發(fā)明的裝置和方法產(chǎn)生了以下一種或多種情況：(i)較少不良事件的發(fā)生；或者(ii)不良事件的嚴(yán)重性較低。如本文所使用的，短語(yǔ)“基本由…組成”將組合物限制在指定的材料或步驟以及不會(huì)實(shí)質(zhì)上影響組合物的基本和新特征的那些另外的、未限定的(undefined)組分。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“連續(xù)的”或“連續(xù)地”表示基本是完整的或不中斷的。例如，連續(xù)給予的活性劑是在一段時(shí)間內(nèi)基本不間斷地給予的。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“直徑”涵蓋了寬的含義。例如，相對(duì)于具有圓形橫截面的部件，術(shù)語(yǔ)“直徑”具有常規(guī)含義并且是指通過(guò)圓形中心連接圓周上兩點(diǎn)的直線。當(dāng)橫截面不是圓形時(shí)，本發(fā)明公開(kāi)中的術(shù)語(yǔ)“直徑”是指橫截面的特征直徑?！疤卣髦睆健笔侵概c元素的橫截面具有相同表面積的圓的直徑。在本發(fā)明申請(qǐng)中，“直徑”與“特征直徑”是可互換的。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“眼”是指與眼有關(guān)的任何和所有解剖學(xué)組織和結(jié)構(gòu)。眼是球形結(jié)構(gòu)，其壁具有三個(gè)層：外層鞏膜、中層脈絡(luò)膜層和里層視網(wǎng)膜。鞏膜包括保護(hù)內(nèi)層的堅(jiān)韌的纖維覆蓋層。它大部分是白色的，除了位于前部的透光區(qū)角膜，它允許光進(jìn)入眼。位于鞏膜內(nèi)部的脈絡(luò)膜層含有多個(gè)血管并且在眼的前方改變?yōu)橛猩暮缒?。雙凸面晶狀體位于瞳孔的緊后方。晶狀體后方的房充滿為膠凝物質(zhì)的玻璃體液。前房和后房分別位于角膜和虹膜之間，并且充滿房水。在眼的后方是光檢測(cè)視網(wǎng)膜。角膜是光學(xué)透明組織，它將圖像輸送到眼的后方。它包括血管組織，通過(guò)浸入淚液和房水并從沿角膜和鞏膜之間的接合處排列的血管將營(yíng)養(yǎng)物和氧提供至血管組織。角膜包括將藥物滲透至眼的一個(gè)途徑。與眼有關(guān)的其他解剖學(xué)組織結(jié)構(gòu)包括淚引流系統(tǒng)，淚引流系統(tǒng)包括分泌系統(tǒng)、分配系統(tǒng)和排泄系統(tǒng)。分泌系統(tǒng)包括通過(guò)眨眼和由于淚蒸發(fā)所造成的溫度變化刺激的分泌腺以及具有傳出副交感神經(jīng)分布并且對(duì)物理或情緒刺激起反應(yīng)而分泌眼淚的反射分泌腺。分配系統(tǒng)包括眼瞼和圍繞睜開(kāi)的眼睛的瞼緣的淚河，其通過(guò)眨眼將淚分布在視角面上，從而減少了干燥區(qū)域的發(fā)展。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“植入物”是指可以構(gòu)造以通過(guò)(例如)藥物核心或藥物基質(zhì)包含或侵入藥物的結(jié)構(gòu)，如本專利文檔和WO07/115261中所公開(kāi)的那些，以上專利以其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于此，并且當(dāng)將結(jié)構(gòu)沿患者中淚液的路徑植入到目標(biāo)位置時(shí)，結(jié)構(gòu)能夠?qū)⒁欢康幕钚詣?如拉坦前列素或一種或多種其他一種或多種眼內(nèi)壓降低治療劑)釋放到淚液中持續(xù)持續(xù)釋放的一段時(shí)間。術(shù)語(yǔ)“植入物”、“塞”、“淚點(diǎn)塞”和“淚點(diǎn)植入物”在本文中表示類似的結(jié)構(gòu)。同樣地，術(shù)語(yǔ)“植入體”和“塞體”在本文中表示類似的結(jié)構(gòu)。本文所描述的植入物可以插入到受試者的淚點(diǎn)中，或通過(guò)淚點(diǎn)進(jìn)入到小管中。植入物還可以是藥物核心或藥物基質(zhì)本身，其構(gòu)造用于插入到淚點(diǎn)中而不是容納在載體(如淚點(diǎn)植入物遮眼器)中，例如，具有聚合物組分和拉坦前列素或其他一種或多種眼內(nèi)壓降低治療劑組分而無(wú)圍繞聚合物組分和拉坦前列素或其他一種或多種眼內(nèi)壓降低治療劑組分的另外結(jié)構(gòu)。如在本文中示例性實(shí)施方式中所使用的，將“效力損失”(LoE)定義為當(dāng)從第0天開(kāi)始連續(xù)使用拉坦前列素淚點(diǎn)塞遞送系統(tǒng)(L-PPDS)時(shí)任一只眼或兩只眼中的IOP增加到基線(清洗后)IOP。由于LoE，在受試者可以完成的研究之前跟蹤受試者至少4周，并且在2次順序訪問(wèn)中確認(rèn)LoE。如本文所使用的，“藥用載體”是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的在配制藥物組合物中有用的任何生理學(xué)可用的載體。適合的載體包括聚合物基質(zhì)、無(wú)菌蒸餾水或純水、等滲溶液如等滲氯化鈉或硼酸溶液、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、丙二醇和丁二醇。其他適合的載體組成包括硝酸苯汞、硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉和磷酸二氫鈉。其他適合的載體成分的其他實(shí)例包括醇、脂肪和油類、聚合物、表面活性劑、脂肪酸、硅酮油類、潤(rùn)濕劑、保濕劑、粘度調(diào)節(jié)劑、乳化劑和穩(wěn)定劑。組合物還可以包含輔助物質(zhì)，即抗微生物劑，如氯代丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類(parabans)或有機(jī)汞化合物；pH調(diào)節(jié)劑，如氫氧化鈉、鹽酸或硫酸；和稠化劑，如甲基纖維素。示例性最終組合物是無(wú)菌的，基本不含外來(lái)顆粒，并且具有在患者舒適性和可接受性與最佳藥物穩(wěn)定性所期望的pH之間平衡的pH。示例性的“藥用的載體”是如本文所使用的“眼科用的載體”，它是指與化合物不反應(yīng)并且適合于給予至患者的任何物質(zhì)或物質(zhì)組合。在示例性實(shí)施方式中，載體是適合于局部給予至患者眼睛的水性載體。在多個(gè)實(shí)施方式中，載體還包括可能期望在本發(fā)明的眼科組合物中使用的其他成分，其包括抗微生物劑、防腐劑、助溶劑、表面活性劑和造粘劑。在多個(gè)實(shí)施方式中，“藥用的載體”包括多于一種治療劑。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“淚點(diǎn)”是指淚小管末端處的孔口，其在淚湖(lacuslacrimalis)側(cè)面末端的瞼緣處可見(jiàn)。淚點(diǎn)起到再吸收淚腺所產(chǎn)生的眼淚的作用。按照引流的流動(dòng)順序(infloworderofdrainage)，淚引流系統(tǒng)的分泌部分包括淚點(diǎn)、淚小管、淚囊和淚管。淚及其他可流動(dòng)物質(zhì)從淚管引流到鼻系統(tǒng)通道中。淚小管包括上(上方)淚小管和下(下方)淚小管，其分別結(jié)束于上淚點(diǎn)和下淚點(diǎn)。上下淚點(diǎn)在睫毛和靠近結(jié)膜囊的淚腺部分的接合點(diǎn)處在瞼緣的中間末端略微升高。上下淚點(diǎn)一般是由結(jié)締組織環(huán)繞的圓形或略微卵圓形的開(kāi)口。淚點(diǎn)中的每一個(gè)在淚小管彎曲(canaliculuscurvature)處變得更水平之前引入到它們各自小管的垂直部分，從而在淚囊的入口處彼此連接。小管一般是管形的，并且沿彈性組織所圍繞的復(fù)層扁平上皮排列，其允許它們擴(kuò)張。術(shù)語(yǔ)“受試者”和“患者”是指動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物，其包括(但不限于)靈長(zhǎng)類(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在多個(gè)實(shí)施方式中，受試者或患者是人?！把蹆?nèi)壓降低治療劑”可以包含藥物并且可以是任何下列物質(zhì)或它們的等價(jià)物、衍生物或類似物，其包括抗青光眼藥物(例如，腎上腺素能激動(dòng)劑、腎上腺素能拮抗劑(β阻斷劑))、碳酸酐酶抑制劑(CAI，全身性和局部性)、一種或多種治療劑，如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前體，包括抗青光眼藥物，其包括β阻斷劑如噻嗎洛爾、倍他洛爾、左布諾洛爾、阿替洛爾(參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)US4,952,581)；腎上腺素能激動(dòng)劑，其包括可樂(lè)定衍生物，如阿拉可樂(lè)定或溴莫尼定(參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)US5,811,443)；和前列腺素類似物如比馬前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素等。在示例性實(shí)施方式中，治療劑已上市用于青光眼，并且可以使用其可商購(gòu)制劑。其他治療劑包括碳酸酐酶抑制劑如乙酰唑胺、多佐胺、布林唑胺(brinzolamide)、醋甲唑胺、雙氯非那胺、醋唑磺胺等。術(shù)語(yǔ)“局部”是指體組織或器官的任何表面。局部制劑是應(yīng)用于體表(如眼)的一種，以治療該表面或器官。如本文所使用的局部制劑還包括可以將治療劑釋放到淚中以獲得向眼局部給予的制劑。如本文所使用的，如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”狀況、疾病、病癥、損傷或病況應(yīng)理解為表示以下一種或多種情況：(1)防止或延緩在可能遭受或易感狀況、疾病、病癥、損傷或病況但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出狀況、疾病、病癥、損傷或病況的臨床或亞臨床癥狀的哺乳動(dòng)物中發(fā)展的狀況、疾病、病癥、損傷或病況的臨床癥狀的出現(xiàn)，(2)抑制狀況、疾病、病癥、損傷或病況，即終止或減輕疾病或其至少一種臨床或亞臨床癥狀的發(fā)展，或者(3)減輕狀況、疾病、病癥、損傷或病況，即導(dǎo)致?tīng)顩r、疾病、病癥、損傷或病況或其臨床或亞臨床癥狀的至少一種消退。在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療青光眼或高眼壓的方法，其包括將有效的眼內(nèi)壓降低量的組合物與眼接觸以降低眼壓并將壓力在降低的水平維持持續(xù)的一段時(shí)間，例如，至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“遞送”應(yīng)理解為表示向宿主內(nèi)的特定位置提供治療有效量的藥物活性劑，從而在特定位置處引起治療有效濃度的藥物活性劑。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“直徑”涵蓋了寬的含義。例如，對(duì)于具有圓形橫截面的部件，術(shù)語(yǔ)“直徑”具有常規(guī)含義并且是指通過(guò)圓形中心連接圓周上兩點(diǎn)的直線。當(dāng)橫截面不是圓形時(shí)，本發(fā)明公開(kāi)中的術(shù)語(yǔ)“直徑”是指橫截面的特征直徑?！疤卣髦睆健笔侵概c元素的橫截面具有相同表面積的圓的直徑。在本發(fā)明申請(qǐng)中，“直徑”與“特征直徑”是可互換的。本發(fā)明的一些實(shí)施方式提供了拉坦前列素或另一種活性劑或藥劑用于治療以下的應(yīng)用：糖尿病性視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、眼內(nèi)炎癥、角膜炎、眼干、黃斑水腫(其包括黃斑囊樣水腫)、感染、黃斑變性、視物模糊、皰疹性結(jié)膜炎、瞼炎、視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜新生血管以及其他增殖性眼病。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了抗青光眼藥物用于治療上述疾病的應(yīng)用。在某些實(shí)施方式中，提供了前列腺素或前列腺素類似物用于治療上述疾病的應(yīng)用。如本文所使用的“前列腺素衍生物”是指具有20個(gè)碳原子和5-碳環(huán)的基本前列腺素結(jié)構(gòu)的化合物。在本發(fā)明中使用的示例性前列腺素衍生物為PGI2、PGE2和PGF2α型。可以通過(guò)摻入或消除官能團(tuán)(例如，HO、羰基、醚、酯、羧酸、鹵化物)或通過(guò)添加基于碳原子基團(tuán)(例如，Me、Et、i-Pr等)來(lái)擴(kuò)展結(jié)構(gòu)。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利號(hào)US7,910,767。在一些實(shí)施方式中，前列腺素衍生物是PGA、PGB、PGD、PGE和PGF的衍生物，其中已用含有環(huán)結(jié)構(gòu)的常見(jiàn)特征修飾了Ω鏈。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利號(hào)US5,296,504。在本發(fā)明中使用的前列腺素衍生物是從頭合成的或者來(lái)源于修飾天然存在的前列腺素。淚道植入物圖3-圖6示出在本發(fā)明的方法中使用的淚道植入物的示例性實(shí)施方式。示例性植入物可通過(guò)淚點(diǎn)212、214插入并進(jìn)入到其相關(guān)小管208、210。在本發(fā)明中使用的示例性淚道植入物包括第一部件、第二部件和尾部，如圖3A中所示的第一部件305、第二部件310和第三部件或尾部330。示例性淚道植入物還包括在尾部中形成的孔，例如，在圖3A中的第三部件或尾部330中形成的孔385。在一些實(shí)施方式中，示例性淚道植入物還包括腔458(例如，圖4A中所示的淚道植入物)。參考圖3A，其中示出在本發(fā)明方法中使用的示例性淚道植入物300的透視圖，第一部件305的特征在于第一軸A，第二部件310的特征在于第二軸B。配置第三部件或尾部330從而以第一角θ1連接第一部件305和第二部件310，其中θ1是由第一軸A相對(duì)于第二軸B限定的。例如，在圖3A中，第一角θ1是指從第一軸A開(kāi)始并從第一軸A開(kāi)始逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)至第二軸B的角。在一些實(shí)施方式中，第一軸A和第二軸B處于相同平面并且彼此相交。在一些實(shí)施方式中，第一軸A處于第二軸B平面之外的平面，并且第一軸A和第二軸B不相交。在這些實(shí)施方式中，第一角θ1是指由第一軸A的平行線相對(duì)于第二軸B限定的角。第一軸A的該平行線在與第二軸相同的平面中并與第二軸相交。在一些實(shí)施方式中，第一角θ1為約30度至約150度、約45度至約135度、或約75度至約105度。例如，在一些實(shí)施方式中，第一角θ1為約90度。在一些實(shí)施方式中，植入物沿第一軸的總尺寸為約4mm至約8mm。在示例性實(shí)施方式中，沿第一軸的總尺寸為約5mm至約7mm。在多個(gè)實(shí)施方式中，沿第一軸的總尺寸為約6.3mm。在多個(gè)實(shí)施方式中，沿第二軸B的總尺寸為約1mm至約3mm，例如，約1.2mm至約1.9mm。在一些實(shí)施方式中，沿第一軸的總尺寸為約6.3mm并且沿第二軸的總尺寸為約1.2mm。在多個(gè)實(shí)施方式中，沿第一軸的總尺寸為約6.3mm并且沿第二軸的總尺寸為約1.9mm。在一些實(shí)施方式中，沿第一軸的總尺寸為約4.8mm并且沿第二軸的總尺寸為約1.9mm。第一部件305在一些實(shí)施方式中，配置第一部件305以延伸進(jìn)入小管，同時(shí)配置第二部件310以處于小管的垂直部分220、222并延伸至相關(guān)淚點(diǎn)的開(kāi)孔或開(kāi)孔外。當(dāng)將這種配置的淚道植入物300插入小管時(shí)，第一軸A和第二軸B的交點(diǎn)一般處于小管彎曲處，如圖2中的小管彎曲250。在一些實(shí)施方式中，第一部件305和第二部件310以第一角連接，并且角為至少約45度，借此在第一部件和第二部件之間形成角交叉。在多個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)將淚道植入物300布置在淚小管中時(shí)，至少部分的角交叉相對(duì)于淚小管的小管彎曲偏移。在該實(shí)施方式中，淚道植入物300使用了解剖結(jié)構(gòu)以有利于植入的淚道植入物300的保留。圖3B示出本發(fā)明的示例性淚道植入物300的側(cè)視圖。在一些實(shí)施方式中，第一部件305包括中間部分315、尖端部分或尖端325和位于向前部分和尖端部分之間的向前部分320。配置中間部分315從而通過(guò)第三部件或尾部330連接至第二部件310的同時(shí)，配置尖端部分或尖端325從而在第一部件305的另外兩個(gè)部分之前并且在淚道植入物300的其他部件之前插入通過(guò)淚點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，一般說(shuō)來(lái)，中間部分315、向前部分320和尖端部分或尖端325通過(guò)它們的形狀是彼此可區(qū)分的。例如，在一些實(shí)施方式中，中間部分315具有總體上圓柱形形狀，其直徑大于尖端部分或尖端325的直徑。在多個(gè)實(shí)施方式中，向前部分320是逐漸變細(xì)的并且具有圓錐形狀，從而使得向前部分320在一端連接中間部分315，而在另一端連接尖端部分或尖端325。在一些實(shí)施方式中，中間部分315向向前部分320的過(guò)渡或者向前部分320向尖端部分或尖端325的過(guò)渡是逐漸并且平滑的，使得在過(guò)渡處不存在可分辨的邊緣。在一些實(shí)施方式中，中間部分315具有圓柱形形狀。在多個(gè)實(shí)施方式中，中間部分具有圓形截面、橢圓形截面或多邊形截面。中間部分315具有任何有用的長(zhǎng)度和直徑的組合。在一些實(shí)施方式中，中間部分315具有從約0.4mm至約0.8mm的直徑。例如，在一些實(shí)施方式中，中間部分315的直徑為從約0.53mm至約0.63mm。在一些實(shí)施方式中，中間部分315沿第一軸A具有從約0.5mm至約3.5mm的長(zhǎng)度。例如，在一些實(shí)施方式中，中間部分315的長(zhǎng)度從約1mm至約2.8mm。在一些實(shí)施方式中，尖端部分或尖端325是基本半球的或半球的一部分。在示例性實(shí)施方式中，半球或其部分的半徑從約0.05mm至約0.3mm。例如，在一些實(shí)施方式中，尖端部分或尖端325的半徑為約0.20mm。在一些實(shí)施方式中，向前部分320具有圓錐形配置，它從中間部分315的直徑開(kāi)始隨著向尖端部分或尖端325靠近而逐漸變細(xì)。在一些實(shí)施方式中，向前部分320是短的并且急劇變細(xì)，從而形成較寬的錐角。向前部分320還可以是長(zhǎng)的并且更逐漸地變細(xì)，從而形成較窄的錐角。在圖3E中示出錐角θ3。在一些實(shí)施方式中，錐角θ3為從約2°至約10°。例如，在一些實(shí)施方式中，錐角θ3為從約3.8°至約7.8°。在一些實(shí)施方式中，θ3為約7.8°。在一些實(shí)施方式中，向前部分320沿第一軸A具有從約1mm至約5mm的長(zhǎng)度。例如，在一些實(shí)施方式中，向前部分320的長(zhǎng)度為從約1.7mm至約3.5mm。第二部件310參考圖3B，在本發(fā)明方法中使用的植入物的一些實(shí)施方式中，第二部件310包括從第三部件或尾部330總體上沿第二軸B的方向延伸的直立部分335。在多個(gè)實(shí)施方式中，第二部件310還包括在與第三部件或尾部330相反的一端連接至直立部分335的頭端部分340。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)將淚道植入物300布置在淚小管中時(shí)，配置第二部件310從而使得直立部分335位于小管的垂直部分中的同時(shí)，頭端部分340接觸圍繞淚點(diǎn)外部的組織。在示例性實(shí)施方式中，如圖3A-圖3F中所示，直立部分335具有圓柱形形狀，而頭端部分340具有卵圓形或長(zhǎng)方形構(gòu)造。然而，將理解可以使用任何其他適合的形狀或構(gòu)造并且它們?cè)诒景l(fā)明的范圍內(nèi)。例如，在多個(gè)實(shí)施方式中，將直立部分335配置成圓錐形；將頭端部分340配置成具有圓形、橢圓形或多邊形橫截面。在一些實(shí)施方式中，直立部分335的特征直徑為從約0.7mm至約0.9mm。例如，在一些實(shí)施方式中，直立部分335的特征直徑為約0.8mm。在一些實(shí)施方式中，直立部分335在第二軸B方向上具有為約0.7mm至約1.5mm的長(zhǎng)度。例如，在一些實(shí)施方式中，直立部分335沿第二軸B方向的長(zhǎng)度為約0.9mm。一般地，頭端部分340具有以短軸和長(zhǎng)軸為特征的橫截面。短軸和長(zhǎng)軸分別表示橫截面最短的特征直徑和最長(zhǎng)的特征直徑。照此，短軸等于或小于長(zhǎng)軸。例如，在一些實(shí)施方式中，當(dāng)頭端部分340具有圓形截面時(shí)，短軸和長(zhǎng)軸具有相等的長(zhǎng)度。在多個(gè)實(shí)施方式中，頭端部分340具有卵圓形或長(zhǎng)方形橫截面，并且短軸比長(zhǎng)軸短。在一些實(shí)施方式中，頭端部分340在與第一軸A平行的方向上伸長(zhǎng)。長(zhǎng)軸表示第一部件305的延伸并且有利于將淚道植入物300布置在淚點(diǎn)和小管中。在一些實(shí)施方式中，長(zhǎng)軸為約1.5mm至約2.5mm。在多個(gè)實(shí)施方式中，短軸為約1mm至約1.5mm。例如，在一些實(shí)施方式中，頭端部分340的長(zhǎng)軸和短軸分別為約1.9mm和1.3mm。在一些實(shí)施方式中，頭端部分340在第二軸方向上具有為約0.2mm至約0.4mm的厚度。例如，在一些實(shí)施方式中，頭端部分340在第二軸方向上的厚度為約0.3mm。仍參考圖3B，示例性頭端部分340包括面向第三部件或尾部330的底表面350和面向背離第三部件或尾部330的外表面355。示例性頭端部分340還包括將底表面350和外表面355相連接的邊緣表面345?？梢匀菀椎馗淖兊妆砻?50和外表面355之間的距離。在一些實(shí)施方式中，距離為約0.2mm至約0.4mm。在一些實(shí)施方式中，外表面355小于底表面350并且基本上是平的。在多個(gè)實(shí)施方式中，邊緣表面345是逐漸變細(xì)的、彎曲的、角形的或多面的。在一些實(shí)施方式中，邊緣表面345具有為約0.2mm至約0.7mm的曲率半徑。在一些實(shí)施方式中，底表面350總體上是平的并且被配置為當(dāng)將淚道植入物300布置在淚小管中時(shí)接觸圍繞淚點(diǎn)的外部組織。第三部件或尾部330在一些實(shí)施方式中，第三部件或尾部330包括上表面360、下表面365和側(cè)表面370。在所說(shuō)明的實(shí)施方式中，孔385從上表面360延伸至第三部件或尾部330中。在一些實(shí)施方式中，上表面360和下表面365基本上是平的并且彼此分開(kāi)一定距離。該距離是容易改變的并且通常為約0.3mm至約0.7mm。例如，在一些實(shí)施方式中，上表面360和下表面365由約0.4mm至0.6mm(例如，約0.53mm)的距離分開(kāi)。在一些實(shí)施方式中，上表面360延伸到與第二部件310的交點(diǎn)之外。在一些實(shí)施方式中，上表面360延伸到與第二部件310的交點(diǎn)之外約0.3mm至約0.6mm的距離。上表面360還可以與側(cè)表面370相連接。在多個(gè)實(shí)施方式中，上表面360和側(cè)表面370由曲線交叉380相連接。在一些實(shí)施方式中，曲線交叉380具有為約0.04mm到約0.08mm的曲率半徑。現(xiàn)參考圖3D和圖3F，在一些實(shí)施方式中，第三部件或尾部330包括尾部連接部分375，其配置成將第三部件或尾部330連接至第一部件305，或連接至第一部件305的中間部分315。尾部連接部分375具有易于改變的形狀，包括平面或彎曲結(jié)構(gòu)。在圖3F中，尾部連接部分375在第二軸B方向上的寬度沿第一軸A的方向改變。例如，尾部連接部分375在側(cè)表面370處或附近具有比第一部件305的中間部分315的直徑更小的寬度。在一些實(shí)施方式中，在與中間部分315的交叉處或附近，尾部連接部分375的寬度增大，并因此形成了如圖3F所示的凹口。將理解在與第一部件305或第二部件310相遇前，凹口可以是沿第一軸A和第二軸B較深或較淺的。凹口不是本發(fā)明的植入物的必需特征。在一些實(shí)施方式中，尾部連接部分375具有與中間部分315的直徑相同的尺寸。例如，第三部件或尾部330沿第二軸B的厚度等于第一部件305的中間部分315的直徑。例如，在一些實(shí)施方式中，第三部件或尾部330在第二軸B方向上的厚度和中間部分315的直徑均為約0.53mm至約0.63mm。在這些構(gòu)造中，第三部件或尾部330與中間部分315相連而未形成凹口，如圖6中的替代尾部連接部分675所示的。通過(guò)圖示，圖3A-圖3F中所示的第三部件或尾部330與第一部件305的第一軸A基本平行。將理解這不是必需的。在一些實(shí)施方式中，第三部件或尾部330可以相對(duì)于第一軸A形成角。孔385在圖3E和圖3F中詳細(xì)示出孔385的示例性結(jié)構(gòu)，其中提供了淚道植入物300的橫截面視圖和部分放大的橫截面視圖。配置孔385以接收外部插入工具的尖端或其他突出部，從而有利于將淚道植入物300插入淚點(diǎn)。包括尺寸、形狀、角(θ2)以及孔在尾部中的位置在內(nèi)的配置是易于可調(diào)整的以有利于插入工具與孔的配合、尾部的柔韌性或淚道植入物的保留。取決于植入物的目的或用途以及用于制備尾部的材料，以上所提及的孔的特征是易于改變的。本文所公開(kāi)的孔385的構(gòu)造是說(shuō)明性的并且任何其他適合的構(gòu)造在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在圖3F中，示例性孔385的特征在于第三軸C和以與第一角θ1類似的方式由第一軸相對(duì)于第三軸A所限定的第二角θ2。在一些實(shí)施方式中，第二角θ2為約15°至約90°。例如，在一些實(shí)施方式中，第二角θ2為約45°。在一些實(shí)施方式中，孔385沿第三軸C方向具有為約0.3mm至約0.7mm的深度。例如，在一些實(shí)施方式中，孔385的深度為約0.4mm，并且在一些實(shí)施方式中，為約0.6mm。孔385可以包括孔軸(boreshaft)390，其為一般的圓柱形，具有圓形、橢圓形、卵圓形或多邊形橫截面。孔385還可以包括孔頂(boretip)395，孔軸390在此終止。示例性的孔頂395一般具有半球形構(gòu)造。在一些實(shí)施方式中，孔軸390具有為約0.1mm至約0.3mm的特征直徑。在一些實(shí)施方式中，孔的特征直徑為約0.17mm。如將理解的，在本發(fā)明申請(qǐng)中公開(kāi)的形狀、尺寸、取向是說(shuō)明性的，并且任何其他適合的形狀、尺寸或取向在本發(fā)明申請(qǐng)的范圍內(nèi)。另外，將理解孔的開(kāi)口可以布置得更接近第二部件或更接近尾部邊緣。腔458圖4A-圖4C示出可通過(guò)淚點(diǎn)212、214插入并進(jìn)入到其相關(guān)小管208、210的示例性淚道植入物400。在圖4A中，淚道植入物400包括腔458，其配置用于放置向眼或周圍組織釋放的用于治療多種眼、竇或其他疾病的治療劑核心或其他材料。在所示的示例性實(shí)施方式中，在頭端部分340中形成腔458，并且腔具有穿過(guò)外表面355的開(kāi)口。腔458可以是淺的，使得其位于頭端部分340內(nèi)。腔458還可以是較深的并延伸到頭端部分340之外并進(jìn)入直立部分335中。所示的示例性腔458總體上基本為圓柱形，并具有圓形橫截面。任何其他適合的構(gòu)造在本發(fā)明申請(qǐng)的范圍內(nèi)。例如，在一些實(shí)施方式中，腔458具有截?cái)嗟那蛐螛?gòu)造，或者具有圓柱形配置，該配置具有長(zhǎng)方形或多邊形橫截面。在一些實(shí)施方式中，腔458在第二軸B方向上具有為約0.2mm至約1.4mm的深度。例如，在一些實(shí)施方式中，腔458的深度為約1.2mm。在一些實(shí)施方式中，腔458具有為約0.3mm至約0.7mm的直徑。例如，在一些實(shí)施方式中，腔458的直徑為約0.42mm至約0.55mm。在示例性實(shí)施方式中，腔458延伸到直立部分335中，并且腔458的直徑小于直立部分335的直徑。參考圖4C，腔458包括底部482。在多個(gè)實(shí)施方式中，底部482是圓形的。在多個(gè)實(shí)施方式中，圓形底部具有為約0.03mm至約0.07mm的曲率半徑。圖5示出腔458的示例性構(gòu)造。在圖5中，腔458包括布置在腔458開(kāi)口處的凸緣(lip)584或其他保留結(jié)構(gòu)?？蛇x地，配置凸緣584或其他保留結(jié)構(gòu)以部分封閉腔458，例如，防止治療劑核心或其他材料從腔458中移出。在一些實(shí)施方式中，凸緣584是正方形截面的環(huán)，它從外表面355向下延伸至腔458中并朝著腔458開(kāi)口的中心向內(nèi)延伸。在一些實(shí)施方式中，凸緣584具有耳片(tab)構(gòu)造并且包括向內(nèi)延伸至腔458的開(kāi)口的多個(gè)間隔的凸緣。凸緣584可以向下延伸約0.02mm至約0.1mm，并且向內(nèi)延伸約0.02mm至約0.1mm。例如，在一些實(shí)施方式中，凸緣584向下或向內(nèi)延伸約0.05mm。形成淚道植入物在本發(fā)明方法中使用的示例性淚道植入物是由多種材料制成的，其包括塑料、橡膠、聚合物或復(fù)合材料。本發(fā)明的示例性淚道植入物由一種或多種材料形成，其包括塑料、橡膠、聚合物、復(fù)合材料或其他適合的材料。在一些實(shí)施方式中，淚道植入物由液體硅橡膠形成。例如，在示例性實(shí)施方式中，淚道植入物由作為NuSil4840液體硅橡膠、NuSil4870上市的材料或包括這種液體硅橡膠的混合物形成。這種混合物的實(shí)例包括作為6-4800上市的材料，其包括具有約1％至約5％、例如，約2％至約4％的6-4800的NuSil4840。在一些實(shí)施方式中，淚道植入物由生物可降解材料形成，例如，生物可降解彈性材料，其包括交聯(lián)聚合物，如聚(乙烯醇)。在一些實(shí)施方式中，淚道植入物可以包括共聚物，如硅酮/聚氨酯共聚物、硅酮/氨基甲酸乙酯、硅酮/聚(乙二醇)(PEG)和硅酮/甲基丙烯酸2-羥乙基酯(HEMA)。如共有的2008年9月5日提交的Utkhede等人的，題名為“用于持續(xù)釋放治療藥物的藥物核心(DRUGCORESFORSUSTAINEDRELEASEOFTHERAPEUTICAGENTS)”的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/231,986中所討論的，該專利以其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于此，氨基甲酸乙酯類聚合物和共聚物材料允許使用多種處理方法并且彼此之間粘結(jié)良好。選擇材料的硬度以有利于淚道植入物在淚點(diǎn)及其相關(guān)小管內(nèi)的保留或改變淚道植入物在淚點(diǎn)及其相關(guān)小管內(nèi)的保留。因此，在一些實(shí)施方式中，將硬度計(jì)等級(jí)(durometerrating)為約20D至約80D、例如，約30D至約70D、例如，約40D至約60D的材料用于調(diào)整參數(shù)，如患者的舒適度和保留。例如，在一些實(shí)施方式中，用于形成淚道植入物的材料的硬度計(jì)等級(jí)為約40D。除了以上舉例說(shuō)明的那些之外，為淚道植入物提供等級(jí)在所指明范圍內(nèi)(具體地，為約40D)的硬度計(jì)等級(jí)的材料也是有用的。在一些實(shí)施方式中，將較硬的材料或較軟的材料用于整個(gè)淚道植入物或其部分。在此情況下，淚道植入物由提供約70D的硬度計(jì)等級(jí)的材料組成。在一些實(shí)施方式中，由多種材料形成在本方法中使用的淚道植入物，其中由具有不同性質(zhì)的材料形成淚道植入物的某些部件或部分。例如，在一些實(shí)施方式中，由較硬的硬度計(jì)等級(jí)材料形成第一部件305，而由較軟的硬度計(jì)等級(jí)材料形成第二部件310。在一些實(shí)施方式中，由較軟的硬度計(jì)等級(jí)材料形成第一部件305，而由較硬的硬度計(jì)等級(jí)材料形成第二部件310。在一些實(shí)施方式中，由比第二部件310其余的一個(gè)或多個(gè)部分更硬的硬度計(jì)等級(jí)材料形成第三部件或尾部330。在多個(gè)實(shí)施方式中，由比第二部件310其余部分更軟的硬度計(jì)等級(jí)材料形成第三部件或尾部330?？梢杂杀绢I(lǐng)域中已知的方法形成在本發(fā)明中使用的示例性植入物，其包括(但不限于)將毛坯(blank)加工成所需的形狀和尺寸并將材料模制形成植入物。植入物可以是將拉坦前列素或其他一種或多種眼內(nèi)壓降低治療劑釋放持續(xù)的一段時(shí)間的多種不同設(shè)計(jì)中的一種。以下專利文件的公開(kāi)內(nèi)容描述了在本發(fā)明實(shí)施方式的方法以及在制備那些植入物的方法中使用的實(shí)例植入物結(jié)構(gòu)或加工實(shí)施方式，這些專利以其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于此：美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US60/871,864(2006年12月26日提交，并且題名為“用于藥物治療的鼻淚引流系統(tǒng)植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US11/695,537(2007年4月2日提交并且題名為“用于鼻淚系統(tǒng)的藥物釋放方法、結(jié)構(gòu)及組合物(DrugDeliveryMethods,Structures,andCompositionsforNasolacrimalSystem)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/332,219(2008年12月10日提交并且題名為“用于鼻淚系統(tǒng)的藥物釋放方法、結(jié)構(gòu)及組合物(DrugDeliveryMethods,Structures,andCompositionsforNasolacrimalSystem)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US60/787,775(2006年3月31日提交并且題名為“用于藥物治療的鼻淚引流系統(tǒng)植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US11/695,545(2007年4月2日提交并且題名為“用于藥物治療的鼻淚引流系統(tǒng)植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US60/585,287(2004年7月2日提交并且題名為“治療介質(zhì)遞送裝置以及使用這種遞送裝置用于向眼部遞送該類治療介質(zhì)的方法(TreatmentMediumDeliveryDeviceandMethodsforDeliveryofSuchTreatmentMediumstotheEyeUsingSuchaDeliveryDevice)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US11/571,147(2006年12月21日提交并且題名為“治療介質(zhì)遞送裝置以及使用這種遞送裝置用于向眼部遞送該類治療介質(zhì)的方法(TreatmentMediumDeliveryDeviceandMethodsforDeliveryofSuchTreatmentMediumstotheEyeUsingSuchaDeliveryDevice)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US60/970,696(2007年9月7日提交并且題名為“可張開(kāi)鼻淚引流系統(tǒng)植入物(ExpandableNasolacrimalDrainageSystemImplants)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US60/974,367(2007年9月21日提交并且題名為“可張開(kāi)鼻淚引流系統(tǒng)植入物(ExpandableNasolacrimalDrainageSystemImplants)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US60/970,699(2007年9月7日提交并且題名為“用于治療劑持續(xù)釋放的藥物核心的制備(ManufactureofDrugCoresforSustainedReleaseofTherapeuticAgents)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US60/970,709(2007年9月7日提交并且題名為“用于藥物遞送的鼻淚引流系統(tǒng)植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugDelivery)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US60/970,720(2007年9月7日提交并且題名為“可張開(kāi)鼻淚引流系統(tǒng)植入物的制備(ManufactureofExpandableNasolacrimalDrainageSystemImplants)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US60/970,755(2007年9月7日提交并且題名為“用于植入物裝置和方法的前列腺素類似物(ProstaglandinAnaloguesforImplantDevicesandMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US60/970,820(2007年9月7日提交并且題名為“多種藥物遞送系統(tǒng)以及藥物與淚點(diǎn)植入物的組合(MultipleDrugDeliverySystemsandCombinationsofDrugswithPunctalImplants)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/066,223(2008年2月18日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/049,347(2008年4月30日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/033,211(2008年3月3日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/049,360(2008年4月30日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/052,595(2008年5月12日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/075,309(2008年6月24日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/154,693(2009年2月23日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/209,036(2009年3月2日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/209,630(2009年3月9日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/036,816(2008年3月14日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/271,862(2009年7月27日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/252,057(2009年10月15日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/710,855(2010年2月23日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US60/871,867(2006年12月26日提交并且題名為“用于抑制視覺(jué)缺陷的給藥植入體(DrugDeliveryImplantsforInhibitionofOpticalDefects)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/521,543(2009年12月31日提交并且題名為“用于抑制視覺(jué)缺陷的給藥植入體(DrugDeliveryImplantsforInhibitionofOpticalDefects)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/052,068(2008年5月9日提交并且題名為“持續(xù)釋放遞送拉坦前列素以治療青光眼(SustainedReleaseDeliveryofLatanoprosttoTreatGlaucoma)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/052,113(2008年5月9日提交并且題名為“持續(xù)釋放遞送拉坦前列素以治療青光眼(SustainedReleaseDeliveryofLatanoprosttoTreatGlaucoma)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/108,777(2008年10月27日提交并且題名為“持續(xù)釋放遞送拉坦前列素以治療青光眼(SustainedReleaseDeliveryofLatanoprosttoTreatGlaucoma)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/463,279(2009年5月8日提交并且題名為“治療青光眼和眼高血壓的活性劑的持續(xù)釋放遞送(SustainedReleaseDeliveryofActiveAgentstoTreatGlaucomaandOcularHypertension)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/049,337(2008年4月30日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/432,553(2009年4月29日提交并且題名為“復(fù)合淚管植入物及相關(guān)方法(CompositeLacrimalInsertandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/049,317(2008年4月30日提交并且題名為“藥物釋放聚氨酯淚管植入物(Drug-ReleasingPolyurethaneLacrimalInsert)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/378,710(2009年2月17日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/075,284(2008年6月24日提交并且題名為“青光眼的聯(lián)合治療(CombinationTreatmentofGlaucoma)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/490,923(2009年6月24日提交并且題名為“青光眼的聯(lián)合治療(CombinationTreatmentofGlaucoma)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/134,271(2008年7月8日提交并且題名為“包含安慰劑的淚道植入體(LacrimalImplantBodyIncludingComfortingAgent)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/499,605(2009年7月8日提交并且題名為“包含安慰劑的淚道植入體(LacrimalImplantBodyIncludingComfortingAgent)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/057,246(2008年5月30日提交并且題名為“植入物的表面處理以及相關(guān)方法(SurfaceTreatmentofImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/132,927(2008年6月24日提交并且題名為“表面處理的可植入制品及相關(guān)方法(SurfaceTreatedImplantableArticlesandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/283,002(2008年9月5日提交并且題名為“表面處理的可植入制品及相關(guān)方法(SurfaceTreatedImplantableArticlesandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/231,989(2008年9月5日提交并且題名為“淚道植入物以及相關(guān)方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/049,317(2008年4月30日提交并且題名為“藥物釋放聚氨酯淚管植入物(Drug-ReleasingPolyurethaneLacrimalInsert)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/231,986(2008年9月5日提交并且題名為“用于治療劑持續(xù)釋放的藥物核心(DrugCoresforSustainedReleaseofTherapeuticAgents)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/050,901(2008年5月6日提交并且題名為“淚點(diǎn)塞檢測(cè)(PunctumPlugDetection)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/231,987(2008年9月5日提交并且題名為“淚道植入物檢測(cè)(LacrimalImplantDetection)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/146,860(2009年1月23日提交并且題名為“一種或多種抗青光眼劑的持續(xù)釋放遞送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAnti-GlaucomaAgents)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/152,909(2009年2月16日提交并且題名為“一種或多種抗青光眼劑的持續(xù)釋放遞送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAnti-GlaucomaAgents)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/228,894(2009年7月27日提交并且題名為“一種或多種抗青光眼劑的持續(xù)釋放遞送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAnti-GlaucomaAgents)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/277,000(2009年9月18日提交并且題名為“用于治療劑眼部持續(xù)釋放的藥物核心(DrugCoresforSustainedOcularReleaseofTherapeuticAgents)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/692,452(2010年1月22日提交并且題名為“一種或多種藥劑的持續(xù)釋放遞送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAgents)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/283,100(2009年11月27日提交并且題名為“包含裂開(kāi)和可插入藥物核心的淚道植入物(LacrimalImplantsIncludingSplitandInsertableDrugCore)”)；國(guó)際專利申請(qǐng)序列號(hào)PCT/US2010/058129(2010年11月26日提交，作為WO2011/066479公開(kāi)并且題名為“包含裂開(kāi)和可插入藥物核心的淚道植入物(LacrimalImplantsIncludingSplitandInsertableDrugCore)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/139,456(2008年12月19日提交并且題名為“物質(zhì)遞送淚點(diǎn)植入物和方法(SubstanceDeliveringPunctumImplantsandMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/643,502(2009年12月21日提交并且題名為“物質(zhì)遞送淚點(diǎn)植入物和方法(SubstanceDeliveringPunctumImplantsandMethods)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US10/825,047(2004年4月15日提交并且題名為“通過(guò)淚點(diǎn)塞的藥物遞送(DrugDeliveryviaPunctalPlug)”)；美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)US12/604,202(2009年10月22日提交并且題名為“通過(guò)眼植入物的藥物遞送(DrugDeliveryviaOcularImplant)”)；國(guó)際專利申請(qǐng)序列號(hào)PCT/US2005/023848(2005年7月1日提交，作為WO2006/014434公開(kāi)并且題名為“治療介質(zhì)遞送裝置以及用于遞送的方法(TreatmentMediumDeliveryDeviceandMethods)”)；國(guó)際專利申請(qǐng)序列號(hào)PCT/US2007/065792(2007年4月2日提交，作為WO2007/115261公開(kāi)并且題名為“用于鼻淚系統(tǒng)的藥物釋放方法、結(jié)構(gòu)及組合物(DrugDeliveryMethods,Structures,andCompositionsforNasolacrimalSystem)”)；和國(guó)際專利申請(qǐng)序列號(hào)PCT/US2007/065789(2007年4月2日提交，作為WO2007/115259公開(kāi)并且題名為“用于藥物治療的鼻淚引流系統(tǒng)植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)。轉(zhuǎn)到圖7，示出通過(guò)與針760相遇來(lái)與本發(fā)明的植入物接合并將淚道植入物插入淚點(diǎn)的示例性插入工具。淚道植入物包括以上公開(kāi)的示例性實(shí)施方式、其變化或任何類似的結(jié)構(gòu)。保留在本發(fā)明方法的多個(gè)實(shí)施方式中，使用了包括保留結(jié)構(gòu)的植入物從而將植入物保留在淚點(diǎn)或小管中。保留結(jié)構(gòu)附接至或整合到植入體上。保留結(jié)構(gòu)包括尺寸和形狀適合的材料，使得植入物可以容易地布置在所需的組織位置處，例如，淚點(diǎn)或小管。在一些實(shí)施方式中，藥物核心可以至少部分通過(guò)套(sheath)附接至保留結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方式中，保留結(jié)構(gòu)包括配置成當(dāng)將保留結(jié)構(gòu)置于淚點(diǎn)時(shí)膨脹的水凝膠。保留結(jié)構(gòu)可以包括具有軸向取向表面的附接部件。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)水凝膠水合時(shí)，水凝膠的膨脹可以頂靠(urgeagainst)在軸向取向表面上以保留水凝膠。在一些實(shí)施方式中，附接部件可以包括至少一個(gè)突出部、凸緣、邊緣或通過(guò)部分保留結(jié)構(gòu)的開(kāi)口。在一些實(shí)施方式中，保留結(jié)構(gòu)包括尺寸與形狀基本配合淚點(diǎn)和小管的解剖結(jié)構(gòu)的植入體部分。保留結(jié)構(gòu)可以具有適合于至少部分配合小管腔內(nèi)的尺寸。保留結(jié)構(gòu)可以在適合于插入的小外形構(gòu)造和將保留結(jié)構(gòu)固定在腔內(nèi)的大外形構(gòu)造之間可擴(kuò)展，并且保留結(jié)構(gòu)可以附接至藥物核心遠(yuǎn)端附近。在具體的實(shí)施方式中，當(dāng)保留結(jié)構(gòu)從小外形構(gòu)造擴(kuò)展至大外形構(gòu)造時(shí)，保留結(jié)構(gòu)可以沿藥物核心滑向近端附近。保留結(jié)構(gòu)在大外形構(gòu)造中沿藥物核心的長(zhǎng)度可以比在小外形構(gòu)造中的短。在一些實(shí)施方式中，保留結(jié)構(gòu)是有彈性地可擴(kuò)展的。小外形可以具有不超過(guò)約0.2mm的橫截面，大外形可以具有不超過(guò)約2.0mm的橫截面。保留結(jié)構(gòu)可以包括管狀體，其具有通過(guò)槽分開(kāi)的臂。保留結(jié)構(gòu)可以至少部分布置在藥物核心的上方。在一些實(shí)施方式中，保留結(jié)構(gòu)是機(jī)械可展開(kāi)的并且通常擴(kuò)展為所需的橫截面形狀，例如，用包含超級(jí)彈性形狀記憶合金(如NitinolTM)的保留結(jié)構(gòu)。可以使用除NitinolTM之外的其他材料，例如，彈性金屬或聚合物、塑性可變形金屬或聚合物、形狀記憶聚合物等，以提供所需的擴(kuò)展。在一些實(shí)施方式中，可以使用可獲自Biogeneral,Inc.ofSanDiego,CA的聚合物和涂層纖維?？梢允褂枚喾N金屬(如不銹鋼)和非形狀記憶合金并且它們提供了所需的擴(kuò)展。這種擴(kuò)展能力使得植入物能夠適合不同尺寸的中空組織結(jié)構(gòu)，例如，范圍為0.3mm至1.2mm的小管(即通用型)。盡管可以制備單個(gè)保留結(jié)構(gòu)以適合0.3至1.2mm的小管，但是如果需要，可以使用多種替代可選擇的保留結(jié)構(gòu)以適合該范圍，例如，用于0.3至約0.9mm的小管的第一保留結(jié)構(gòu)和用于約0.9至1.2mm的小管的第二保留結(jié)構(gòu)。保留結(jié)構(gòu)具有適合于保留結(jié)構(gòu)所附接的解剖結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)度，例如，約3mm的長(zhǎng)度以用于布置在小管淚點(diǎn)附近的保留結(jié)構(gòu)。對(duì)于不同的解剖結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)度可以是適合的以提供足夠的保留力，例如，根據(jù)情況1mm至15mm長(zhǎng)度。盡管植入體可以附接至如上所描述的保留結(jié)構(gòu)的一端，但是在多種實(shí)施方式中，保留結(jié)構(gòu)的另一端未附接至植入體，使得保留結(jié)構(gòu)可以在保留結(jié)構(gòu)擴(kuò)展時(shí)滑過(guò)包括套體和藥物核心在內(nèi)的植入體。這種在一端滑動(dòng)的能力是所期望的，因?yàn)楸Ａ艚Y(jié)構(gòu)在寬度上擴(kuò)展以呈現(xiàn)所需的橫截面寬度時(shí)，它在長(zhǎng)度上可能收縮。然而，應(yīng)注意多種實(shí)施方式可以采用相對(duì)于核心不滑動(dòng)的套體。在多種實(shí)施方式在，保留結(jié)構(gòu)可以從組織中取回(恢復(fù)，retrieve)。凸出物(projection)，例如鉤、圈或環(huán)可以從植入體部分延伸以有利于移除保留結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方式中，套和保留結(jié)構(gòu)可以包括兩部分。本發(fā)明的淚道植入物具有優(yōu)越的保留性質(zhì)，并且基于其中植入植入物從而將植入物保留所選的一段時(shí)間的眼的百分比，相對(duì)于可商購(gòu)的塞，本發(fā)明的淚道植入物在淚點(diǎn)和小管中保留(圖9)增加的一段時(shí)間。在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法使用了淚道植入物，淚道植入物配置從而在淚點(diǎn)中保持植入至少約1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或至少約12周或以上。在示例性實(shí)施方式中，淚道植入物被配置成由淚點(diǎn)保留治療劑的預(yù)期持續(xù)釋放的持續(xù)時(shí)間。在多個(gè)實(shí)施方式中，治療劑的預(yù)期持續(xù)釋放的持續(xù)時(shí)間為至少約1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或至少約12周或以上。在多個(gè)實(shí)施方式中，至少約95％、至少約90％、至少約85％或至少約80％的所植入的植入物保留治療劑預(yù)期持續(xù)釋放的持續(xù)時(shí)間。在示例性實(shí)施方式中，植入物由淚點(diǎn)保留顯示治療效力的一段時(shí)間。在多個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供具有提高植入物在淚點(diǎn)中保留的結(jié)構(gòu)特征的植入物的應(yīng)用。在其他特征中，配置本發(fā)明植入物的尾部(例如，330)以達(dá)到在淚小管壺腹(例如，252)中保持，從而有效地將植入物固定就位。然而，本發(fā)明人已認(rèn)識(shí)到要防止在裝置的替換中起作用的所植入裝置的旋轉(zhuǎn)和相對(duì)運(yùn)動(dòng)，那么第一部件需要將尾部維持在壺腹中。因此，配置第一部件(例如，305)從而當(dāng)周圍組織運(yùn)動(dòng)時(shí)穩(wěn)定淚小管內(nèi)的淚點(diǎn)塞，防止旋轉(zhuǎn)并維持塞的布置。閉塞元件在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法使用了具有閉塞元件的植入物。閉塞元件可以安裝至保留結(jié)構(gòu)并且與保留結(jié)構(gòu)一起可擴(kuò)展以抑制眼淚流動(dòng)。閉塞元件可以抑制眼淚流過(guò)腔，并且閉塞元件可以覆蓋至少部分保留結(jié)構(gòu)以保護(hù)腔免遭保留結(jié)構(gòu)影響。閉塞元件包含尺寸與形狀適合的材料，使得植入物可以至少部分抑制，甚至阻止流體流過(guò)中空組織結(jié)構(gòu)，例如，淚液流過(guò)小管。閉塞材料可以是生物相容性材料(例如硅酮)的薄壁膜，其可以與保留結(jié)構(gòu)一起擴(kuò)展和收縮。閉塞元件形成為單獨(dú)的薄材料管，如上所描述，其滑過(guò)保留結(jié)構(gòu)的一端并固定在保留結(jié)構(gòu)的一端。可替代地，閉塞元件可以通過(guò)將保留結(jié)構(gòu)在生物相容性聚合物(例如，硅酮聚合物)中浸涂形成。閉塞元件的厚度可以在約0.01mm至約0.15mm的范圍內(nèi)，并且通常從約0.05mm至0.1mm。插入工具可以通過(guò)使用插入工具來(lái)有利于在本發(fā)明中使用的淚道植入物的安裝。例如，在一些實(shí)施方式中，淚道植入物和/或插入工具可以包括在以下專利中可...當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3