以拉喹莫德和芬戈莫德的組合治療多發(fā)性硬化癥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體的方法，所述方法包含向所述個體投與拉喹莫德作為芬戈莫德的輔助性療法或與芬戈莫德組合。本發(fā)明還提供了一種包含拉喹莫德和芬戈莫德的封裝和醫(yī)藥組合物，其用于治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體。本發(fā)明還提供了作為輔助性療法或與芬戈莫德組合使用來治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體的拉喹莫德。本發(fā)明進一步提供了拉喹莫德和芬戈莫德的用途，其用于制備供治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體用的組合。
【專利說明】以拉喹莫德和芬戈莫德的組合治療多發(fā)性硬化癥
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本申請案要求2011年10月12日申請的美國臨時申請案第61/546，102號的優(yōu)先權(quán)，所述申請案的全部內(nèi)容特此以引用的方式并入本文中。
[0002]在整個本申請案中，各種出版物按出版物的第一作者和年份提及。這些出版物的完整引用呈現(xiàn)于緊接于權(quán)利要求書之前的參考文獻部分中。本文中所提及的文件和出版物的揭示內(nèi)容特此以其全文引用的方式并入本申請案中。
【背景技術(shù)】
[0003]多發(fā)性硬化癥(MS)是一種在世界范圍內(nèi)影響超過I百萬人的神經(jīng)疾病。其是年輕人和中年人神經(jīng)殘疾的最常見原因，且對個體和其家庭、朋友以及負責(zé)健康護理的團體具有重要的身體、心理、社交以及財務(wù)影響(EMEA指南(EMEA Guideline)，2006)。
[0004]通常假設(shè)，MS是由某種可能由感染引發(fā)且疊加于遺傳誘因上的自體免疫過程所介導(dǎo)。其是損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的髓磷脂的慢性發(fā)炎病況。MS的發(fā)病機制的特征在于自體反應(yīng)性T細胞從針對髓磷脂抗原的循環(huán)進入CNS的浸潤(比亞特馬爾(Bjartmar),2002)。除MS中的發(fā)炎期以外，軸突損失發(fā)生于疾病過程早期中且可隨時間變廣泛，引起隨后發(fā)生進行性、永久性神經(jīng)損傷且往往引起嚴重殘疾(諾伊豪斯(Neuhaus)，2003)。與所述疾病相關(guān)的癥狀包括疲勞、痙攣、共濟失調(diào)、虛弱、膀胱和腸紊亂、性功能障礙、疼痛、震顫、陣發(fā)性表現(xiàn)、視力損傷、心理問題以及認知功能障礙(EMEA指南，2006)。
[0005]MS疾病活動性可通過顱掃描(包括腦的磁共振成像(MRI))、殘疾累積以及復(fù)發(fā)的速率和嚴重性來監(jiān)測。如通過波澤準(zhǔn)則(Poser criteria ;波澤，1983)所確定對臨床上明確的MS的診斷需要至少兩個在時間上和在位置上獨立的表明CNS中脫髓鞘的神經(jīng)事件。臨床孤立綜合征(CIS)是提示MS的單一的單癥狀發(fā)作，如視神經(jīng)炎、腦干癥狀以及部分性脊髓炎。通常認為經(jīng)歷第二次臨床發(fā)作的患有CIS的患者患有臨床上明確的多發(fā)性硬化癥(CDMS)。超過80%的具有CIS和MRI病灶的患者接著發(fā)展MS，而約20%具有自限性過程(布雷克斯(Brex)，2002 ;弗羅曼(Frohman)，2003)。
[0006]各種MS疾病階段和/或類型被描述于多發(fā)性硬化癥治療學(xué)(Multiple SclerosisTherapeutics ;敦替斯(Duntiz), 1999)中。其中，復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)是初次診斷時的最常見形式。許多患有RRMS的個體具有5-15年的初始復(fù)發(fā)-緩解型過程，所述過程接著發(fā)展成繼發(fā)性進行性MS (SPMS)疾病過程。復(fù)發(fā)由發(fā)炎和脫髓鞘造成，而神經(jīng)傳導(dǎo)的恢復(fù)和緩解伴隨有發(fā)炎的消退、脫髓鞘軸突上鈉通道的再分配以及髓鞘再生(諾伊豪斯，2003 ;諾斯沃西(Noseworthy)，2000)。
[0007]在2001年4月，與美國國家多發(fā)性硬化癥學(xué)會(National MS Society ofAmerica)相關(guān)的國際小組推薦了多發(fā)性硬化癥的診斷準(zhǔn)則。這些準(zhǔn)則稱為麥克唐納準(zhǔn)則(McDonald Criteria):麥克唐納準(zhǔn)則利用MRI技術(shù)且打算代替波澤準(zhǔn)則和較老的舒馬赫準(zhǔn)則(Schumacher Criteria)(麥克唐納，2001)。麥克唐納準(zhǔn)則在2005年3月由國際小組進行修訂(波爾曼(Polman)，2005)且在2010年再次更新(波爾曼，2011)。[0008]已表明在MS的復(fù)發(fā)性階段對疾病改善療法的干預(yù)降低和/或防止神經(jīng)退化累積(霍菲爾德(Hohlfeld)，2000 ;德斯特凡諾(De Stefano)，1999)。目前有許多經(jīng)批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性1^(咖5，其包括1?觀5和5?1^)的疾病改善藥物(疾病改善藥物手冊(The DiseaseModifying Drug Brochure)，2006)。這些藥物包括干擾素 β 1-a ( Avoncx? 和 Rcbi 聰)、
干擾素 β 1-b ( Bctascron?.)、乙酸格拉默(glatiramer acetate, Copaxone+?:)、米托蒽醌(mitoxantrone, Novantrone?')、那他珠單抗(natalizumab, Tysabri? )以及芬戈莫德(Fingolimod, Gilenya? ) 0認為其大部分起免疫調(diào)節(jié)劑的作用。認為米托蒽醌和那他珠單抗起免疫抑制劑的作用。然而，每一者的作用機制僅已部分闡明。免疫抑制劑或細胞毒性劑在常規(guī)療法失敗后用于某些個體。然而，遠未解決由這些藥劑誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)變化與在MS中的臨床功效之間的關(guān)系(EMEA指南，2006)。 [0009]其它治療方法包括涉及用于改良由所述疾病所引起的癥狀的所有療法的對癥治療(EMEA指南，2006)和使用皮質(zhì)類固醇對急性復(fù)發(fā)的治療。盡管類固醇不影響MS隨時間的過程，但其可降低某些個體中發(fā)作的持續(xù)時間和嚴重性。
[0010]芬戈草德
[0011]芬戈莫德(Fingolimod, Gilenya?)是一種稱為神經(jīng)鞘氨醇1-磷酸酯(SIP)受體調(diào)節(jié)劑的新藥物類別。這些藥品降低發(fā)炎且還可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的細胞具有直接有益作用。在投與后，芬戈莫德被神經(jīng)鞘氨醇激酶磷酸化，形成活性代謝物芬戈莫德-磷酸酯，因此芬戈莫德是前藥。芬戈莫德-磷酸酯以高親和力結(jié)合神經(jīng)鞘氨醇1-磷酸酯受體S1PR-1、S1PR3、S1PR4以及S1PR5，且由此阻斷白細胞從淋巴結(jié)遷移到外周血液中的能力。這些受體也稱為EDG受體，且視紫質(zhì)樣GPCR家族(最大的單個歷史上成功的藥物標(biāo)靶家族(GPCR SARfar1:S1PR_1 (也稱為EDG1))的所有成員都是這類受體。芬戈莫德的治療作用的潛在治療機制是未知的，但可能涉及減少淋巴細胞遷移到CNS中。芬戈莫德的化學(xué)結(jié)構(gòu)是衍生自真菌子囊菌(Isaria sinclairii)的多球殼菌素(ISP-1)代謝物。其是神經(jīng)鞘氨醇的結(jié)構(gòu)類似物且經(jīng)細胞中的神經(jīng)鞘氨醇激酶(最重要的是神經(jīng)鞘氨醇激酶2)磷酸化(波 SW(Paugh SW)2003 ;比利希 A(Billich A)，2003 ;桑切斯 T (Sanchez, T)，2003)。認為磷酸-芬戈莫德的分子生物學(xué)在于其于五種神經(jīng)鞘氨醇-1-磷酸酯受體中的一者，即SlPRl處的活性(赫勒T (Hla Τ)，2001)。其可將淋巴細胞隔絕在淋巴結(jié)中，防止其移動到中樞神經(jīng)系統(tǒng)以達成多發(fā)性硬化癥中的自體免疫反應(yīng)，且最初被建議作為移植后適用的抗排斥藥物。已報導(dǎo)會刺激損傷后膠質(zhì)細胞和前體細胞的修復(fù)過程(亞歷杭德羅.霍爾加(Alejandro Horga), 2008)。還已報導(dǎo)芬戈莫德是大麻素受體拮抗劑(波SW, 2006)、cPLA2抑制劑(佩恩SG(Payne SG)，2007)以及神經(jīng)酰胺合成酶抑制劑(別爾德舍夫EV(BerdyshevEV)，2009)。
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體的方法，所述方法包含向所述個體周期性地投與一定量的拉喹莫德(Iaquinimod)和一定量的芬戈莫德(fingolimod)，其中所述量在一起服用時有效治療所述個體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述量的拉喹莫德或和所述量的芬戈莫德在一起投與時與當(dāng)每一藥劑以相同量單獨投與時相比更有效治療所述個體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述多發(fā)性硬化癥是復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥是復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的芬戈莫德在一起服用時有效減少所述個體的多發(fā)性硬化癥的癥狀。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述癥狀是MRI監(jiān)測的多發(fā)性硬化癥疾病活動性、復(fù)發(fā)率、身體殘疾的累積、復(fù)發(fā)頻率、到經(jīng)確認疾病進展的時間縮短、到經(jīng)確認復(fù)發(fā)的時間縮短、臨床惡化頻率、腦萎縮、神經(jīng)元功能障礙、神經(jīng)元損傷、神經(jīng)元退化、神經(jīng)元凋亡、經(jīng)確認進展的風(fēng)險、視覺功能的劣化、疲勞、受損的移動性、認知障礙、腦容量減少、全腦MTR直方圖中所觀測到的異常、一般健康狀況、功能狀態(tài)、生活質(zhì)量的劣化和/或關(guān)于工作的癥狀嚴重性。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的芬戈莫德在一起服用時有效降低或抑制腦容量的減少。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中腦容量利用腦容量變化百分比(PBVC)測量。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的芬戈莫德在一起服用時有效延長到經(jīng)確認疾病進展的時間。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中到經(jīng)確認疾病進展的時間延長20%-60%。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中到經(jīng)確認疾病進展的時間延長至少50%。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的芬戈莫德在一起服用時有效減少全腦MTR直方圖中所觀測到的異常。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述身體殘疾的累積通過庫里茨克擴展殘疾狀態(tài)量表(Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS)得分測量。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述身體殘疾的累積通過所述到經(jīng)確認疾病進展的時間評估，如通過庫里茨克擴展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)得分所測量。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的方法，其中在基線時所述個體具有0-5.5的EDSS得分。
16.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的方法，其中在基線時所述個體具有1.5-4.5的EDSS得分。
17.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的方法，其中在基線時所述個體具有5.5或更大的EDSS得分。
18.根據(jù)權(quán)利要求13到17中任一權(quán)利要求所述的方法，其中經(jīng)確認疾病進展是所述EDSS得分增加I分。
19.根據(jù)權(quán)利要求13到17中任一權(quán)利要求所述的方法，其中經(jīng)確認疾病進展是所述EDSS得分增加0.5分。
20.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中受損的移動性通過時控25英尺行走測試評估。
21.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中受損的移動性通過12項多發(fā)性硬化癥行走量表(MSWS-12)自陳問卷評估。
22.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中受損的移動性通過步行指數(shù)(Al)評估。
23.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中受損的移動性通過六分鐘行走^MW)測試評估。
24.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中受損的移動性通過下肢徒手肌力測試(LEMMT)測試評估。
25.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的芬戈莫德在一起服用時有效減少認知障礙。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中認知障礙通過符號數(shù)字形式測試(SDMT)得分評估。
27.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中一般健康狀況通過EuroQoL(EQOT)問卷、個體總體印象(SGI)或臨床醫(yī)生對變化的總體印象(CGIC)評估。
28.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中功能狀態(tài)通過所述個體的簡短形式一般健康調(diào)查(SF-36)個體報導(dǎo)的 問卷得分測量。
29.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中生活質(zhì)量通過SF-36、EQ?、個體總體印象(SGI)或臨床醫(yī)生對變化的總體印象(CGIC)評估。
30.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的方法，其中所述個體的SF-36心理部分總結(jié)得分(MSC)得到改良。
31.根據(jù)權(quán)利要求28到30中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述個體的SF-36身體部分總結(jié)得分(PSC)得到改良。
32.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中疲勞通過EQ?、所述個體的改良式疲勞影響量表(MFIS)得分或疲勞影響量表的法國有效版本(EMIF-SEP)得分評估。
33.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中關(guān)于工作的癥狀嚴重性通過工作效率與活動損傷一般健康(WPA1-GH)問卷測量。
34.根據(jù)權(quán)利要求1到33中任一權(quán)利要求所述的方法，其中拉喹莫德是拉喹莫德鈉。
35.根據(jù)權(quán)利要求1到34中任一權(quán)利要求所述的方法，其中芬戈莫德是芬戈莫德鹽酸鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求1到35中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述芬戈莫德通過口服投與來投與。
37.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述芬戈莫德是每天投與的。
38.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述芬戈莫德是比每天一次更經(jīng)常地投與的。
39.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述芬戈莫德是比每天一次更不經(jīng)常地投與的。
40.根據(jù)權(quán)利要求1到39中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量小于0.6毫克/天。
41.根據(jù)權(quán)利要求1到40中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是0.1-40.0暈克/天。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是0.1-2.5毫克/天。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是0.25-2.0毫克/天。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是0.5-1.2毫克/天。
45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是0.25毫克/天。
46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是0.3毫克/天。
47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是0.5毫克/天。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是0.6毫克/天。
49.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是1.0毫克/天。
50.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是1.2毫克/天。
51.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是1.5毫克/天。
52.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述所投與拉喹莫德的量是2.0毫克/天。
53.根據(jù)權(quán)利要求1到52中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述所投與芬戈莫德的量小于0.5毫克/天。
54.根據(jù)權(quán)利要求1到53中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述所投與芬戈莫德的量是0.01-2.5毫克/天。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述所投與芬戈莫德的量是2.5毫克/天。
56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述所投與芬戈莫德的量是0.01-1毫克/天。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述所投與芬戈莫德的量是0.1毫克/天。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述所投與芬戈莫德的量是0.25毫克/天。
59.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述所投與芬戈莫德的量是0.5毫克/天。
60.根據(jù)權(quán)利要求1到59中任一權(quán)利要求所述的方法，其中在所述周期性投與開始時以不同于所述預(yù)期劑量的量的負荷劑量投與一段時間。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述負荷劑量是所述預(yù)期劑量的量的兩倍。
62.根據(jù)權(quán)利要求1到61中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述個體在起始芬戈莫德療法之前正接受拉喹莫德療法。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述拉喹莫德投與實質(zhì)上先于所述芬戈莫德投與。
64.根據(jù)權(quán)利要求1到61中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述個體在起始拉喹莫德療法之前正接受芬戈莫德療法。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述芬戈莫德投與實質(zhì)上先于所述拉喹莫德投與。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述個體在起始拉喹莫德療法之前正接受芬戈莫德療法至少24周。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述個體在起始拉喹莫德療法之前正接受芬戈莫德療法至少28周。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述個體在起始拉喹莫德療法之前正接受芬戈莫德療法至少48周。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述個體在起始拉喹莫德療法之前正接受芬戈莫德療法至少52周。
70.根據(jù)權(quán)利要求1到69中任一權(quán)利要求所述的方法，所述方法進一步包含投與非類固醇消炎藥(NSAID)、水楊酸鹽、緩慢作用藥物、金化合物、羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、緩慢作用藥物的組合、皮質(zhì)類固醇、細胞毒性藥物、免疫抑制性藥物和/或抗體。
71.根據(jù)權(quán)利要求1到70中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投與持續(xù)至少3天。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投與持續(xù)超過30天。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投與持續(xù)超過42天。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投與持續(xù)8周或更長。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投與持續(xù)至少12周。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投與持續(xù)至少24周。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投與持續(xù)超過24周。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投與持續(xù)6個月或更長。
79.根據(jù)權(quán)利要求1到78中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投與將復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀抑制至少20%。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投與將復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀抑制至少30%。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投與將復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀抑制至少50%。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投與將復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀抑制至少70%。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投與將復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀抑制超過100%。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投與將復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀抑制超過300%。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投與將復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的癥狀抑制超過1000%。
86.根據(jù)權(quán)利要求1到85中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述量的拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在單獨服用時和所述量的芬戈莫德在單獨服用時各自有效治療所述個體。
87.根據(jù)權(quán)利要求1到85中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述量的拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在單獨服用時、所述量的芬戈莫德在單獨服用時或每一所述量在單獨服用時并不有效治療所述個體。
88.根據(jù)權(quán)利要求1至87中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述個體是人類患者。
89.—種封裝,其包含: a)第一醫(yī)藥組合物，其包含一定量的拉喹莫德和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑； b)第二醫(yī)藥組合物，其包含一定量的芬戈莫德和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑； c)說明書，其關(guān)于使用所述第一和所述第二醫(yī)藥組合物一起治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物、所述第二醫(yī)藥組合物或所述第一和所述第二醫(yī)藥組合物兩者是呈氣霧劑、可吸入粉末、可注射劑、液體、固體、膠囊或片劑形式。
91.根據(jù)權(quán)利要求89所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物、所述第二醫(yī)藥組合物或所述第一和所述第二醫(yī)藥組合物兩者是呈液體或固體形式。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物、所述第二醫(yī)藥組合物或所述第一和所述第二醫(yī)藥組合物兩者是呈膠囊形式。
93.根據(jù)權(quán)利要求91所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物、所述第二醫(yī)藥組合物或所述第一和所述第二醫(yī)藥 組合物兩者是呈片劑形式。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的封裝，其中所述片劑包覆有抑制氧接觸核心的包衣。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的封裝，其中所述包衣包含纖維素聚合物、防粘劑、增光劑或顏料。
96.根據(jù)權(quán)利要求89到95中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物進一步包含甘露糖醇。
97.根據(jù)權(quán)利要求89到96中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物進一步包含堿化劑。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的封裝，其中所述堿化劑是葡甲胺。
99.根據(jù)權(quán)利要求89到98中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物進一步包含氧化還原劑。
100.根據(jù)權(quán)利要求89到96中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物是穩(wěn)定的且不含堿化劑或氧化還原劑。
101.根據(jù)權(quán)利要求100所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物不含堿化劑且不含氧化還原劑。
102.根據(jù)權(quán)利要求89到101中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物是穩(wěn)定的且不含崩解劑。
103.根據(jù)權(quán)利要求89到102中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物進一步包含潤滑劑。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的封裝，其中所述潤滑劑以固體顆粒形式存在于所述組合物中。
105.根據(jù)權(quán)利要求103或104所述的封裝，其中所述潤滑劑是硬脂酰富馬酸鈉或硬脂酸鎂。
106.根據(jù)權(quán)利要求89到105中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物進一步包含填充劑。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的封裝，其中所述填充劑以固體顆粒形式存在于所述組合物中。
108.根據(jù)權(quán)利要求106或107所述的封裝，其中所述填充劑是乳糖、乳糖單水合物、淀粉、異麥芽酮糖醇、甘露糖醇、羥基乙酸淀粉鈉、山梨糖醇、經(jīng)噴霧干燥乳糖、無水乳糖或其組合。
109.根據(jù)權(quán)利要求108所述的封裝，其中所述填充劑是甘露糖醇或乳糖單水合物。
110.根據(jù)權(quán)利要求89到109中任一權(quán)利要求所述的封裝，其進一步包含干燥劑。
111.根據(jù)權(quán)利要求110所述的封裝，其中所述干燥劑是硅膠。
112.根據(jù)權(quán)利要求89到111中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第一醫(yī)藥組合物是穩(wěn)定的且具有不超過4%的水分含量。
113.根據(jù)權(quán)利要求89到112中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中拉喹莫德以固體顆粒形式存在于所述組合物中。
114.根據(jù)權(quán)利要求89到113中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述封裝是透濕性不超過15毫克/天/升的密封的封裝。
115.根據(jù)權(quán)利要求114所述的封裝，其中所述密封的封裝是最大透濕性不超過0.005毫克/天的泡罩包裝。
116.根據(jù)權(quán)利要求114所述的封裝，其中所述密封的封裝是瓶子。
117.根據(jù)權(quán)利要求116所述的封裝，其中所述瓶子是用熱感應(yīng)襯墊封閉的。
118.根據(jù)權(quán)利要求114到117中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述密封的封裝包含HDPE 瓶。
119.根據(jù)權(quán)利要求114到118中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述密封的封裝包含氧吸收劑。
120.根據(jù)權(quán)利要求119所述的封裝，其中所述氧吸收劑是鐵。
121.根據(jù)權(quán)利要求89到120中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量小于0.6mg。
122.根據(jù)權(quán)利要求89到121中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.1-40.0mg。
123.根據(jù)權(quán)利要求122所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.1-2.5mg。
124.根據(jù)權(quán)利要求123所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.25-2.0mg。
125.根據(jù)權(quán)利要求124所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.5-1.2mg。
126.根據(jù)權(quán)利要求122所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.25mg。
127.根據(jù)權(quán)利要求122所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.3mg。
128.根據(jù)權(quán)利要求122所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.5mg。
129.根據(jù)權(quán)利要求122所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是0.6mg0
130.根據(jù)權(quán)利要求122所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是1.0mg0
131.根據(jù)權(quán)利要求122所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是1.2mg0
132.根據(jù)權(quán)利要求122所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是1.5mg0
133.根據(jù)權(quán)利要 求122所述的封裝，其中所述第一組合物中拉喹莫德的所述量是2.0mg0
134.根據(jù)權(quán)利要求89到133中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第二組合物中芬戈莫德的所述量小于0.5mg0
135.根據(jù)權(quán)利要求89到133中任一權(quán)利要求所述的封裝，其中所述第二組合物中芬戈莫德的所述量是0.01-2.5mg。
136.根據(jù)權(quán)利要求135所述的封裝，其中所述第二組合物中芬戈莫德的所述量是2.5mg。
137.根據(jù)權(quán)利要求135所述的封裝，其中所述第二組合物中芬戈莫德的所述量是0.01-1mg0
138.根據(jù)權(quán)利要求137所述的封裝，其中所述第二組合物中芬戈莫德的所述量是0.1mg0
139.根據(jù)權(quán)利要求137所述的封裝，其中所述第二組合物中芬戈莫德的所述量是0.25mg0
140.根據(jù)權(quán)利要求137所述的封裝，其中所述第二組合物中芬戈莫德的所述量是0.5mg。
141.一種拉喹莫德，其作為輔助性療法或與芬戈莫德組合使用來治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體。
142.—種醫(yī)藥組合物，其包含一定量的拉喹莫德和一定量的芬戈莫德，其用于治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體，其中所述拉喹莫德和所述芬戈莫德同時、同期或相伴投與。
143.一種醫(yī)藥組合物，其包含一定量的拉喹莫德和一定量的芬戈莫德。
144.根據(jù)權(quán)利要求142或143所述的醫(yī)藥組合物，其中拉喹莫德是拉喹莫德鈉。
145.根據(jù)權(quán)利要求142到144中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中芬戈莫德是芬戈莫德鹽酸鹽。
146.根據(jù)權(quán)利要求142到145中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其呈氣霧劑、可吸入粉末、可注射劑、液體、固體、膠囊或片劑形式。
147.根據(jù)權(quán)利要求142到145中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其呈液體或固體形式。
148.根據(jù)權(quán)利要求147所述的醫(yī)藥組合物，其呈膠囊形式。
149.根據(jù)權(quán)利要求147所述的醫(yī)藥組合物，其呈片劑形式。
150.根據(jù)權(quán)利要求149所述的醫(yī)藥組合物，其中所述片劑包覆有抑制氧接觸核心的包衣。
151.根據(jù)權(quán)利要求150所述的醫(yī)藥組合物，其中所述包衣包含纖維素聚合物、防粘劑、增光劑或顏料。
152.根據(jù)權(quán)利要求142到151中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其進一步包含甘露糖醇。
153.根據(jù)權(quán)利要求142到152中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其進一步包含堿化劑。
154.根據(jù)權(quán)利要求153所述的醫(yī)藥組合物，其中所述堿化劑是葡甲胺。
155.根據(jù)權(quán) 利要求142到154中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其進一步包含氧化還原劑。
156.根據(jù)權(quán)利要求142到152中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其不含堿化劑或氧化還原劑。
157.根據(jù)權(quán)利要求156所述的醫(yī)藥組合物，其不含堿化劑且不含氧化還原劑。
158.根據(jù)權(quán)利要求142到157中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其是穩(wěn)定的且不含崩解劑。
159.根據(jù)權(quán)利要求142到159中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其進一步包含潤滑劑。
160.根據(jù)權(quán)利要求159所述的醫(yī)藥組合物，其中所述潤滑劑以固體顆粒形式存在于所述組合物中。
161.根據(jù)權(quán)利要求159或160所述的醫(yī)藥組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酰富馬酸鈉或硬脂酸鎂。
162.根據(jù)權(quán)利要求142到161中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其進一步包含填充劑。
163.根據(jù)權(quán)利要求162所述的醫(yī)藥組合物，其中所述填充劑以固體顆粒形式存在于所述組合物中。
164.根據(jù)權(quán)利要求162或163所述的醫(yī)藥組合物，其中所述填充劑是乳糖、乳糖單水合物、淀粉、異麥芽酮糖醇、甘露糖醇、羥基乙酸淀粉鈉、山梨糖醇、經(jīng)噴霧干燥乳糖、無水乳糖或其組合。
165.根據(jù)權(quán)利要求164所述的醫(yī)藥組合物，其中所述填充劑是甘露糖醇或乳糖單水合物。
166.根據(jù)權(quán)利要求142到165中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量小于0.6mg0
167.根據(jù)權(quán)利要求142到166中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是0.1-40.0mg0
168.根據(jù)權(quán)利要求167所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是`0.1-2.5mg0
169.根據(jù)權(quán)利要求168所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是0.25-2.0mg0
170.根據(jù)權(quán)利要求169所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是0.5-1.2mg0
171.根據(jù)權(quán)利要求167所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是0.25mg0
172.根據(jù)權(quán)利要求167所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是0.3mg0
173.根據(jù)權(quán)利要求167所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是0.5mg。
174.根據(jù)權(quán)利要求167所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是0.6mg。
175.根據(jù)權(quán)利要求167所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是1.0mg。
176.根據(jù)權(quán)利要求167所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是1.2mg0
177.根據(jù)權(quán)利要求167所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是1.5mg0
178.根據(jù)權(quán)利要求167所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中拉喹莫德的所述量是2.0mg0
179.根據(jù)權(quán)利要求142到178中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中芬戈莫德的所述量小于0.5mg0
180.根據(jù)權(quán)利要求142到179中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中芬戈莫德的所述量是0.01-2.5mg。
181.根據(jù)權(quán)利要求180所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中芬戈莫德的所述量是2.5mg。
182.根據(jù)權(quán)利要求180所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中芬戈莫德的所述量是0.01-1mg0
183.根據(jù)權(quán)利要求182所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中芬戈莫德的所述量是0.1mg0
184.根據(jù)權(quán)利要求182所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中芬戈莫德的所述量是0.25mg0
185.根據(jù)權(quán)利要求182所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中芬戈莫德的所述量是0.5mg。
186.—種一定量的拉喹莫德和一定量的芬戈莫德的用途，其用于制備供治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體用的組合，其中所述拉喹莫德和所述芬戈莫德同時、同期或相伴投與。
187.—種醫(yī)藥組合物，其包含一定量的拉喹莫德，其作為輔助性療法或與芬戈莫德組合使用來治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體，所述治療通過向所述個體周期性地投與所述醫(yī)藥組合物和所述芬戈莫德來進行。
188.—種醫(yī)藥組合物，其包含一定量的芬戈莫德，其作為輔助性療法或與拉喹莫德組合使用來治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體，所述治療通過向所述個體周期性地投與所述醫(yī)藥組合物和所述拉喹莫德來進行。
189.—種治療封裝，其用于向罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體配藥或在向所述個體配藥中使用，其包含: a)一或多個單位劑量,每一所述單位劑量包含: 1.一定量的拉喹莫德，和 ?.一定量的芬戈莫德 其中所述單位劑量中所述各別量的所述拉喹莫德和所述芬戈莫德在向所述個體相伴投與后有效治療所述個體，和 b)用于此的成品醫(yī)藥容器，所述容器含有所述單位劑量，所述容器進一步含有或包含指導(dǎo)所述封裝在所述個體的所述治療中的所述使用的標(biāo)簽。
190.根據(jù)權(quán)利要求189所述的治療封裝，其中所述單位劑量中所述各別量的所述拉喹莫德和所述芬戈莫德在一起服用時與在所述芬戈莫德不存在下投與所述拉喹莫德或在所述拉喹莫德不存在下投與所述芬戈莫德時相比更有效治療所述個體。
191.一種呈單位劑型 形式的醫(yī)藥組合物，其適用于治療罹患多發(fā)性硬化癥或呈現(xiàn)臨床孤立綜合征的個體，其包含: a)一定量的拉喹莫德； b)一定量的芬戈莫德， 其中在向所述個體相伴投與所述組合物的所述單位劑型中的一者或多者后，所述組合物中所述各別量的所述拉喹莫德和所述芬戈莫德有效治療所述個體。
192.根據(jù)權(quán)利要求191所述的醫(yī)藥組合物，其中所述單位劑量中所述各別量的所述拉喹莫德和所述芬戈莫德在一起服用時與在所述芬戈莫德不存在下投與所述拉喹莫德或在所述拉喹莫德不存在下投與所述芬戈莫德時相比更有效治療所述個體。
【文檔編號】A61K31/135GK103974704SQ201280057918
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月12日
【發(fā)明者】侯賽因·哈拉克, 諾拉·塔克斯克, 喬爾·弗拉克斯曼·凱耶 申請人:泰華制藥工業(yè)有限公司