正交冗余傳感器系統(tǒng)和方法
【專利摘要】連續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)可包括手持監(jiān)測器、發(fā)射機、胰島素泵和正交冗余葡萄糖傳感器，其可包括光學葡萄糖傳感器和非光學葡萄糖傳感器。前者可以是光纖傳感器，包括具有葡萄糖類似物和用熒光團標記的葡萄糖受體的競爭性葡萄糖結合親合力試樣，其被光學詢問系統(tǒng)例如堆疊平面集成光學系統(tǒng)詢問。非光學傳感器可以是電化學傳感器，其具有沿著其長度布置的多個電極。光學和電化學傳感器的近側部分可容納在發(fā)射機內部并與用于例如接收來自傳感器的信號、轉換成相應的葡萄糖值并傳遞葡萄糖值的儀器操作性地耦合。傳感器的遠側部分可經(jīng)由單個輸送針頭插入用戶的身體內，并可被協(xié)同定位在用戶的身體內部。
【專利說明】正交冗余傳感器系統(tǒng)和方法
[0001]相關申請數(shù)據(jù)
[0002]本 申請要求2011年9月6日提交的美國臨時申請序列號61/531449和2011年9月6日提交的美國臨時申請序列號61/531451和2011年9月6日提交的美國臨時申請序列號61/531456和2011年11月I日提交的美國臨時申請序列號61/554057和2011年11月17日提交的美國臨時申請序列號61/561146和2012年I月18日提交的美國臨時申請序列號61/587819和2012年4月5日提交的美國臨時申請序列號61/620563的優(yōu)先權，并與和本申請同時提交的代理檔案號為040088-0405702的標題為“Optical Sensor Systemsand Methods”的美國專利申請有關，所有這些申請都通過引用被全部并入本文。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明的實施例通常涉及傳感器技術，包括用于感測各種生理參數(shù)例如葡萄糖濃度的傳感器。更具體地，本發(fā)明的實施例涉及冗余傳感器和傳感器系統(tǒng)以及制造和使用這樣的傳感器和傳感器系統(tǒng)的方法。仍更具體地，本發(fā)明的實施例涉及正交冗余葡萄糖傳感器和傳感器系統(tǒng)、制造和使用這樣的傳感器和傳感器系統(tǒng)的方法、采用正交冗余葡萄糖傳感器和傳感器系統(tǒng)的閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)以及制造和使用這樣的閉環(huán)系統(tǒng)的方法。
【背景技術】
[0004]正常健康人的胰腺響應于升高的血漿葡萄糖水平產(chǎn)生并釋放胰島素到血流中。存在于胰腺中的貝塔細胞細胞)產(chǎn)生胰島素并將胰島素分泌到血流中，因為它被需要。如果β -細胞變得喪失能力或死亡(I型糖尿病)，或在一些情況下如果β -細胞產(chǎn)生數(shù)量不足的胰島素(II型糖尿病)，則必須從另一源將胰島素提供到身體。
[0005]傳統(tǒng)上，因為胰島素不能被口服地攝取，使用注射器注入胰島素。更近一些，輸液泵療法的使用不斷增加，特別是用于為糖尿病患者輸送胰島素。例如，外部輸液泵被戴在皮帶上、在口袋中等，并經(jīng)由具有經(jīng)皮針頭的輸液管或放置在皮下組織中的插管將胰島素輸送到身體中。醫(yī)師認識到，連續(xù)的輸注提供對糖尿病患者的狀況的較大控制，并越來越多地將它開給患者。
[0006]輸液泵設備和系統(tǒng)在醫(yī)學領域中是相對熟知的，用在將所開的藥物(例如胰島素)輸送或施與患者。在一種形式中，這樣的設備包括相對緊湊的泵殼體，泵殼體適合于容納承載用于通過輸液管和相關的導管或輸液器具給患者服用的所開藥物的注射器或儲液器。可編程控制裝置可連續(xù)地或以周期性間隔操作輸液泵以得到在一段延長的時間內藥物的緊密控制和準確的輸送。這樣的輸液泵用于施予胰島素和其它藥物，示例性泵結構在通過引用被并入本文的美國專利號4562751、4678408、4685903、5080653和5097122中被顯示和描述。
[0007]對每個身體來說存在基準胰島素需要，其在糖尿病個體中可通常通過在不間斷或連續(xù)的基礎上使用輸液泵施予患者基礎量的胰島素來維持。然而，當額外的葡萄糖(即，超過基礎水平)出現(xiàn)在糖尿病個體的身體中時，例如當個體消耗膳食時，待施予的胰島素的數(shù)量和定時必須被確定，以便足夠地考慮額外的葡萄糖，而同時避免過多胰島素的輸注。一般，丸劑量的胰島素被施予以補償膳食(即，膳食丸劑)。糖尿病患者通?；谏攀车奶妓衔锖縼泶_定他們可能需要用于覆蓋預期膳食的胰島素的量。
[0008]這些年來，開發(fā)了在獲得糖尿病患者中的血糖水平的指示時使用的各種電化學葡萄糖傳感器。這樣的讀數(shù)在監(jiān)測和/或調節(jié)一般包括有規(guī)律地施予患者胰島素的治療方案時是有用的。通常，小的和柔性的電化學傳感器可用于在一段延長的時間內獲得周期性讀數(shù)。在一個形式中，根據(jù)薄膜掩蔽技術來構造柔性皮下傳感器。在通過引用并入本文的共同轉讓的美國專利號5390671、5391250、5482473和5586553中描述了典型的薄膜傳感器。也參見美國專利號5299571。
[0009]這些電化學傳感器已被應用在遙測特性監(jiān)測系統(tǒng)中。如所描述的，例如在共同轉讓的美國專利號6809653(其全部內容通過引用被并入本文)中，遙測系統(tǒng)包括遠程定位的數(shù)據(jù)接收設備、用于產(chǎn)生指示用戶的特性的信號的傳感器和用于處理從傳感器接收的信號并用于將所處理的信號無線地發(fā)送到遠程定位的數(shù)據(jù)接收設備的發(fā)射機設備。數(shù)據(jù)接收設備可以是特性監(jiān)測器、向另一設備提供數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)接收機、RF編程器、藥物輸送設備(例如輸液泵)等。
[0010]不管數(shù)據(jù)接收設備(例如葡萄糖監(jiān)測器)、發(fā)射機設備和傳感器(例如葡萄糖傳感器)是無線地還是經(jīng)由電線連接進行通信，上面描述的類型的特性監(jiān)測系統(tǒng)都僅在它被基于個體用戶的獨特特性校準之后具有實際用途。因此，用戶需要在外部校準傳感器。更具體地，糖尿病患者需要在特性監(jiān)測器系統(tǒng)被使用的持續(xù)時間內每天平均兩到四次利用手指針刺血糖儀讀數(shù)。每次，都將血液從用戶的手指抽取并通過血糖儀分析以提供用戶的實時血糖水平。用戶接著將該數(shù)據(jù)輸入到葡萄糖監(jiān)測器中作為用于校準葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)的用戶的當前血糖水平。
[0011]然而由于各種原因，這樣的外部校準是不利的。例如，血糖儀包括內在誤差容限，且只提供每次使用在一個時間點處的離散讀數(shù)。而且，即使是完全準確的，血糖儀使用起來是笨重的(例如，一個人不應操作汽車并同時獲取手指針刺儀表讀數(shù))，并且也容易受到不正確的使用。此外，存在與手指針刺的每次應用相關的成本，更不用說痛苦和不舒服。因此，手指針刺的取代依然是下一代葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)的目標。
[0012]隨著傳感器技術改進，存在使用傳感器值的較大希望以控制在閉環(huán)系統(tǒng)(即，人工胰腺系統(tǒng))中的胰島素的輸注。具體地，糖尿病的閉環(huán)系統(tǒng)包括葡萄糖傳感器和附接到患者的胰島素輸液泵，其中基于傳感器的葡萄糖值讀數(shù)由輸液泵的控制器自動地而不是由用戶/患者來管理胰島素的輸送。閉環(huán)系統(tǒng)的益處是多方面的，包括在當大部分低血糖事件出現(xiàn)時的夜間期間的較嚴密的血糖控制。
[0013]準確和可靠的傳感器被早已識別為閉環(huán)實現(xiàn)的必需品。葡萄糖傳感器技術已被發(fā)展，以試圖滿足手指針刺的替代所需的準確性和一致的閉環(huán)功能所需的可靠性。幾種類型的技術是可用的，最常見和已開發(fā)的兩種技術是如上所述的電化學感測和光學感測。見表
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[0014]表1:現(xiàn)有葡萄糖傳感器技術、益處和缺點
[0015]
【權利要求】
1.一種連續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)，包括: 正交冗余葡萄糖傳感器，其包括: 光學葡萄糖傳感器，其具有布置在用戶的身體外部的近側部分和內置在所述用戶的身體中的遠側部分，其中所述光學葡萄糖傳感器包括具有葡萄糖受體、葡萄糖類似物和第一突光團的試樣；以及 非光學葡萄糖傳感器，其具有布置在所述用戶的身體外部的近側部分和內置在所述用戶的身體中的遠側部分； 手持監(jiān)測器，其具有顯示器；以及 外部發(fā)射機，其具有容納所述光學葡萄糖傳感器的所述近側部分和所述非光學葡萄糖傳感器的所述近側部分的殼體，其中所述發(fā)射機包括位于所述殼體中的儀器以接收來自所述光學傳感器的光學信號和來自所述非光學傳感器的非光學信號并且將所述光學信號和所述非光學信號中的每一個轉換成相應的葡萄糖值，并且其中所述發(fā)射機以無線方式發(fā)送所述相應的葡萄糖值。
2.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述非光學葡萄糖傳感器是電化學葡萄糖傳感器。
3.如權利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述電化學葡萄糖傳感器包括多個電極。
4.如權利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述多個電極中的每一個包括布置在所述用戶的身體外部的所述近側部分和內置在所述用戶的身體中的所述遠側部分。
5.如權利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述多個電極中的每一個的所述遠側部分被皮下地插入到所述用戶的身體內。
6.如權利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述多個電極沿著所述電化學葡萄糖傳感器的長度進行分布。
7.如權利要求6所述的系統(tǒng)，其中所述多個電極是工作電極。
8.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述光學葡萄糖傳感器包括光纖，所述光纖具有布置在所述用戶的身體外部的所述近側部分和內置在所述用戶的身體中的所述遠側部分。
9.如權利要求8所述的系統(tǒng)，還包括可滲透葡萄糖的膜，其中所述膜具有閉合端、中空內部和耦合到所述光纖的遠側部分的開口端。
10.如權利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述試樣容納在被限定在所述膜的中空內部中和在所述光纖的遠側部分與所述膜的閉合端之間的試樣隔室。
11.如權利要求10所述的系統(tǒng)，其中所述試樣隔室被放置在所述用戶的組織內。
12.如權利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述膜是生物可降解的。
13.如權利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述光纖的所述近側部分光學地耦合到試樣詢問系統(tǒng)。
14.如權利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述試樣詢問系統(tǒng)是光電詢問系統(tǒng)。
15.如權利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述詢問系統(tǒng)包括照明源，且其中所述照明源是紅色激光二極管。
16.如權利要求15所述的系統(tǒng)，其中所述第一熒光團是AlexaFluor647 (AF647)、Alexa Fluor750 (AF750)和 QSY21 中的一個。
17.如權利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述詢問系統(tǒng)是堆疊平面集成光學系統(tǒng)(SPIOS)。
18.如權利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述詢問系統(tǒng)容納在所述發(fā)射機的內部。
19.如權利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述光纖具有圓形橫截面，所述圓形橫截面具有在大約200 μ m與大約500 μ m之間的直徑。
20.如權利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述光纖具有圓形橫截面，所述圓形橫截面具有小于200 μ m的直徑。
21.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述試樣還包括不同于所述第一熒光團的參考熒光團。
22.如權利要求21所述的系統(tǒng)，其中所述參考熒光團是AlexaFluor700 (AF700)。
23.如權利要求21所述的系統(tǒng)，其中所述參考熒光團是被標記到人類血清白蛋白(HSA)上。
24.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中，利用所述第一熒光團來標記所述葡萄糖受體，利用染料來標記所述葡萄糖類似物，并且所述第一熒光團和所述染料形成共振能量傳輸對。
25.如權利要求24所述的系統(tǒng)，其中所述葡萄糖受體是甘露聚糖結合凝集素(MBL)，并且所述葡萄糖類似物是葡聚糖。
26.如權利要求25所述的系統(tǒng)，其中所述第一熒光團是AlexaFluor594 (AF594)，并且所述染料是六甲氧基晶紫_1 (HMCVl)。
27.如權利要求24所述的系統(tǒng)，其中所述第一熒光團和所述染料中的每一個均是水溶性的。
28.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述光學傳感器和所述非光學傳感器的相應的遠側部分被協(xié)同定位在所述用戶的身體內。
29.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述外部發(fā)射機被佩戴在所述用戶的身體上。
30.如權利要求29所述的系統(tǒng)，其中所述外部發(fā)射機被依尺寸制造，以便具有不大于15cm3的體積和大約IOg的重量。
31.如權利要求30所述的系統(tǒng)，其中所述外部發(fā)射機的體積為大約11cm3。
32.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述非光學葡萄糖傳感器包括多個電極，每個所述電極具有布置在所述用戶的身體外部的近側部分和內置在所述用戶的身體中的遠側部分，并且其中所述光學葡萄糖傳感器包括光纖，所述光纖具有布置在所述用戶的身體外部的近側部分和內置在所述用戶的身體中的遠側部分。
33.如權利要求32所述的系統(tǒng)，其中所述多個電極的相應的遠側部分和所述光纖的所述遠側部分被協(xié)同定位在所述用戶的身體內。
34.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述光學葡萄糖傳感器具有至少一種故障模式，所述非光學葡萄糖傳感器具有至少一種故障模式，并且所述光學葡萄糖傳感器的所述至少一種故障模式不同于所述非光學葡萄糖傳感器的所述至少一種故障模式。
35.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)的平均絕對相對差異(MARD)為大約13%。
36.如權利要求35所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)還具有至少95%的敏感度和特異性以及低于10%的假警報發(fā)生率。
37.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述手持監(jiān)測器包括集成血糖儀。
38.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述發(fā)射機將所述相應的葡萄糖值無線地發(fā)送到所述手持監(jiān)測器。
39.如權利要求1所述的系統(tǒng)，還包括胰島素泵。
40.如權利要求39所述的系統(tǒng)，其中所述發(fā)射機將所述相應的葡萄糖值無線地發(fā)送到所述胰島素泵。
41.如權利要求40所述的系統(tǒng)，其中所述葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)是閉環(huán)系統(tǒng)。
【文檔編號】A61B5/1459GK103917154SQ201280054214
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年9月4日 優(yōu)先權日:2011年9月6日
【發(fā)明者】R·沙阿, J·S·克里斯滕森, K·T·沃爾夫, S·阿斯穆爾, A·邦薩爾 申請人:美敦力米尼梅德有限公司