包含trpv1選擇性激動(dòng)劑的止痛組合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包括辣椒素類物質(zhì)和止痛劑組合物的TRPV1選擇性激動(dòng)劑局部用組合物和制備方法，以及使用這樣的組合物來(lái)提供疼痛緩解和治療多種疾病的方法。
【專利說(shuō)明】包含TRPV1選擇性激動(dòng)劑的止痛組合物及其制備和應(yīng)用
[0001]本申請(qǐng)要求享有2011年9月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/533120和2012年5月4日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/642942的優(yōu)先權(quán)，這兩項(xiàng)臨時(shí)申請(qǐng)的所有內(nèi)容通過(guò)引用而并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及諸如為辣椒素和相關(guān)化合物的瞬時(shí)受體電位香草酸亞型I (TRPVl)選擇性激動(dòng)劑的組合物，制備方法和提供止痛的方法，以及治療多種病癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0003]辣椒素
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包括: i)0.075-30重量％的TRPVl選擇性激動(dòng)劑；和 ?) 50-95重量％的止痛劑，所述止痛劑包括a)局部用水楊酸酯和b)TRPM8激動(dòng)劑或TRPV3激動(dòng)劑，能夠溶解所述TRPVl選擇性激動(dòng)劑； 其中，所述組合物具有的TRPVl選擇性激動(dòng)劑的量當(dāng)所述組合物被局部敷用時(shí)足以減小功能性感受傷害神經(jīng)纖維的密度，并且所述組合物具有的止痛劑的量足以消除或減少由局部施用TRPVl選擇性激動(dòng)劑所產(chǎn)生的灼痛和/或刺痛感或紅斑。
2.一種組合物，其包括: 0.075-30重量％的TRPVl選擇性激動(dòng)劑；和 70-95重量％的止痛劑，所述止痛劑能夠溶解所述TRPVl選擇性激動(dòng)劑； 其中，所述組合物具有的TRPVl選擇性激動(dòng)劑的量當(dāng)所述組合物被局部敷用時(shí)足以減小功能性感受傷害神經(jīng)纖維的密度，并且所述組合物具有的止痛劑的量足以消除或減少由局部施用TRPVl選擇性激動(dòng)劑所產(chǎn)生的灼痛和/或刺痛感或紅斑，并且所述組合物不包含松節(jié)油。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述止痛劑是局部用水楊酸酯、TRPM8激動(dòng)劑和TRPV3激動(dòng)劑。
4.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述組合物是液體溶液。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其包括: i)0.2-20重量％的所述TRPVl選擇性激動(dòng)劑； ii)50-95重量％的所述止痛劑。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，包括: 2-20重量％的所述TRPVl選擇性激動(dòng)劑； 50-95重量％的所述止痛劑。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述TRPVl選擇性激動(dòng)劑是香草酸。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述TRPVl選擇性激動(dòng)劑是辣椒素類物質(zhì)。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述TRPVl選擇性激動(dòng)劑是辣椒素。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述TRPVl選擇性激動(dòng)劑是反式辣椒素或香草壬酰胺。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述TRPM8激動(dòng)劑是薄荷醇、icilin或桉油精。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，TRPV3激動(dòng)劑是樟腦。
13.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述止痛劑是i)水楊酸甲酯和ii)薄荷醇或樟腦。
14.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述止痛劑是i)水楊酸甲酯、ii)薄荷醇以及iii)樟腦。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述止痛劑是水楊酸甲酯、薄荷醇和苯酚。
16.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述止痛劑是水楊酸甲酯、樟腦和苯酚。
17.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其進(jìn)一步包括醇。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其包括: 0.20-30重量％的辣椒素類物質(zhì)； 30-70重量％的水楊酸甲酯； 1-20重量％的薄荷醇；和 1-20重量％的樟腦； 其中，水楊酸甲酯、薄荷醇和樟腦的重量百分比大于所述組合物的50%。
19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其包括: 0.20-30重量％的辣椒素類物質(zhì)； 30-75重量％的水楊酸甲酯和/或乙醇； 1-20重量％的薄荷醇；和 1-20重量％的樟腦； 其中，水楊酸甲酯、薄 荷醇和樟腦的重量百分比大于所述組合物的50%。
20.如權(quán)利要求1所述的組合物，其包括: 0.20-30重量％的辣椒素類物質(zhì)； 40-75重量％的水楊酸甲酯； 10-25重量％的乙醇； 10-20重量％的薄荷醇；和 10-20重量％的樟腦； 其中，水楊酸甲酯、薄荷醇和樟腦的重量百分比大于所述組合物的50%。
21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其包括: 0.20-30重量％的辣椒素； 40-75重量％的水楊酸甲酯； 10-25重量％的乙醇； 10-20重量％的薄荷醇； 10-20重量％的樟腦；和 ? 5-5%的苯酚； 其中，水楊酸甲酯、薄荷醇、樟腦和苯酚的重量百分比大于所述組合物的50%。
22.如權(quán)利要求19所述的組合物，其進(jìn)一步包括甘油。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于，所述組合物為凝膠。
24.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包括黃酮類。
25.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包括抗炎劑。
26.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包括表面活性劑。
27.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包括NSAID。
28.如權(quán)利要求27所述的組合物，其特征在于，NSAID選自由阿司匹林、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、酪洛芬和雙氯芬酸組成的組。
29.如權(quán)利要求28所述的組合物，其特征在于，NSAID是雙氯芬酸鈉。
30.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包括氣味減少劑。
31.一種組合物，其包括: 70-95重量％的水楊酸甲酯和/或乙醇； 10-20重量％的薄荷醇； 10-20重量％的樟腦；以及任選地 0.5-5.0%的苯酚； 其中，水楊酸甲酯、薄荷醇和樟腦的重量百分比大于所述組合物的70%。
32.如權(quán)利要求1或31所述的組合物，其進(jìn)一步包括苯酚。
33.一種組合物，其包括: 辣椒素類物質(zhì)； 水楊酸甲酯和/或乙醇；和 苯酹; 其中，水楊酸甲酯和苯酚的重量百分比大于所述組合物的50%。
34.如權(quán)利要求33所述的組合物，其包括: 0.075-30重量％的辣椒素類化合物； 30-75重量％的水楊酸甲酯和/或乙醇；和 0.5-5%的苯酚。
35.如權(quán)利要求18或33所述的組合物，其特征在于，所述辣椒素類化合物是反式辣椒素或香草壬酰胺。
36.一種治療罹患疼痛的哺乳動(dòng)物中的疼痛的方法，其包括將權(quán)利要求1的組合物局部地施用于所述哺乳動(dòng)物。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述哺乳動(dòng)物是人類。
38.如權(quán)利要求36所述的方法，其進(jìn)一步包括施用NSAID。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，通過(guò)與TRPV-1選擇性激動(dòng)劑組合物不同的途徑施用NSAID。
40.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，NSAID通過(guò)口服或腸胃外施用。
41.一種減少哺乳動(dòng)物的所選區(qū)域的真皮和表皮中的傷害感受器神經(jīng)纖維的密度的方法，其包括向所述區(qū)域施用權(quán)利要求1的組合物。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述哺乳動(dòng)物罹患辣椒素響應(yīng)性病癥。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述辣椒素響應(yīng)性病癥是包括神經(jīng)性疼痛、炎癥痛覺(jué)過(guò)敏、外陰痛、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、口腔灼感綜合癥、口腔黏膜炎、皰疹、皮炎、瘙癢癥、耳鳴、銀屑病或頭痛的疼痛。
44.一種治療哺乳動(dòng)物中的關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，其包括局部地施用權(quán)利要求1的組合物。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
46.一種治療哺乳動(dòng)物中的瘙癢的方法，其包括局部地施用權(quán)利要求1的組合物。
47.一種配制辣椒素類物質(zhì)液體的方法，其包括: 將辣椒素類物質(zhì)溶解于水楊酸甲酯和/或乙醇以形成溶液，以及 向所述溶液中添加樟腦和/或薄荷醇。
48.一種制備辣椒素的局部用制劑的方法，其包括:混合辣椒素類物質(zhì)和水楊酸甲酯和/或乙醇，以及添加水楊酸甲酯、樟腦和苯酚中的一種或多種。
49.一種試劑盒，其包括:i)如權(quán)利要求1的液體組合物，和?)非閉塞性涂敷器裝置。
50.如權(quán)利要求49所 述的試劑盒，其進(jìn)一步包括用于除去殘留的激動(dòng)劑的清洗溶液。
【文檔編號(hào)】A61K31/125GK104010635SQ201280055002
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月9日
【發(fā)明者】丹尼爾·巴克斯, 菲利普·J·比爾巴拉 申請(qǐng)人:Api起源有限責(zé)任公司