芳族陽離子肽和使用它們的方法
【專利摘要】本公開內(nèi)容提供了預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物受試者中的腎缺血-再灌注損傷的方法和用于長期治療ARVD的方法，所述方法包括：給有此需要的受試者施用有效量的芳族陽離子肽。所述方法包括：在腎動(dòng)脈狹窄治療期間，施用芳族陽離子肽來預(yù)防或治療腎損傷。所述方法包括：給有此需要的受試者施用有效量的芳族陽離子肽。
【專利說明】芳族陽離子肽和使用它們的方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年9月29日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/540，910、2012年2月8日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/596，455、2011年11月10日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/558，177,2012年5月3日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/642，282和2012年8月9日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/681，444的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，它們都通過引用整體并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明技術(shù)一般地涉及用于預(yù)防或治療腎缺血/再灌注組織損害的組合物和方法。具體地，本發(fā)明技術(shù)的實(shí)施方案涉及施用有效量的芳族陽離子肽來預(yù)防或治療與腎動(dòng)脈通暢恢復(fù)有關(guān)的缺血/再灌注損傷，所述腎動(dòng)脈通暢恢復(fù)用于治療腎動(dòng)脈狹窄和用于長期治療動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管疾病(ARVD)。
【背景技術(shù)】
[0004]提供以下描述來輔助讀者的理解。提供的信息或引用的參考文獻(xiàn)不被承認(rèn)為現(xiàn)有技術(shù)。
[0005]腎動(dòng)脈狹窄(RAS)最常見地由動(dòng)脈粥樣硬化造成，在超過65歲的成年人中具有幾乎7%的發(fā)病率。具有動(dòng)脈粥樣硬化性RAS或(ARVD)的患者經(jīng)常發(fā)展高血壓或腎血管性高血壓，其顯著增加冠狀動(dòng)脈疾病、中風(fēng)、外周血管病和進(jìn)展至末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，腎功能本身的下降與增加的心血管發(fā)病率和死亡率有關(guān)。
[0006]在治療動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄(ARAS)時(shí)，即效治療目標(biāo)是恢復(fù)腎動(dòng)脈的通暢。經(jīng)皮腔內(nèi)腎血管成形術(shù)(PTRA)經(jīng)常是推薦的療程。但是，腎動(dòng)脈通暢的成功恢復(fù)不一定轉(zhuǎn)化為組織灌注的恢復(fù)。
[0007]腎微脈管系統(tǒng)的稀薄化和再灌注損傷可以造成減少的腎灌注和長期腎功能不全。減輕這些效應(yīng)的方法會(huì)改善經(jīng)歷PTRA療法的患者和具有ARVD的患者的長期預(yù)后。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明技術(shù)涉及通過給有此需要的受試者施用治療有效量的芳族陽離子肽(諸如D-Arg-2'，6' -Dmt-Lys-Phe-NH2)或其藥學(xué)上可接受的鹽(諸如乙酸鹽或三氟乙酸鹽)來治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的腎缺血-再灌注損傷和ARVD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明技術(shù)涉及可用于治療或預(yù)防腎微脈管系統(tǒng)稀薄化的方法。在某些方面，本發(fā)明技術(shù)涉及通過給有此需要的受試者施用治療有效量的芳族陽離子肽(諸如D-Arg-2'，6, -Dmt-Lys-Phe-NH2)或其藥學(xué)上可接受的鹽(諸如乙酸鹽或三氟乙酸鹽)來長期治療具有ARVD的受試者。
[0009] 在某些方面，本公開內(nèi)容提供了治療或預(yù)防腎缺血/再灌注損傷、腎微脈管系統(tǒng)稀薄化和/或長期治療動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管疾病(ARVD)的方法，所述方法包括:給有此需要的受試者施用治療有效量的芳族陽離子肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，D-Arg-2; , 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2,或其藥學(xué)上可接受的鹽,諸如乙酸鹽或三氟乙酸鹽。在某些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括:對(duì)所述受試者執(zhí)行血運(yùn)重建手術(shù)。在某些實(shí)施方案中，所述芳族陽離子肽是這樣的肽，其具有:
[0010]至少一個(gè)凈正電荷；
[0011]最少4個(gè)氨基酸；
[0012]最多約20個(gè)氨基酸；
[0013]凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)和氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)聯(lián)，其中3pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)字；和芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)和凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)聯(lián)，其中2a是小于或等于pt+l的最大數(shù)字，例外是，當(dāng)a是I時(shí)，pt也可以是I。在特定實(shí)施方案中，所述受試者是人。
[0014]在某些實(shí)施方案中，2pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)字，且可以等于pt。所述芳族陽離子肽可以是具有最少2個(gè)或最少3個(gè)正電荷的水溶性肽。在某些實(shí)施方案中，所述肽包含一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸，例如，一個(gè)或多個(gè)D-氨基酸。在某些實(shí)施方案中，所述氨基酸的C-端羧基在C-端處被酰胺化。在某些實(shí)施方案中，所述肽具有最少4個(gè)氨基酸。所述肽可以具有最多約6個(gè)、最多約9個(gè)、或最多約12個(gè)氨基酸。
[0015]在某些實(shí)施方案中，所述肽包含在N-端處的酪氨酸或2' ,6' -二甲基酪氨酸(Dmt)殘基。例如，所述肽可以具有式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2' -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述肽包含在N-端處的苯丙氨酸或2' , 6' -二甲基苯丙氨酸殘基。例如,所述肽可以具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2'，6' -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述芳族陽離子肽具有式D-Arg-2; , 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽諸如乙酸鹽或三氟乙酸鹽。
[0016]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述肽由式I定義:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療有此需要的受試者的動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄的方法，所述方法包括:給所述受試者施用治療有效量的肽D-Arg-2'，6, -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法另外包括下述步驟:對(duì)所述受試者執(zhí)行血運(yùn)重建手術(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述血運(yùn)重建手術(shù)包括經(jīng)皮腔內(nèi)腎血管成形術(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄包括所述受試者的腎微脈管系統(tǒng)的破裂或阻塞。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者處于腎微脈管系統(tǒng)稀薄化的風(fēng)險(xiǎn)中或者正在遭受腎微脈管系統(tǒng)稀薄化。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在腎微脈管系統(tǒng)稀薄化開始之前，給所述受試者施用所述肽。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在所述血運(yùn)重建手術(shù)之前，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后，在所述血運(yùn)重建手術(shù)過程中和之后，或在所述血運(yùn)重建手術(shù)之前、過程中和之后連續(xù)地，給所述受試者施用所述肽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少3小時(shí)，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少5小時(shí)，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少8小時(shí)，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少12小時(shí)，或在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少24小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少8小時(shí)開始，從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少4小時(shí)開始，從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少2小時(shí)開始，從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少I小時(shí)開始，或從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少10分鐘開始，給所述受試者施用所述肽。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述血運(yùn)重建手術(shù)包括除去腎動(dòng)脈阻塞。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述血運(yùn)重建手術(shù)包括施用一種或多種血栓溶解劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述一種或多種血栓溶解劑選自:組織型纖溶酶原激活物、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、?；问降睦w溶酶原、?；问降睦w溶酶和酰化的鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物。
13.一種用于治療有此需要的受試者的動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄的方法，所述方法包括:對(duì)所述受試者執(zhí)行經(jīng)皮腔內(nèi)腎血管成形術(shù)，和給所述受試者施用治療有效量的肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述受試者處于腎微脈管系統(tǒng)稀薄化的風(fēng)險(xiǎn)中或者正在遭受腎微脈管系統(tǒng)稀薄化。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中在腎微脈管系統(tǒng)稀薄化開始之前，給所述受試者施用所述肽。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中在所述血管成形術(shù)之前，在所述血管成形術(shù)之后，在所述血管成形術(shù)過程中和之后，或在所述血管成形術(shù)之前、過程中和之后連續(xù)地，給所述受試者施用所述肽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中在所述血管成形術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少3小時(shí)，在所述血管成形術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少5小時(shí)，在所述血管成形術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少8小時(shí)，在所述血管成形術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少12小時(shí)，或在所述血管成形術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少24小時(shí)。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中從所述血管成形術(shù)之前至少8小時(shí)開始，從所述血管成形術(shù)之前至少4小時(shí)開始，從所述血管成形術(shù)之前至少2小時(shí)開始，從所述血管成形術(shù)之前至少I小時(shí)開始，或從所述血管成形術(shù)之前至少10分鐘開始，給所述受試者施用所述肽。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，所述方法包括:施用一種或多種血栓溶解劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述一種或多種血栓溶解劑選自:組織型纖溶酶原激活物；尿激酶；尿激酶原；鏈激酶；?；问降睦w溶酶原；酰化形式的纖溶酶；和?；逆溂っ?纖溶酶原復(fù)合物。
21.一種用于治療有此需要的受試者中與單側(cè)或兩側(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄有關(guān)的對(duì)側(cè)腎損傷的方法，所述方法包括:給所述受試者施用治療有效量的肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，所述方法另外包括下述步驟:對(duì)所述受試者執(zhí)行腎血運(yùn)重建手術(shù)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述血運(yùn)重建手術(shù)包括經(jīng)皮腔內(nèi)腎血管成形術(shù)。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄包括所述受試者的腎微脈管系統(tǒng)的破裂或阻塞。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述受試者處于腎微脈管系統(tǒng)稀薄化的風(fēng)險(xiǎn)中或者正在遭受腎微脈管系統(tǒng)稀薄化。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中在腎微脈管系統(tǒng)稀薄化開始之前，給所述受試者施用所述肽。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中在所述血運(yùn)重建手術(shù)之前，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后，在所述血運(yùn)重建手術(shù)過程中和之后，或在所述血運(yùn)重建手術(shù)之前、過程中和之后連續(xù)地，給所述受試者施用所述肽。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少3小時(shí)，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少5小時(shí)，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少8小時(shí)，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少12小時(shí)，或在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少24小時(shí)。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少8小時(shí)開始，從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少4小時(shí)開始，從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少2小時(shí)開始，從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少I小時(shí)開始，或從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少10分鐘開始，給所述受試者施用所述肽。
30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述血運(yùn)重建手術(shù)包括除去腎動(dòng)脈阻塞。
31.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述血運(yùn)重建手術(shù)包括施用一種或多種血栓溶解劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述一種或多種血栓溶解劑選自:組織型纖溶酶原激活物、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、酰化形式的纖溶酶原、酰化形式的纖溶酶和?；逆溂っ?纖溶酶原復(fù)合物。
33.一種用于治療有此需要的受試者中與動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄有關(guān)的充血性心力衰竭的方法，所述方法包括:給所述受試者施用治療有效量的肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，所述方法另外包括下述步驟:對(duì)所述受試者執(zhí)行腎血運(yùn)重建手術(shù)。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述血運(yùn)重建手術(shù)包括經(jīng)皮腔內(nèi)腎血管成形術(shù)。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄包括所述受試者的腎微脈管系統(tǒng)的破裂或阻塞。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述受試者處于腎微脈管系統(tǒng)稀薄化的風(fēng)險(xiǎn)中或者正在遭受腎微脈管系統(tǒng)稀薄化。
38.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中在腎微脈管系統(tǒng)稀薄化開始之前，給所述受試者施用所述肽。
39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中在所述血運(yùn)重建手術(shù)之前，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后，在所述血運(yùn)重建手術(shù)過程中和之后，或在所述血運(yùn)重建手術(shù)之前、過程中和之后連續(xù)地，給所述受試者施用所述肽。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少3小時(shí)，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少5小時(shí)，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少8小時(shí)，在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少12小時(shí)，或在所述血運(yùn)重建手術(shù)之后給所述受試者施用所述肽至少24小時(shí)。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少8小時(shí)開始，從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少4小時(shí)開始，從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少2小時(shí)開始，從所述血運(yùn)重建手術(shù)之前至少33小時(shí)開始，或從血運(yùn)重建手術(shù)之前至少10分鐘開始，給所述受試者施用所述肽。
42.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述血運(yùn)重建手術(shù)包括除去腎動(dòng)脈阻塞。
43.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述血運(yùn)重建手術(shù)包括施用一種或多種血栓溶解劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述一種或多種血栓溶解劑選自:組織型纖溶酶原激活物、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、酰化形式的纖溶酶原、?；问降睦w溶酶和?；逆溂っ?纖溶酶原復(fù)合物。
45.一種用于治療有此需要的受試者中的動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管疾病(ARVD)的方法，所述方法包括:給所述 受試者施用治療有效量的肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述ARVD包含動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄(ARAS)。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述ARVD包含與正常對(duì)照相比受損的腎血液動(dòng)力學(xué)。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括增加的平均腎動(dòng)脈血壓。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括減小的腎容量。
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括減小的皮質(zhì)灌注。
51.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括減小的腎血流量(RBF)。
52.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括降低的腎小球?yàn)V過率(GFR)。
53.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括減少的皮質(zhì)血液氧合。
54.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述ARVD包括腎小管間質(zhì)性纖維化。
55.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中治療包括長期施用所述肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中長期施用包括:施用所述肽D-Arg-2; , 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽大于I周的時(shí)段。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中長期施用包括:施用所述肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽大于I年的時(shí)段。
58.一種用于治療有此需要的受試者中由動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄(ARAS)造成的受損的腎血液動(dòng)力學(xué)的方法，所述方法包括:給所述受試者施用治療有效量的肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
59.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述ARAS包括與正常對(duì)照相比受損的腎血液動(dòng)力學(xué)。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括增加的平均腎動(dòng)脈血壓。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括減小的腎容量。
62.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括減小的皮質(zhì)灌注。
63.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括減小的腎血流量(RBF)。
64.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括降低的腎小球?yàn)V過率(GFR)。
65.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述受損的腎血液動(dòng)力學(xué)包括減少的皮質(zhì)血液氧合。
66.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述ARAS包括腎小管間質(zhì)性纖維化。
67.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中治療包括長期施用所述肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中長期施用包括:施用所述肽D-Arg-2; , 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽大于I周的時(shí)段。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中長期施用包括:施用所述肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽大于I年的時(shí)段。
70.一種用于治療有此需要的受試者中由動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄(ARAS)造成的受損的腎血液動(dòng)力學(xué)的方法，所述方法包括:與一種或多種抗高血壓劑聯(lián)合地給所述受試者施用治療有效量的肽D-Arg-2'，6, -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述一種或多種抗高血壓劑包括利尿劑、腎上腺素能受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、醛固酮拮抗劑、血管擴(kuò)張劑或α -2激動(dòng)劑。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述利尿劑包括袢利尿劑、噻嗪利尿劑、噻嗪類利尿劑或保鉀利尿劑。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述利尿劑包括布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米、依匹噻嗪、氫氯噻嗪、氯噻嗪、芐氟噻嗪、吲達(dá)帕胺、氯噻酮、美托拉宗、阿米洛利、氨苯蝶啶或螺內(nèi)酯。
74.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述腎上腺素能受體拮抗劑包括β阻滯劑、α阻滯劑或混合的α和β阻滯劑。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述腎上腺素能受體拮抗劑包括阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚拉明、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉唑林、布新洛爾、卡維地洛或拉貝洛爾。
76.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述鈣通道阻滯劑包括二氫吡啶或非二氫吡啶。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述鈣通道阻滯劑包括氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、地爾硫卓或維拉帕米。
78.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述腎素抑制劑包括阿利1侖Do
79.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑包括卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利或貝那普利。
80.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中血管緊張素II受體拮抗劑包括厄貝沙坦?。
81.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述醛固酮拮抗劑包括依普利酮或螺內(nèi)酯。
82.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述血管擴(kuò)張劑拮抗劑包括硝普鈉或肼屈嗪。
83.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述α-2激動(dòng)劑拮抗劑包括可樂定、胍那芐、甲基多巴、莫索尼定、胍乙啶或利舍平。
【文檔編號(hào)】A61K38/00GK103987397SQ201280058908
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月29日
【發(fā)明者】D·特拉維斯·威爾遜, 利拉奇·O·萊爾曼, 斯蒂芬·C·特克斯托爾 申請人:梅約醫(yī)學(xué)教育與研究基金會(huì), 康肽德生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司