用于卵巢癌的組合療法
【專利摘要】本發(fā)明提供了在需要治療的哺乳動(dòng)物中治療卵巢癌的方法，其包括施用有效量的吉西他濱，順鉑或卡鉑，與5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺的組合。
【專利說明】用于卵巢癌的組合療法
[0001]卵巢癌是第二常見的婦科癌癥，且在絕對數(shù)量方面是最致命的。治療通常包括化學(xué)療法和手術(shù),有時(shí)包括放射療法。
[0002]不幸的是，卵巢癌的治愈仍然難以捉摸，因此需要更多的和不同的可證實(shí)在卵巢癌治療中有效的治療法。
[0003]已經(jīng)確定了用于治療包括卵巢癌在內(nèi)的多種類型癌癥的若干類的抗癌藥物，包括含鉬藥物和嘧啶類似物。順鉬(也稱為順-二氨二氯鉬(II))是首個(gè)含鉬抗癌藥物類的成員，其現(xiàn)在還包括卡鉬。這些鉬復(fù)合物在體內(nèi)反應(yīng)、結(jié)合于并引起DNA的交聯(lián)，其最終引發(fā)細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)。
[0004]鹽酸吉西他濱(下文稱作吉西他濱)是嘧啶類似物。目前其用于治療多種類型癌癥，包括與卡鉬組合用于治療卵巢癌。
[0005]而據(jù)文獻(xiàn)中報(bào)道吉西他濱加順鉬在復(fù)發(fā)卵巢癌的患者中是耐受良好的和有活性的方案，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些活性劑與5-「2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1Η-咪唑-4-基]-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基胺(US7, 582，652中公開的化合物，目前作為多種癌癥適應(yīng)癥的可能的療法在進(jìn)行臨床研究)組合使用時(shí)，三者的組合提供了超過吉西他濱加順鉬的組合的改善的功效。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.在哺乳動(dòng)物中治療卵巢癌方法，其包括施用吉西他濱、選自順鉬和卡鉬的鉬類活性劑和5-[2-叔丁基-5- (4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3- (2，2- 二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺或可藥用鹽的組合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中施用在24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中在5-[2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1Η-咪唑-4-基]-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基胺或可藥用鹽施用后至多2天施用吉西他濱和所述鉬類活性劑，并在至多7天之后再次施用吉西他濱。
4.在接受使用5-[2-叔丁基-5- (4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3- (2，2- 二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺或其可藥用鹽的并行治療的哺乳動(dòng)物中治療卵巢癌的方法，其包括施用吉西他濱和選自順鉬和卡鉬的鉬類活性劑的組合。
5.在接受使用5-[2-叔丁基-5- (4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3- (2，2- 二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺或其可藥用鹽和選自順鉬和卡鉬的鉬類活性劑的并行治療的哺乳動(dòng)物中治療卵巢癌的方法，其包括施用吉西他濱。
6.在接受使用5-[2-叔丁基-5- (4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3- (2，2- 二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺或其可藥用鹽和吉西他濱的并行治療的哺乳動(dòng)物中治療卵巢癌的方法，其包括施用選自順鉬和卡鉬的鉬類活性劑。
7.在接受使用吉西他濱和選自順鉬和卡鉬的鉬類活性劑的并行治療的哺乳動(dòng)物中治療卵巢癌的方法，其包括施用5- [2-叔丁基-5- (4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3- (2，2- 二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺或其可藥用鹽。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的方法，其中所述施用在21-天的治療周期期間進(jìn)行。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的方法，其中所述可藥用鹽是二甲磺酸鹽。
10.5- [2-叔丁基-5- (4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3- (2，2- 二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺或其可藥用鹽，其與吉西他濱和選自順鉬和卡鉬的鉬類活性劑以組合治療法用于治療卵巢癌。
11.用于根據(jù)權(quán)利要求10的用途的5-[2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1Η-咪唑-4-基]-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基胺或其可藥用鹽，其中5-[2-叔丁基-5- (4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3- (2，2- 二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺或其可藥用鹽的施用在吉西他濱和鉬類活性劑的施用之前進(jìn)行。
12.用于根據(jù)權(quán)利要求10或11的用途的5-[2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)_1Η_咪唑-4-基]-3-(2，2-二甲基-丙基)-3Η-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基胺或其可藥用鹽，其中5- [2-叔丁基-5- (4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3- (2，2- 二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺或其可藥用鹽、吉西他濱和鉬類活性劑的施用在24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。
13.用于根據(jù)權(quán)利要求10或11的用途的5-[2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)_1Η_咪唑-4-基]-3-(2，2-二甲基-丙基)-3Η-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基胺或其可藥用鹽，其中在5- [2-叔丁基-5- (4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3- (2，2- 二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺或其可藥用鹽施用后至多2天施用吉西他濱和所述鉬類活性劑，并在至多7天之后再次施用吉西他濱。
14.用于根據(jù)權(quán)利要求10或12的用途的5-[2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)_1Η_咪唑-4-基]-3- (2，2- 二甲基-丙基)-3Η-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基胺或其可藥用鹽，其中吉西他濱和所述鉬類活性劑的施用在5-[2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1Η-咪唑-4-基]-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基胺或其可藥用鹽的施用之前進(jìn)行。
15.用于根據(jù)權(quán)利要求10-14的用途的5-[2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1Η-咪唑-4-基]-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基胺或其可藥用鹽，其中吉西他濱和所述鉬類活性劑同時(shí)施用。
16.用于根據(jù)權(quán)利要求10-15中任意一項(xiàng)的用途的5-[2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基胺或其可藥用鹽，其中所述鉬類活性劑是順鉬。
17.用于根據(jù)權(quán)利要求10-15中任意一項(xiàng)的用途的5-[2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3- (2，2- 二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺或其可藥用鹽，其中所述鉬類活性劑是卡鉬。
18.用于21-天治療周期的用于根據(jù)權(quán)利要求10-17中任意一項(xiàng)的用途的5-[2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基胺或其可藥用鹽。
19.用于根據(jù)權(quán)利要求10-18中任意一項(xiàng)的用途的5-[2_叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基胺或其可藥用鹽，其中所述可藥用鹽是二甲磺酸鹽。
【文檔編號】A61K31/437GK103917233SQ201280054290
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月11日
【發(fā)明者】E·M·千, S·E·普萊特, L·F·斯坦卡托 申請人:伊萊利利公司