5-(吡啶-2-基-氨基)-吡嗪-2-腈化合物及其治療用途
【專利摘要】本發(fā)明總體涉及治療性化合物領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及尤其是抑制檢測(cè)點(diǎn)激酶1(CHK1)激酶功能的某些吡啶基-氨基-吡嗪腈化合物。本發(fā)明還涉及包含這種化合物的藥物組合物，以及這種化合物和組合物在體外和體內(nèi)抑制CHK1激酶功能的應(yīng)用，和可選地與另一種試劑組合來治療由CHK1介導(dǎo)、通過抑制CHK1激酶功能而改善等的疾病和病癥中的應(yīng)用，所述另一種試劑為例如，(a)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II抑制劑、(b)DNA損傷劑、(c)抗代謝物或胸苷酸合成酶(TS)抑制劑、(d)微管靶向劑、和(e)電離輻射，所述疾病和病癥包括增殖性病癥諸如癌癥等。
【專利說明】5-(吡啶-2-基-氨基）-吡嗪-2-腈化合物及其治療用途 [0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)涉及于2011年11月9日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/557, 457,其內(nèi)容以其 整體通過參考方式并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明總體屬于治療性化合物領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及尤其是抑制檢測(cè)點(diǎn)激 酶1 (CHK1)激酶功能的某些吡啶基-氨基-吡嗪腈化合物。本發(fā)明還涉及包含這種化合物 的藥物組合物，以及這種化合物和組合物在體外和體內(nèi)抑制CHK1激酶功能的應(yīng)用，和可選 與另一種試劑組合來治療由CHK1介導(dǎo)、通過抑制CHK1激酶功能而改善等的疾病和病癥的 應(yīng)用，所述另一種試劑為例如，（a)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II抑制劑、(b)DNA損傷劑、（c)抗代 謝物或胸苷酸合成酶（TS)抑制劑、（d)微管靶向劑、和（e)電離輻射，所述疾病和病癥包括 增殖性病癥諸如癌癥等。

【背景技術(shù)】
[0004] 為了更充分地描述和公開本發(fā)明和本發(fā)明涉及的現(xiàn)有技術(shù)狀況，本文引用了許多 出版物。這些參考文獻(xiàn)中的每一個(gè)都以其整體通過參考方式并入本文，以達(dá)到就像與每個(gè) 單獨(dú)的參考文獻(xiàn)具體地、單獨(dú)地表明通過參考方式并入的相同程度。
[0005] 貫穿本說明書，包括所附權(quán)利要求，除非本文另有所指外，詞語"包括（comprise)" 及其變形諸如"包含（comprises) "和"含有（comprising) "，將被理解為暗示包含所述整體 或步驟或者整體或步驟的組，但不排除任何其他整體或步驟或者整體或步驟的組。
[0006] 必須指出，除非上下文另外清楚地規(guī)定，如本說明書以及在所附權(quán)利要求書中使 用的，單數(shù)形式"一種/個(gè)（a/an)"、以及"該"包括復(fù)數(shù)對(duì)象。因此，例如，提及"一種藥物 載體"包括兩種或更多種這類載體的混合物等。
[0007] 本文中范圍通常被表示為從"約" 一個(gè)具體值和/或至"約"另一個(gè)具體值。當(dāng)表 示這種范圍時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方式包括從一個(gè)具體值和/或至其他具體值。類似地，當(dāng)值被表 示為近似值時(shí)，通過使用先行詞"約"，可理解為該具體值形成另一個(gè)實(shí)施方式。
[0008] 此公開內(nèi)容包括在理解本發(fā)明中可以有用的信息。它并不承認(rèn)本文提供的任何信 息是現(xiàn)有技術(shù)或與目前所請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明相關(guān)，或任何明確或暗示引用的出版物是現(xiàn)有技 術(shù)。
[0009] 檢測(cè)點(diǎn)激酶1(CHK1)
[0010] 通過細(xì)胞分裂周期的進(jìn)程是受到嚴(yán)格調(diào)控的過程，并在被稱為細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)的 幾個(gè)位置被監(jiān)測(cè)（參見，例如，16；[1161'1:和]^11^611，1989 ;1^1^1^和1^11^8,2003)。這些檢 測(cè)點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞周期的所有四個(gè)階段：Gl、S (DNA復(fù)制）、G2和Μ(有絲分裂），且它們確 ?？刂艱NA復(fù)制和細(xì)胞分裂的保真度的關(guān)鍵事件都正確完成。細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)由許多刺激 激活，包括由缺陷復(fù)制導(dǎo)致的DNA損傷和DNA錯(cuò)誤。發(fā)生這種情況時(shí)，細(xì)胞周期便會(huì)停滯， 從而留出了發(fā)生DNA修復(fù)的時(shí)間或者，如果損壞太嚴(yán)重的話，激活導(dǎo)致控制細(xì)胞死亡的細(xì) 胞過程的時(shí)間。
[0011] 根據(jù)定義，所有的癌癥都具有某種形式的異常細(xì)胞分裂周期。通常，腫瘤細(xì)胞擁有 一個(gè)或多個(gè)有缺陷的細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)，或者具有在特定的DNA修復(fù)途徑中的缺陷。因此，相 對(duì)于非癌細(xì)胞（其中，所有檢測(cè)點(diǎn)和DNA修復(fù)途徑是完整的），這些細(xì)胞往往更依賴于剩余 的細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)和修復(fù)途徑。腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷的響應(yīng)常常是它們是否繼續(xù)增殖或激 活細(xì)胞死亡過程以及死亡的關(guān)鍵決定因素。例如，包含突變形式的腫瘤抑制物P53的腫瘤 細(xì)胞在G1DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)上是有缺陷的。因此，G2或S期檢測(cè)點(diǎn)的抑制劑有望進(jìn)一步削弱 腫瘤細(xì)胞的能力，以修復(fù)受損的DNA。
[0012] 許多已知的癌癥療法通過物理改變細(xì)胞的DNA或干擾可影響DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂 如DNA代謝、DNA合成、DNA轉(zhuǎn)錄和微管紡錘體形成的保真度的重要細(xì)胞過程來引起DNA損 傷。這種療法包括，例如，引起DNA鏈斷裂的放射治療和多種化學(xué)治療劑，包括拓?fù)洚悩?gòu)酶 抑制劑、抗代謝物、DNA-烷化劑、和含鉬的細(xì)胞毒性藥物。顯著限制這些基因毒性治療的是 耐藥性。導(dǎo)致這種抗性的一種最重要的機(jī)制歸因于細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)的激活，從而給予腫瘤 細(xì)胞修復(fù)受損DNA的時(shí)間。因此，通過消除特定的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，或抑制DNA修復(fù)的特定 形式，可以有可能避開腫瘤細(xì)胞對(duì)基因毒性劑的抗性并增加由DNA損傷誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死 亡，從而提高這些癌癥療法的治療指數(shù)。
[0013] CHK1是參與調(diào)控細(xì)胞周期檢查點(diǎn)信號(hào)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，該細(xì)胞周期檢查點(diǎn) 信號(hào)響應(yīng)于由缺陷復(fù)制引起的DNA中的DNA損傷反應(yīng)和錯(cuò)誤而被激活（參見，例如，Bartek 和Lukas，2003)。CHK1通過參與包括細(xì)胞周期停滯和DNA修復(fù)的許多細(xì)胞活動(dòng)的底物磷酸 化作用來轉(zhuǎn)換這些信號(hào)。CHK1的兩個(gè)關(guān)鍵底物是使CDK1去磷酸化而導(dǎo)致其活化的Cdc25A 和Cdc25C磷酸酶，這是從G2退出進(jìn)入有絲分裂（Μ期）的需求（參見，例如，Sanchez等人， 1997)。Cdc25C和相關(guān)的Cdc25A通過CHK1的磷酸化阻礙了它們活化⑶K1的能力，從而防 止細(xì)胞從G2退出進(jìn)入Μ期。CHK1在DNA損傷誘導(dǎo)的G2細(xì)胞周期檢查點(diǎn)中的作用已在許 多研究中被證明，其中CHK1功能已被敲除（參見，例如，Liu等人，2000 ;Zhao等人，2002 ; Zachos 等人，2003)。
[0014] DNA損傷誘導(dǎo)的G2檢測(cè)點(diǎn)對(duì)CHK1的依賴提供了用于癌癥治療的治療策略的一個(gè) 實(shí)施例，涉及CHK1的靶向抑制。在DNA損傷時(shí)，p53腫瘤抑制蛋白被穩(wěn)定和活化，以得到p53 依賴的G1阻滯，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或DNA修復(fù)（Balaint和Vousden，2001)。超過一半的 癌癥對(duì)于P53在功能上是有缺陷的，這可使它們對(duì)遺傳毒性的癌癥療法諸如電離輻射（IR) 和某些形式的化學(xué)療法性有抵抗力（參見，例如，Greenblatt等人，1994 ;Carson和Lois, 1995)。這些p53缺陷細(xì)胞未能停滯在G1檢測(cè)點(diǎn)或經(jīng)歷細(xì)胞凋亡或DNA修復(fù)，因此為了活 力和復(fù)制的保真度可更依賴于G2檢測(cè)點(diǎn)。因此，通過抑制CHK1激酶功能消除G2檢查點(diǎn)可 選擇性地使P53缺陷癌細(xì)胞對(duì)基因毒性的癌癥療法敏感，且這已被證實(shí)（參見，例如，Wang 等人，1996 ;Dixon 和 Norbury，2002)。
[0015] 此外，CHK1也已顯示出通過同源重組參與S期的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和DNA修復(fù)。因 此，在依賴于DNA損傷后的這些過程的那些癌癥中，CHK1激酶抑制可給使用CHK1抑制劑的 癌癥治療提供附加的治療策略（參見，例如，Sorensen等人，2005)。此外，某些癌癥可由于 高水平的內(nèi)源性DNA損傷（參見，例如，Cavalier等人，2009 ;Brooks等人，2012)或通過由 致癌基因驅(qū)動(dòng)的升高復(fù)制，例如擴(kuò)增或過表達(dá)MYC基因（參見，例如，Di Micco等人，2006; Cole等人，2011 ;Murga等人，2011)而表現(xiàn)出復(fù)制脅迫（replicative stress)。這樣的癌 癥可通過CHK1激酶表現(xiàn)出升高的信號(hào)發(fā)送（參見，例如，H0glund等人，2011)。在依賴于 這些過程的那些癌癥中，CHK1激酶的抑制可給使用CHK1抑制劑的癌癥治療提供附加的治 療策略（參見，例如，Cole等人，2011 ;Davies等人，2011 ;Ferrao等人，2011)。
[0016] 使用CHK1選擇性的siRNA的最近數(shù)據(jù)支持CHK1的選擇性抑制作為相關(guān)的治療方 法，并表明，與某些其他檢測(cè)點(diǎn)激酶結(jié)合的抑制沒有提供額外的益處且可以是非生產(chǎn)性的 (參見，例如，Xiao等人，2006 ;Guzi等人，2011)。來自不同化學(xué)類別的CHK1激酶功能的小 分子選擇性抑制劑已被描述（參見，例如，Tao等人，2006)。
[0017] R知化合物
[0018] Collins等人，2009a，描述了抑制檢查點(diǎn)激酶1(CHK1)激酶功能并且在例如癌癥 的治療中有用的下列結(jié)構(gòu)式的某些化合物：
[0019]

【權(quán)利要求】
1. 一種下式的化合物，或其藥用鹽、水合物、或溶劑化物：
其中： -rB3獨(dú)立地是：
每個(gè)-RB3A獨(dú)立地是-H或飽和脂肪族Ci_3烷基； -rA4 獨(dú)立地是-nhrA4A、-nrA4A2、或-orA4A ; 每個(gè)-Rma獨(dú)立地是飽和脂肪族Ci 3烷基； -RA5 獨(dú)立地是-RA5A、-RA5B、-RA5e、-RA5D、-R A5E、或-RA5F; -1^獨(dú)立地是：
-rA5AA是飽和脂肪族CV3烷基； -R娜是-CF3 ; -RA5e 獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br、或-I ; -RA5D 獨(dú)立地是-C ξ CH、-C ξ c-RA5DA、或-C ξ c-RA5DB-〇H ; -rA5DA是飽和脂肪族Ci_4烷基； -rA5DB是飽和脂肪族Ci_4亞烷基； -rA5E獨(dú)立地是飽和c3_6環(huán)烷基； -rA5F 是-C ( = 〇) o-rA5FA ;以及 -rA5FA是飽和脂肪族cv3烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-RB3是：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-RB3是：
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中_RB3是：
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-RB3是：
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中_RB3是：
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-RB3是：
〇
8. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RB3A是飽和脂肪族k烷基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RB3A是-Me。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中_RB3A是-Η。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-rA4獨(dú)立地是-nhrA4A*-nr A4A2。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA4是-NHRA4A。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA4是-NRA4A2。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA4是-0RA4A。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RA4A獨(dú)立地是-Me或-Et。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RA4A是-Me。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5是-RA5A。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5是-RA5B。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5是-RA5e。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5是-RA5D。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5是-RA5E。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5是-RA5F。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5A如果存在則是：
24. 根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5A如果存在則是：
25. 根據(jù)權(quán)利要求1到24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RA5AA如果存在則是-Me 或-Et。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1到24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RA5AA如果存在則是-Me。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1到24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RA5AA如果存在則是-Et。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5e如果存在則獨(dú)立地 是-F、-C1、或-Br 〇
29. 根據(jù)權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5e如果存在則獨(dú)立地是-F。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5e如果存在則獨(dú)立地是-C1。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5e如果存在則獨(dú)立地是-Br。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5e如果存在則獨(dú)立地是-I。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5D如果存在則獨(dú)立地 是-C ξ CH 或-C ξ c-RA5DA。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5D如果存在則是-C = CH。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5D如果存在則 是-C e C-rA5DA。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1到32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5D如果存在則 是-C ξ c-rA5DB-oh。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5DA如果存在則獨(dú)立地 是 _Me、_Et、_CH (Me) 2、或 _C (Me) 3。
38. 根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5DA如果存在則是-CH(Me)2。
39. 根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5DA如果存在則是-C (Me) 3。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1到39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5DB-如果存在則是飽和脂肪 族亞烷基。
41. 根據(jù)權(quán)利要求1到39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5DB-如果存在則獨(dú)立地 是-CH 2_、_CH (Me)_、或-C (Me) 2_。
42. 根據(jù)權(quán)利要求1到39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5DB-如果存在則是-C (Me) 2_。
43. 根據(jù)權(quán)利要求1到39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5DB-如果存在則是-CH(Me) _。
44. 根據(jù)權(quán)利要求1到39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5DB-如果存在則是-CH2-。
45. 根據(jù)權(quán)利要求1到44中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5E如果存在則獨(dú)立地是環(huán)丙 基、環(huán)丁基、或環(huán)戊基。
46. 根據(jù)權(quán)利要求1到44中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5E如果存在則獨(dú)立地是環(huán)丙 基或環(huán)丁基。
47. 根據(jù)權(quán)利要求1到44中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5E如果存在則是環(huán)丙基。
48. 根據(jù)權(quán)利要求1到47中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5FA如果存在則是-Me或-Et。
49. 根據(jù)權(quán)利要求1到47中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5FA如果存在則是-Me。
50. 根據(jù)權(quán)利要求1到47中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-RA5FA如果存在則是-Et。
51. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶劑化 物：
52. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶劑化 物：
53. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶劑化 物：
54. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：
55. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶劑化 物：
56. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶劑化 物：
u
57. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶劑化 物：
58. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶劑化 物：
59. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：
60. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：
61. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：
62. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：
63. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：
64. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：
65. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：
66. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：
67. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：
68. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：
69. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：

70.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式之一的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶 劑化物：

u
71. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下式的化合物，或其藥用鹽、水合物或溶劑化 物：
72. -種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1到71任一項(xiàng)所述的化合物、和藥用載體或稀 釋劑。
73. 根據(jù)權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其適于對(duì)受試者口服給予。
74. -種制備藥物組合物的方法，包括混合根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合 物和藥用載體或稀釋劑的步驟。
75. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物，用于通過療法對(duì)人體或動(dòng)物體進(jìn)行 治療的方法中。
76. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物，用于對(duì)由CHK1介導(dǎo)的疾病或病癥進(jìn) 行治療的方法中。
77. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物，用于對(duì)通過抑制CHK1激酶功能而改 善的疾病或病癥進(jìn)行治療的方法中。
78. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物，用于對(duì)增殖性病癥進(jìn)行治療的方法 中。
79. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物，用于對(duì)癌癥進(jìn)行治療的方法中。
80. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物，用于對(duì)p53缺陷癌進(jìn)行治療的方法 中。
81. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物，用于對(duì)以下各項(xiàng)進(jìn)行治療的方法中： 頭癌；頸癌；神經(jīng)系統(tǒng)癌；腦癌；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；肺/縱隔癌；乳腺癌；食道癌；胃癌；肝癌； 膽管癌；胰腺癌；小腸癌；大腸癌；結(jié)腸直腸癌；婦科癌；泌尿生殖癌；卵巢癌；甲狀腺癌；腎 上腺癌；皮膚癌；黑素瘤；骨肉瘤；軟組織肉瘤；小兒惡性腫瘤；霍奇金氏??；非霍奇金淋巴 瘤；骨髓瘤；白血病；或來自未知原發(fā)部位的轉(zhuǎn)移瘤。
82. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物，用于對(duì)以下各項(xiàng)進(jìn)行治療的方法中： 肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、或成神經(jīng)細(xì)胞瘤。
83. 根據(jù)權(quán)利要求75到82中任一項(xiàng)所述的用于使用的化合物，通過口服給予。
84. 根據(jù)權(quán)利要求75到83中任一項(xiàng)所述的用于使用的化合物，其中所述治療進(jìn)一步 包括用一種或多種選自以下各項(xiàng)的其他試劑進(jìn)行治療：(a) DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II抑制劑； (b)DNA損傷劑；（c)抗代謝物或胸苷酸合成酶（TS)抑制劑；（d)微管靶向劑；和（e)電離輻 射。
85. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療由CHK1介導(dǎo)的疾病 或病癥的藥劑中的應(yīng)用。
86. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療通過抑制CHK1激酶 功能而改善的疾病或病癥的藥劑中的應(yīng)用。
87. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療增殖性病癥的藥劑中 的應(yīng)用。
88. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療癌癥的藥劑中的應(yīng) 用。
89. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療p53缺陷癌的藥劑中 的應(yīng)用。
90. 根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療肺癌、乳腺癌、卵巢 癌、結(jié)腸直腸癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、或成神經(jīng)細(xì)胞瘤的藥劑中的應(yīng)用。
91. 根據(jù)權(quán)利要求85到90中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述藥劑是用于口服給予的藥 劑。
92. 根據(jù)權(quán)利要求85到91中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述治療進(jìn)一步包括用一種或多 種選自以下各項(xiàng)的其他試劑進(jìn)行治療：(a)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II抑制劑；(b)DNA損傷劑； (C)抗代謝物或胸苷酸合成酶（TS)抑制劑；（d)微管靶向劑；和（e)電離輻射。
93. -種由CHK1介導(dǎo)的疾病或病癥的治療方法，包括對(duì)需要治療的受試者給予治療有 效量的根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物。
94. 一種通過抑制CHK1激酶功能而改善的疾病或病癥的治療方法，包括對(duì)需要治療的 受試者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物。
95. -種增殖性病癥的治療方法，包括對(duì)需要治療的受試者給予治療有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物。
96. -種癌癥的治療方法，包括對(duì)需要治療的受試者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1到71中任一項(xiàng)所述的化合物。
97. -種p53缺陷癌的治療方法，包括對(duì)需要治療的受試者給予治療有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物。
98. -種以下各項(xiàng)的治療方法：頭癌、頸癌、神經(jīng)系統(tǒng)癌、腦癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、肺/縱隔 癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、小腸癌、大腸癌、結(jié)腸直腸癌、婦科癌、泌尿 生殖癌、卵巢癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、皮膚癌、黑素瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、小兒惡性腫瘤、 霍奇金氏病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、或來自未知原發(fā)部位的轉(zhuǎn)移瘤，所述方法包 括對(duì)需要治療的受試者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物。
99. 一種以下各項(xiàng)的治療方法：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì) 瘤、或成神經(jīng)細(xì)胞瘤，所述方法包括對(duì)需要治療的受試者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 到71中任一項(xiàng)所述的化合物。
100. 根據(jù)權(quán)利要求93到99中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述給予是口服給予。
101. 根據(jù)權(quán)利要求93到100中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療進(jìn)一步包括對(duì)所述受 試者給予一種或多種選自以下各項(xiàng)的其他試劑 ：(a)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II抑制劑；(b)DNA 損傷劑；（c)抗代謝物或胸苷酸合成酶（TS)抑制劑；（d)微管靶向劑；和（e)電離輻射。
102. -種在體外或體內(nèi)抑制CHK1激酶功能的方法，包括使細(xì)胞與有效量的根據(jù)權(quán)利 要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物接觸。
103. -種在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞內(nèi)CHK1激酶功能的方法，包括使細(xì)胞與有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的化合物接觸。
104. -種在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、或者這些中 的一個(gè)或多個(gè)的組合的方法，包括使細(xì)胞與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到71中任一項(xiàng)所述的 化合物接觸。
【文檔編號(hào)】A61K31/497GK104105696SQ201280055367
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月9日
【發(fā)明者】艾安·柯林斯, 邁克爾·萊恩什伯里, 托馬斯·彼得·馬修斯, 約翰·查爾斯·里德 申請(qǐng)人:癌癥研究技術(shù)有限公司