包括肽治療劑和氨基酸的微針裝置、制備和使用其的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了包括微針陣列和敷設(shè)在所述微針上或在其內(nèi)的涂層的醫(yī)療裝置，以及制備此類(lèi)裝置的方法。所述涂層包括肽治療劑和氨基酸。還公開(kāi)了用微針陣列上的氨基酸使肽治療劑穩(wěn)定化的方法。在一些情況下，所述肽治療劑和所述氨基酸二者均具有凈正電荷或二者均具有凈負(fù)電荷。在一些情況下，所述肽治療劑是組氨酸。
【專(zhuān)利說(shuō)明】包括肽治療劑和氨基酸的微針裝置、制備和使用其的方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年11月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/565，227和61/565，247的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容全文以引用方式并入本文。

【背景技術(shù)】
[0003]在無(wú)需刺穿皮膚的情況下使治療劑(如藥物)通過(guò)皮膚而到達(dá)局部組織或體循環(huán)系統(tǒng)的透皮遞送，例如使用透皮貼劑，已成功用于有限數(shù)量的治療劑分子。通過(guò)皮膚傳輸分子的主要屏蔽是角質(zhì)層(皮膚的最外層)。
[0004]已公開(kāi)了包括相對(duì)較小結(jié)構(gòu)(有時(shí)稱(chēng)為微針或微釘)的陣列的裝置以結(jié)合治療劑和其它物質(zhì)通過(guò)皮膚和其他表面的遞送來(lái)使用。通常將裝置壓貼皮膚以努力刺穿角質(zhì)層，使得治療劑和其它物質(zhì)可以穿過(guò)該層并進(jìn)入下面的組織中。
[0005]具有流體貯存器和導(dǎo)管(通過(guò)該導(dǎo)管可向皮膚遞送治療物質(zhì))的微針設(shè)備已被提出，但這樣的系統(tǒng)仍存在眾多困難，例如制造能夠可靠地用于流體流的非常細(xì)的通道的能力和費(fèi)用。
[0006]在微針陣列的表面上具有干燥的涂層的微針裝置也已經(jīng)被開(kāi)發(fā)。這類(lèi)裝置通常比具有流體貯存器的微針裝置更簡(jiǎn)單，并可以直接向皮膚中注入治療物質(zhì)，而無(wú)需對(duì)流經(jīng)微針裝置中極細(xì)通道的流體流提供可靠控制。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]肽治療劑，尤其是多肽和蛋白質(zhì)的開(kāi)發(fā)中的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，是可導(dǎo)致生物活性損失的物理的(例如，吸附、聚集、變性、或沉淀)和化學(xué)的(例如，水解、氧化、?；?、或脫酰胺)不穩(wěn)定性的處理?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，氨基酸的添加通常提高了涂覆在具有穿刺皮膚的微針陣列的透皮遞送裝置上的肽治療劑的穩(wěn)定性。
[0008]在一個(gè)方面，本公開(kāi)提供了包括微針陣列的醫(yī)療裝置，在所述微針的至少一部分上或在其內(nèi)有涂層。所述涂層包括肽治療劑和氨基酸，其中所述肽治療劑和所述氨基酸二者均具有凈正電荷或二者均具有凈負(fù)電荷。所述涂層能夠基本上不含山梨醇。
[0009]在另一方面，公開(kāi)了制備此類(lèi)醫(yī)療裝置的方法。所述方法通常包括:
[0010]提供包含肽治療劑、氨基酸和緩沖液的含水組合物，其中在所述含水組合物中，所述肽治療劑和所述氨基酸二者均具有凈正電荷或二者均具有凈負(fù)電荷。
[0011]使所述微針與所述組合物接觸；以及
[0012]使所述含水組合物的一部分揮發(fā)，以在所述微針的至少一部分上提供涂層，其中所述涂層至少包含所述肽治療劑和所述氨基酸。
[0013]在另一方面，本公開(kāi)提供了包括微針陣列的醫(yī)療裝置，在所述微針的至少一部分上或在其內(nèi)有涂層。所述涂層包括肽治療劑和組氨酸。所述組氨酸與所述肽治療劑的摩爾比能夠是小于2:1。
[0014]在另一方面，公開(kāi)了制備此類(lèi)醫(yī)療裝置的方法。所述方法通常包括:
[0015]提供包含肽治療劑、組氨酸和緩沖液的含水組合物，其中所述組氨酸與所述肽治療劑的摩爾比小于2:1 ；
[0016]使所述微針與所述組合物接觸；以及
[0017]使所述含水組合物的一部分揮發(fā)，以在所述微針的至少一部分上提供涂層，其中所述涂層至少包含所述肽治療劑和所述組氨酸。
[0018]在另一方面，本公開(kāi)提供了使在微針陣列上或在其內(nèi)的肽治療劑穩(wěn)定化的方法，所述方法包括將氨基酸摻入所述微針陣列。在一些實(shí)施例中，所述肽治療劑和所述氨基酸二者均具有凈正電荷或二者均具有凈負(fù)電荷。在一些實(shí)施例中，所述氨基酸是組氨酸。在一些實(shí)施例中，所述氨基酸(例如，組氨酸)與所述肽治療劑的摩爾比小于2:1。
[0019]在本專(zhuān)利申請(qǐng)中，諸如“一個(gè)”、“一種”和“所述”之類(lèi)的術(shù)語(yǔ)并非僅指單一實(shí)體，而是包括一般類(lèi)別，其具體例子可用于舉例說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”、“一種”和“所述”可以與術(shù)語(yǔ)“至少一種”互換使用。后接列表的短語(yǔ)“至少一種(一個(gè))”和“包括至少一種(一個(gè))”指列表中的任一項(xiàng)以及列表中兩項(xiàng)或更多項(xiàng)的任意組合。除非另外指明，否則所有數(shù)值范圍均包括它們的端點(diǎn)以及端點(diǎn)之間的非整數(shù)值。
[0020]除非本文內(nèi)容以其他方式明確指出，否則本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“或”一般以包括“和/或”的意義使用。例如，“在所述微針的至少一部分上或在其內(nèi)的涂層”是指所述涂層在所述微針的至少一部分上和/或在其內(nèi)。
[0021]除非另外指明，否則本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中使用的表示特征尺寸、數(shù)量和物理特性的所有數(shù)字均應(yīng)該理解為在所有情況下均是由術(shù)語(yǔ)“約”來(lái)修飾的。因此，除非有相反的說(shuō)明，否則上述說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中列出的數(shù)值參數(shù)均是近似值，根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員利用本文所公開(kāi)的教導(dǎo)內(nèi)容尋求獲得的所需特性，這些近似值可以變化。
[0022]如本文所用，術(shù)語(yǔ)“肽”是指肽、多肽和蛋白質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“肽”、“多肽”和“蛋白質(zhì)”在本公開(kāi)的上下文中是可互換的。這些術(shù)語(yǔ)是指具有至少兩個(gè)通過(guò)肽鍵連接的氨基酸的分子。這些術(shù)語(yǔ)包括低聚肽、蛋白質(zhì)片段、類(lèi)似物、衍生物(例如，糖基化的衍生物和聚乙二醇化的衍生物)和融合蛋白。
[0023]除非另外指明，否則本文所用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有本領(lǐng)域中常用的含義。本文給出的定義有利于理解本文中頻繁使用的某些術(shù)語(yǔ)，且并不意味著限制本發(fā)明的范圍。
[0024]在重量百分比基于固形物總重量的實(shí)施例中，固形物是不可揮發(fā)的那些成分。例如，固形物的總重量不包括可揮發(fā)的載體(例如，水或揮發(fā)性共溶劑)。
[0025]本發(fā)明的上述
【發(fā)明內(nèi)容】
并不意在描述本發(fā)明的每個(gè)公開(kāi)的實(shí)施例或每種實(shí)施方式。以下描述更具體地例示了示例性實(shí)施例。在本申請(qǐng)中，通過(guò)例子列表提供了指導(dǎo)，其例子可用于多種組合中。在每一種情形下，所列舉的列表僅僅作為代表性群組，而不應(yīng)被理解為排他性列表。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0026]結(jié)合附圖，參考以下對(duì)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明，可更全面地理解本發(fā)明，其中:
[0027]圖1為未涂覆涂層的微針陣列的示意性剖視圖；
[0028]圖2為貼劑形式的微針裝置的示意性透視圖；并且
[0029]圖3為涂覆的微針陣列的示意性剖視圖。
[0030]附圖未必按比例繪制。附圖中使用的類(lèi)似標(biāo)號(hào)是指類(lèi)似組件。然而，應(yīng)當(dāng)理解，使用標(biāo)號(hào)來(lái)指代給定附圖中的組件并非意圖限制在另一附圖中以相同標(biāo)號(hào)標(biāo)記的組件。

【具體實(shí)施方式】
[0031]在以下說(shuō)明中參考附圖，附圖形成說(shuō)明的一部分，并且其中通過(guò)舉例說(shuō)明的方式示出若干具體實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明的范圍或精神的情況下，設(shè)想了其他實(shí)施例并可以進(jìn)行修改。因此，以下的【具體實(shí)施方式】不具有限制性意義。
[0032]隨著重組DNA技術(shù)的發(fā)展，多種肽治療劑已可用于治療用途。這些劑包括奧曲肽、亮丙瑞林、甲狀旁腺激素、促黃體激素釋放激素、胰島素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、以及許多其他的。肽治療劑的開(kāi)發(fā)中的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，是可導(dǎo)致生物活性損失的物理的(例如，吸附、聚集、變性、或沉淀)和化學(xué)的(例如，水解、氧化、?；?、或脫酰胺)不穩(wěn)定性的處理。
[0033]氧化是肽治療劑的主要化學(xué)降解途徑。蛋白質(zhì)中的His、Met、Cys> Trp和Tyr殘基的側(cè)鏈?zhǔn)茄趸臐撛谖稽c(diǎn)。一些蛋白質(zhì)在制備和儲(chǔ)存過(guò)程中對(duì)光照非常敏感，光照還能夠?qū)е逻@些分子的修飾。氧含量和光照劑量均可導(dǎo)致氧化和影響氧化速率，并促進(jìn)聚集或其他降解途徑。氧化能夠改變蛋白質(zhì)的生理化學(xué)特性，并導(dǎo)致聚集或片段化，其能夠不利地影響效能和免疫原性。?；请闹委焺┑牟环€(wěn)定性的另一途徑。親核伯胺，例如在N末端處或賴(lài)氨酸側(cè)鏈 ，能夠與羧酸根基團(tuán)反應(yīng)，形成?；碾募雍衔铩ｋ牡孽；蓪?dǎo)致活性的損失、受體特異性或免疫原性的改變。蛋白質(zhì)的聚集是物理不穩(wěn)定性的例子，聚集體的形成能夠?qū)е律锘钚缘膿p失、溶解度的損失、和免疫原性的增強(qiáng)。
[0034]這些以及其他的降解途徑能夠?qū)е禄钚缘膿p失。因此，期望提供用于配制和遞送具有提高的化學(xué)和物理穩(wěn)定性并表現(xiàn)出最長(zhǎng)的保存期的肽治療劑的組合物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，氨基酸對(duì)于使涂覆在具有多個(gè)穿刺皮膚的微針的醫(yī)療裝置上和/或在其內(nèi)的肽治療劑穩(wěn)定化是有用的。不受理論的約束，據(jù)信氨基酸的添加充分減少了肽制劑的氧化、光氧化、?；途奂?。
[0035]多種肽治療劑可有效地?fù)饺敫鶕?jù)本公開(kāi)的或根據(jù)本公開(kāi)制備的醫(yī)療裝置中。示例性的肽治療劑包括甲狀旁腺激素、降鈣素、溶菌酶、胰島素、醋酸格拉替雷、醋酸戈舍瑞林、生長(zhǎng)激素抑制素、奧曲肽、亮丙瑞林、加壓素、胸腺素α -1、心房利鈉肽(ANP)、內(nèi)啡肽、生長(zhǎng)因子(例如，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、和表皮生長(zhǎng)因子(EFG)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子釋放因子)、生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)、干擾素(例如，干擾素α、干擾素β、和干擾素Y)、抗微生物肽、鏈道酶α、組織纖溶酶原激活劑、尿激酶、ANP間隙抑制劑、促黃體激素釋放激素(LHRH)、黑素細(xì)胞刺激激素(α & β -MSH)，垂體激素(hGH)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，人絨毛膜促性腺激素，鏈激酶，白細(xì)胞介素，促生育素(尿促卵泡素(FSH)和LH))，蛋白質(zhì)C，蛋白質(zhì)S，血管緊張素，血管生成素，內(nèi)皮素，噴替吉肽，腦鈉肽(BNP)，神經(jīng)肽Y，胰島淀粉樣多肽(IAPP)，血管活性腸肽(VIP)，水蛭素，胰高血糖素，胰島素，促胰島激素類(lèi)似物以及上述任何肽治療劑、融合蛋白和肽疫苗的衍生物。肽疫苗包括具有如上文所定義的肽形式的抗原的那些。示例性的肽疫苗包括治療癌癥疫苗、炭疽熱疫苗、流感疫苗、萊姆癥疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、百日咳疫苗、風(fēng)疹疫苗、白喉疫苗、腦炎疫苗、日本腦炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、黃熱病疫苗、腦灰質(zhì)炎疫苗、皰疹疫苗、人乳頭狀瘤病毒疫苗、輪狀病毒疫苗、肺炎球菌疫苗、腦膜炎疫苗、百日咳疫苗、破傷風(fēng)疫苗、傷寒熱疫苗、霍亂疫苗、肺結(jié)核疫苗、嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)疫苗、HSV-1疫苗、HSV-2疫苗、HIV疫苗以及它們的組合。在一些實(shí)施例中，所述肽疫苗包括流感疫苗、腦灰質(zhì)炎疫苗、甲型肝炎疫苗和癌癥疫苗中的至少一種。
[0036]多種氨基酸可有效地?fù)饺敫鶕?jù)本公開(kāi)的或根據(jù)本公開(kāi)制備的醫(yī)療裝置中。有用的氨基酸包括能夠具有凈正電荷或凈負(fù)電荷的天然存在的氨基酸和合成的氨基酸。通常，有用的氨基酸在3至11范圍內(nèi)的pH能夠具有凈正電荷或凈負(fù)電荷。所述氨基酸可具有L或D費(fèi)舍爾構(gòu)型。在一些實(shí)施例中，所述氨基酸是組氨酸、精氨酸、賴(lài)氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸。在一些實(shí)施例中，所述氨基酸是組氨酸、賴(lài)氨酸、或精氨酸。在一些實(shí)施例中，與具有凈正電荷的肽治療劑一起，此類(lèi)氨基酸能夠是有用的。在一些實(shí)施例中，所述氨基酸是天冬氨酸或谷氨酸。在一些實(shí)施例中，與具有凈負(fù)電荷的肽治療劑一起，此類(lèi)氨基酸能夠是有用的。在一些實(shí)施例中，所述氨基酸是組氨酸。在本文所公開(kāi)的涂層或涂層制劑(其可以是含水組合物)中，所述氨基酸可以是鹽形式。
[0037]在許多實(shí)施例中，所述肽治療劑和所述氨基酸二者均具有凈正電荷或二者均具有凈負(fù)電荷。在一些實(shí)施例中，所述肽治療劑和所述氨基酸各自具有凈正電荷。例如，所述肽治療劑可以是甲狀旁腺激素、溶菌酶、胰島素、或鮭降鈣素，而所述氨基酸可以是組氨酸、精氨酸、或賴(lài)氨酸。在其他實(shí)施例中，所述肽治療劑和所述氨基酸各自具有凈負(fù)電荷。例如，所述肽治療劑可以是胰島素，而所述氨基酸可以是天冬氨酸或谷氨酸。在所述肽治療劑和所述氨基酸各自具有凈正電荷的實(shí)施例中和在所述肽治療劑和所述氨基酸各自具有凈負(fù)電荷的實(shí)施例中，可以說(shuō)所述肽治療劑和所述氨基酸具有相同的電荷或匹配的電荷。即，如果所述電荷處于相同的方向，無(wú)論電荷的量值如何，所述肽治療劑和所述氨基酸上的電荷可被認(rèn)為是相同的或匹配的。具有凈負(fù)電荷或凈正電荷的氨基酸未必可以說(shuō)是兩性離子(即，中性的)。
[0038]所述肽治療劑和所述氨基酸的凈電荷通常是在被用于在下文所述的方法中涂覆微針陣列的制劑中建立的。通常，所述肽治療劑和所述氨基酸是溶解在或分散在確定PH的溶劑中的。例如，所述pH可以是在3至11、4至10、6至8、或5.5至8.5范圍內(nèi)的。在一些在其中所述氨基酸是組氨酸的實(shí)施例中，所述PH可以是在3至6、3至5、3至4、或4至5的范圍內(nèi)的。所述制劑能夠是被緩沖在特定的制劑PH的含水組合物。當(dāng)所述含水組合物的一部分在用所述組合物涂覆微針陣列之后揮發(fā)時(shí)，所述肽治療劑和所述氨基酸保持它們的凈電荷并且被摻入涂層中。
[0039]具有凈電荷的氨基酸可以說(shuō)是基本上處于帶電的形式，因?yàn)橥ǔ４嬖趲щ姷暮椭行缘姆N類(lèi)之間的平衡。在一些實(shí)施例中，所述氨基酸的帶電形式與可能存在的中性形式的比率能夠是至少10:1。在一些實(shí)施例中，所述氨基酸的帶電形式與中性形式的比率是至少100: 1、至少1000: 1、或至少10，000:1。此類(lèi)比率能夠在溶液中被測(cè)定，例如，利用所述制劑PH和所述氨基酸側(cè)鏈的PKa之間的差值。如果對(duì)于實(shí)施本公開(kāi)有用的氨基酸的等電點(diǎn)高于所述制劑PH，則它們被認(rèn)為具有凈正電荷。如果對(duì)于實(shí)施本公開(kāi)有用的氨基酸的等電點(diǎn)低于所述制劑pH，則它們被認(rèn)為具有凈負(fù)電荷。
[0040]就肽治療劑而言，當(dāng)其等電點(diǎn)低于所述制劑的pH時(shí)，其通常被描述為具有凈負(fù)電荷。當(dāng)所述肽治療劑的等電點(diǎn)高于所述制劑的PH時(shí)，其通常被描述為具有凈正電荷。
[0041]在一些實(shí)施例中，在生理pH(例如，7至7.4的范圍內(nèi))限定所述氨基酸和所述肽治療劑的凈電荷可以是有用的。在這些實(shí)施例中，如果肽治療劑的等電點(diǎn)小于約7，其通常被描述為具有凈負(fù)電荷。如果肽治療劑的等電點(diǎn)大于約7，其通常被描述為具有凈正電荷。
[0042]與美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布2006/0188555 (Cormier等人)相對(duì)(其提出肽治療劑應(yīng)當(dāng)與特定的抗衡離子一起被配制，以限制制劑中纖絲的形成)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，包括不具有相反凈電荷的肽治療劑和氨基酸的制劑和涂層具有有用的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。在所述肽治療劑和所述氨基酸在其中均具有凈正電荷或均具有凈負(fù)電荷的實(shí)施例中，所述氨基酸不能被認(rèn)為是所述肽治療劑的抗衡離子。
[0043]在一些實(shí)施例中，所述氨基酸是組氨酸。組氨酸在包含具有凈正電荷或凈負(fù)電荷的肽治療劑的涂層中可以是有用的。在本文所公開(kāi)的涂層中，組氨酸可使很多種肽治療劑(例如，凈帶負(fù)電的和凈帶正電的)在40°C和96%相對(duì)濕度穩(wěn)定化至比多種其他氨基酸更高的程度。
[0044]在根據(jù)本公開(kāi)的或根據(jù)本公開(kāi)制備的醫(yī)療裝置中，所述氨基酸可以以多種有用的相對(duì)于所述肽治療劑的量存在。在一些實(shí)施例中，包括在上述實(shí)施例中的任何一個(gè)中，所述氨基酸與所述肽治療劑的摩爾比是在0.25:1至51:1的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所述氨基酸與所述肽治療劑的摩爾比是在0.5:1至25:1或0.5:1至20:1的范圍內(nèi)。有利地，在多個(gè)實(shí)施例中，不需要大大過(guò)量的氨基酸。在這些實(shí)施例中，所述氨基酸與所述肽治療劑的摩爾比可以小于2: 1、小于1.5: 1、或小于1:1。例如，所述氨基酸與所述肽治療劑的摩爾比可以在0.5:1至2:1、0.5:1至1.5: 1、或0.5:1至1:1的范圍內(nèi)。在所述氨基酸與所述肽治療劑的摩爾比在其中小于2: 1、小于1.5: 1、或小于1:1的實(shí)施例中，所述氨基酸將一般不被認(rèn)為以足以中和所述肽治療劑的量存在。
[0045]在一些實(shí)施例中，包括在上述實(shí)施例中的任何一個(gè)中，尤其是當(dāng)所述涂層是在所述微針的外表面上或在中空微針的內(nèi)表面上時(shí)，所述氨基酸以按所述涂層中固形物的總重量計(jì)至少0.1重量百分比的量存在，在一些實(shí)施例中為至少0.5重量百分比，在一些實(shí)施例中為至少I(mǎi)重量百分比，以及在一些實(shí)施例中為至少2重量百分比。在一些實(shí)施例中，按所述涂層中固形物的總重量計(jì)，所述氨基酸以至多25重量百分比的量存在，在一些實(shí)施例中為至多15重量百分比，在一些實(shí)施例中為至多10、9、或8重量百分比。在一些實(shí)施例中，按所述涂層中固形物的總重量計(jì)，所述氨基酸以0.1重量百分比至20重量百分比、0.1重量百分比至10重量百分比、或I重量百分比至8重量百分比的量存在。
[0046]在一些實(shí)施例中，包括在上述實(shí)施例中的任何一個(gè)中，尤其是當(dāng)所述涂層是在所述微針的外表面上或在中空微針的內(nèi)表面上時(shí)，所述肽治療劑以按所述涂層中固形物的總重量計(jì)至少10重量百分比的量存在，在一些實(shí)施例中為至少20重量百分比，在一些實(shí)施例中為至少50重量百分比，以及在一些實(shí)施例中為至少60重量百分比。在一些實(shí)施例中，按所述涂層中固形物的總重量計(jì)，所述肽治療劑以至多99.9重量百分比的量存在，在一些實(shí)施例中為至多99.5重量百分比，在一些實(shí)施例中為至多99、95、或92重量百分比。在一些實(shí)施例中，按所述涂層中固形物的總重量計(jì)，所述肽治療劑以10重量百分比至99.9重量百分比、50重量百分比至99.5重量百分比、或50重量百分比至95重量百分比的量存在。
[0047]本文所公開(kāi)的涂層還可以包含至少一種賦形劑。賦形劑可以發(fā)揮作用以維持所述肽治療劑的活性、有利于將涂層在微針上沉積時(shí)涂層制劑的性能、在穿透角質(zhì)層或其他組織時(shí)抵抗對(duì)涂層或微針結(jié)構(gòu)本身的破壞、或者它們的組合。示例性的賦形劑包括，例如，緩沖液、碳水化合物、聚合物、表面活性劑、非揮發(fā)性非水溶劑、酸、堿、氧化劑、糖精(例如，二水糖精鈉)、脂類(lèi)(例如，二棕櫚酰膽堿(DPPC))和無(wú)機(jī)鹽(例如，氯化鈉和氯化鉀)。
[0048]涂層中以及因此用于沉積涂層的涂層制劑中的至少一種賦形劑的量可以根據(jù)以下因素中的至少一種而變化:涂層制劑中組分的種類(lèi)、微針陣列上所期望的肽治療劑和氨基酸的量、被涂覆的微針陣列的類(lèi)型、微針上涂層的形狀和位置、或其他考慮因素。
[0049]在一些實(shí)施例中，用于制備根據(jù)本公開(kāi)的包括微針的醫(yī)療裝置的方法包括提供包含肽治療劑、氨基酸和緩沖液的含水組合物。相似地，對(duì)于涂覆微針陣列有用的本文所公開(kāi)的含水組合物通常包括肽治療劑、氨基酸和緩沖液。緩沖液通常起穩(wěn)定用于將涂層沉積在微針上的涂層制劑的PH的作用。所使用的具體緩沖液可以至少部分地取決于涂層中所包括的具體肽治療劑和氨基酸。所述制劑的PH能夠，例如，幫助維持所述組合物中的肽治療劑和氨基酸的溶解度。如上文所述，PH 一般還控制著所述氨基酸和肽治療劑上的電荷。
[0050]多種緩沖液能夠被用于對(duì)于實(shí)施本公開(kāi)有用的含水組合物中。示例性的緩沖液包括組氨酸、磷酸鹽緩沖液、 乙酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、甘氨酸緩沖液、乙酸銨緩沖液、琥珀酸鹽緩沖液、焦磷酸鹽緩沖液、三羥甲基氨基甲烷乙酸鹽(TA)緩沖液和三羥甲基氨基甲烷緩沖液。也可利用緩沖鹽水溶液作為緩沖液。示例性的緩沖鹽水溶液包括磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、Tris緩沖鹽水(TBS)、乙酸鈉緩沖鹽水(SSA)和檸檬酸鈉緩沖鹽水(SSC)。在一些實(shí)施例中，磷酸鹽緩沖鹽水被用于所述含水組合物。多種PH值可以是有用的，取決于，例如，所述肽治療劑和所述氨基酸。在一些實(shí)施例中，所述PH可以是在3至11、4至10、6至8、或5.5至8.5范圍內(nèi)的。在一些實(shí)施例中，例如，在其中所述氨基酸是組氨酸的，所述pH可以是在3至6、3至5、或4至5的范圍內(nèi)的。
[0051]應(yīng)當(dāng)理解，在本文所公開(kāi)的包括肽治療劑、氨基酸和緩沖液的含水組合物中，單種氨基酸不能夠既作為氨基酸組分又作為緩沖液。例如，在組氨酸在其中被用作緩沖液的包括肽治療劑、氨基酸和緩沖液的含水組合物中，另一種氨基酸作為氨基酸組分存在。此外，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于實(shí)施本公開(kāi)有用的含水組合物中的氨基酸不一定緩沖所述含水組合物。
[0052]在一些實(shí)施例中，包含肽治療劑和氨基酸的涂層或本文所公開(kāi)的含水組合物還包含碳水化合物。碳水化合物可以是有用的，例如，用于使包含對(duì)于在本文所公開(kāi)的方法中涂覆微針有用的肽治療劑的含水組合物穩(wěn)定化。碳水化合物可以是糖，包括單糖、二糖和多糖，并且可以包括例如非還原性糖，如棉子糖、水蘇糖、蔗糖和海藻糖；以及還原糖，如單糖和二糖。示例性的單糖包括芹菜糖、阿拉伯糖、毛地黃毒素糖、巖藻糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、來(lái)蘇糖、甘露糖、核糖、塔格糖、山梨糖醇、木糖醇和木糖。示例性的二糖包括蔗糖、海藻糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、櫻草糖、蘆丁糖、綿棗兒二糖、槐二糖、松二糖和、莢豆二糖。在實(shí)施例中，可以利用蔗糖、海藻糖、果糖、麥芽糖或其組合。所示例的糖的所有光學(xué)異構(gòu)體(D、L和外消旋混合物)也可以包括在本文中。有用的多糖包括淀粉如羥乙基淀粉、預(yù)糊化玉米淀粉、戌淀粉、糊精、葡聚糖或硫酸葡聚糖、Y-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精、環(huán)糊精、葡糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡糖基-β -環(huán)糊精、麥芽糖基-β -環(huán)糊精、2-羥基-β -環(huán)糊精、2-羥丙基-β -環(huán)糊精、2-羥丙基-Y -環(huán)糊精、羥乙基-β -環(huán)糊精、甲基-β -環(huán)糊精、磺基丁基醚-α -環(huán)糊精、磺基丁基醚-β -環(huán)糊精和磺基丁基醚-Y -環(huán)糊精。在實(shí)施例中，可利用羥乙基淀粉、糊精、葡聚糖、Y -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精或它們的組合。在實(shí)施例中，可以利用具有35，OOO至76，000平均分子質(zhì)量的葡聚糖。在一些實(shí)施例中，所述至少一種碳水化合物是纖維素。合適的纖維素包括羥乙基纖維素(HEC)、甲基纖維素(MC)、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丙基纖維素(HPC)、以及它們的混合物。
[0053]有利地，通常，所述含水組合物和包含所述肽治療劑和所述氨基酸的涂層甚至在不存在碳水化合物時(shí)也是穩(wěn)定的。在一些這樣的實(shí)施例中，所述含水組合物和所述涂層基本上不含碳水化合物。例如，所述含水組合物和所述涂層能夠基本上不含糖類(lèi)，包括單糖、二糖和多糖。例如，所述含水組合物和所述涂層可不含上文所列的任何單糖、二糖和多糖。在根據(jù)本公開(kāi)的醫(yī)療裝置的一些實(shí)施例中，基本上不含山梨醇。在根據(jù)本公開(kāi)的方法的一些實(shí)施例中，所述含水組合物基本上不含山梨醇?！盎旧喜缓痹谥干衔乃械娜魏翁妓衔锘蛏嚼娲紩r(shí)，是指碳水化合物或山梨醇能夠存在，但是是以小于使所述含水組合物或所述涂層穩(wěn)定化所需的量?！盎旧喜缓碧囟ㄌ妓衔锘蛏嚼娲及ú缓鎏妓衔锘蛏嚼娲迹⑶疫€包括其中所述碳水化合物或山梨醇的摩爾含量小于肽治療劑的摩爾含量。在一些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“基本上不含”特定碳水化合物或山梨醇是指所述碳水化合物或山梨醇的量按所述組合物中固形物的總量計(jì)，按摩爾或按重量小于百分之4、3、2、或I。在一些實(shí)施例中，所述含水組合物和/或包含所述肽治療劑和所述氨基酸的涂層不含碳水化合物。在一些實(shí)施例中，所述含水組合物和/或包含所述肽治療劑和所述氨基酸的涂層不含山梨醇。
[0054]在一些實(shí)施例中，本文所公開(kāi)的含水組合物和涂層包括至少一種表面活性劑。所述至少一種表面活性劑可以是兩性的、陽(yáng)離子的、陰離子的或非離子的。示例性的合適表面活性劑包括卵磷脂、 聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯80)、甘油、N-月桂酰胺基乙基-N-羥乙基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基氯化吡啶輸(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(DoTAC)、去氧膽酸鈉、烷基芐基二甲基氯化銨、脫水山梨糖醇月桂酸酯和烷氧基化醇(例如月桂基聚氧乙烯醚_4)。有利地，在一些實(shí)施例中，表面活性劑在本文所公開(kāi)的涂層和含水組合物中是非必需的。在一些這樣的實(shí)施例中，所述含水組合物和所述涂層基本上不含表面活性劑?！盎旧喜缓砻婊钚詣笔侵覆缓砻婊钚詣?，或者基于所述組合物或涂層中的總固形物，具有按重量計(jì)至多百分之1、0.5、0.1,或0.01的表面活性劑。
[0055]非揮發(fā)性的、非水的溶劑在本文所公開(kāi)的含水組合物中可以是有用的，并可存在于所得到的涂層中。示例性的合適的非揮發(fā)性、非水的溶劑包括丙二醇、二甲基亞砜、甘油、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N- 二甲基甲酰胺。
[0056]本文所公開(kāi)的含水組合物和涂層可包括至少一種抗氧化劑。示例性的合適抗氧化劑包括例如檸檬酸鈉、檸檬酸、抗壞血酸、甲硫氨酸、抗壞血酸鈉、以及它們的組合。有利地，在一些實(shí)施例中，此類(lèi)抗氧化劑在本文所公開(kāi)的涂層和含水組合物中是非必需的。在一些這樣的實(shí)施例中，基于所述組合物或涂層中的總固形物，所述含水組合物和所述涂層能夠具有按重量計(jì)至少百分之1、0.5,0.1、或0.01的任何這些抗氧化劑。
[0057]在一些實(shí)施例中，本文所公開(kāi)的涂層或含水組合物包括至少一種聚合物。示例性的有用的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇山梨坦異硬脂酸酯。在一些實(shí)施例中，具有5，000至1.5百萬(wàn)的數(shù)量平均分子量的PVP可以是有用的。在一些實(shí)施例中，具有300至8，000的數(shù)量平均分子量的聚乙二醇可以是有用的。
[0058]在一些實(shí)施例中，本文所公開(kāi)的涂層或含水組合物可包括所述肽治療劑之外的多肽。組成所述多肽的氨基酸可以是相同的或者至少一些氨基酸可以彼此不同。示例性的有用的聚氨基酸(相同的氨基酸)可以包括聚組氨酸、聚天冬氨酸和聚賴(lài)氨酸。
[0059]在所述涂層和含水組合物的一些實(shí)施例中，存在所述肽治療劑和/或所述氨基酸的抗衡離子。對(duì)于向帶正電的肽治療劑或氨基酸提供抗衡離子有用的示例性的弱酸包括乙酸、丙酸、戊酸、檸檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋(píng)果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、延胡索酸、丙二酸、丁酸、巴豆酸、二甘醇酸和戊二酸。對(duì)于向帶正電的肽治療劑或氨基酸提供抗衡離子有用的示例性的強(qiáng)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、馬來(lái)酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。對(duì)于向帶負(fù)電的肽治療劑或氨基酸提供抗衡離子有用的示例性的弱堿包括氨、嗎啉、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、甲基葡糖胺和葡糖胺。對(duì)于向帶負(fù)電的肽治療劑或氨基酸提供抗衡離子有用的示例性的強(qiáng)堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化韓和氫氧化鎂。
[0060]用于制備根據(jù)本公開(kāi)的包括微針的醫(yī)療裝置的方法包括提供包含肽治療劑、氨基酸、以及在一些實(shí)施例中包含緩沖液的含水組合物。因此，本公開(kāi)還提供了適合涂覆微針陣列的含水組合物。所述含水組合物包括肽治療劑、氨基酸、以及任選地包括緩沖液。選擇組合物中這些成分的量，目的是在沉積于微針上的所得涂層中得到上文所述量的固體非揮發(fā)性成分。所述含水組合物還可包括上文所述的任何賦形劑。通過(guò)使微針與組合物接觸，將涂層沉積在微針上。
[0061]除了作為可揮發(fā)的載體的水之外，所述含水組合物還能夠包括至少一種共溶劑(其也可以是可揮發(fā)的載體)。示例性的有用的共溶劑(其可以是可揮發(fā)的載體)包括乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇和丁醇。(V4醚、Cy酮、和CV4酯，例如，也可以是有用的。有用的揮發(fā)性共溶劑通常是具有至多120°C的沸點(diǎn)的那些，在一些實(shí)施例中為至多100°C。非揮發(fā)性的共溶劑也可以被包括，如上文所述。通常，所述涂層制劑中的溶劑被選擇為使得其可溶解或分散所述肽治療劑、所述氨基酸、和任何可能存在的賦形劑。基于所述含水組合物的總重量計(jì)，所述含水組合物能夠具有按重量計(jì)5%至80%、按重量計(jì)10%至70%、或按重量計(jì)50 %至70 %的總體固形物含量。
[0062]對(duì)于使所述涂層沉積在微針上有用的含水組合物能夠被設(shè)計(jì)為具有所期望的粘度、表面張力、和/或所述含水組合物在包括微針的材料上的接觸角。
[0063]所述含水組合物的粘度能夠是對(duì)于在微針上提供所期望量的均勻涂層重要的因素。含水組合物的所期望的粘度能夠至少部分地取決于微針的幾何形狀、所采用的具體涂覆方法、和所期望的涂覆步驟的數(shù)量中的至少一種、以及其他的因素。在一些實(shí)施例中，當(dāng)在25°C的溫度以10iT1的剪切速率測(cè)量時(shí)，所述含水組合物具有500至30，000厘泊(cps)的范圍內(nèi)(在一些實(shí)施例中，在500至10，OOOcps或500至8，OOOcps的范圍內(nèi))的剪切粘度。剪切粘度是流體受剪切應(yīng)力而變形的抗性的量度。多種儀器可以用于粘度測(cè)試，包括流變儀，例如得自美國(guó)特拉華州紐卡斯?fàn)柕腡A儀器公司(TA Instruments, New Castle, DE)的流變儀。
[0064]對(duì)于在微針上提供所期望的量的材料而不會(huì)沿微針過(guò)度散布或散布到微針基材上，含水組合物的表面張力能夠是重要的因素。含水組合物的所期望的表面張力能夠至少部分地取決于微針的幾何形狀、所采用的具體涂覆方法、和所期望的涂覆步驟的數(shù)量中的至少一種、以及其他的因素。在一些實(shí)施例中，所述含水組合物具有至多60達(dá)因/厘米的表面張力(在環(huán)境的或室溫的條件下測(cè)量)，在一些實(shí)施例中為至多55達(dá)因/厘米。在一些實(shí)施例中，所述含水組合物具有40達(dá)因/厘米至55達(dá)因/厘米范圍內(nèi)的表面張力。表面張力能夠使用懸滴方法測(cè)定。在測(cè)定表面張力的懸滴法中，一滴液體因表面張力作用而從管的末端懸垂。因表面張力所致的力與液體和管之間邊界的長(zhǎng)度成正比。涵蓋用于測(cè)定液滴相關(guān)參數(shù)的光學(xué)系統(tǒng)和用于基于所測(cè)得的參數(shù)計(jì)算表面張力的軟件包的多種儀器均可用于本文。一種示例性?xún)x器為可得自德國(guó)漢堡的克魯斯公司(Kriiss, Hamburg, Germany)的液滴形狀分析系統(tǒng)(Drop Shape Analysis System) (DSA100S 型)。
[0065]對(duì)于在微針上提供所期望的量的材料而不會(huì)沿微針過(guò)度散布或散布到微針基材上，含水組合物在包括微針的材料(也被稱(chēng)為“微針材料”)上的接觸角能夠是重要的因素。含水組合物在微針材料上的所期望的接觸角能夠至少部分地取決于微針的組成、微針的幾何形狀、所采用的具體涂覆方法、和所期望的涂覆步驟數(shù)量中的至少一種、以及其他的因素。在一些實(shí)施例中，所述含水組合物具有至少50度、至少55度、或至少65度的與微針材料的接觸角(在環(huán)境的或室溫的條件下測(cè)量)。含水組合物在微針材料上的接觸角可以采用多種方法進(jìn)行測(cè)定，例如，使用固著液滴法。通常，測(cè)角計(jì)(或采用了測(cè)角計(jì)的儀器)能夠被用于測(cè)量接觸角；此類(lèi)儀器的一個(gè)例子是可購(gòu)自德國(guó)漢堡的克魯斯公司(Kriiss, Hamburg, Germany)的 Drop Shape Analysis System(型號(hào) DSA100S)。在實(shí)施例中，能夠在將含水組合物轉(zhuǎn)移到基底(微針材料)上的5秒鐘內(nèi)測(cè)定接觸角。含水組合物相對(duì)于微針材料的接觸角在由所述微針材料制成的水平基底上被測(cè)定。
[0066]微針材料可以是(或包含)硅或金屬，例如不銹鋼、鈦或鎳鈦合金。微針材料還可以是(或包含)醫(yī)用級(jí)聚合物材料。在包括上述任一實(shí)施例在內(nèi)的一些實(shí)施例中，所述微針材料能夠是醫(yī)用級(jí)聚合物材料。醫(yī)用級(jí)聚合物材料的示例性類(lèi)型包括聚碳酸酯和液晶聚合物(本文稱(chēng)為“LCP”)。
[0067]一般來(lái)講，“陣列”是指包括超過(guò)一個(gè)(在實(shí)施例中，多個(gè))結(jié)構(gòu)的本文所述的醫(yī)療裝置，所述結(jié)構(gòu)能夠刺穿角質(zhì)層以有利于肽治療劑和氨基酸向皮膚的透皮遞送。術(shù)語(yǔ)“微結(jié)構(gòu)”和“微針”是指與能夠刺穿角質(zhì)層以有利于肽治療劑和氨基酸向皮膚的透皮遞送的陣列相關(guān)的結(jié)構(gòu)。以舉例的方式，微結(jié)構(gòu)可包括針或針樣結(jié)構(gòu)以及能夠刺穿角質(zhì)層的其他結(jié)構(gòu)。因此，術(shù)語(yǔ)“微針陣列”或“微針的陣列”能夠指能夠刺穿角質(zhì)層以有利于肽治療劑和氨基酸向皮膚的透皮遞送的多種結(jié)構(gòu)。
[0068]對(duì)于實(shí)施本公開(kāi)有用的微針陣列能夠具有多種構(gòu)造，例如下面的專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)中描述的那些，這些專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容以引用方式并入本文。微針陣列的一個(gè)實(shí)施例包括美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布N0.2005/0261631 (Clarke等人)中所公開(kāi)的結(jié)構(gòu)，該專(zhuān)利申請(qǐng)描述了呈截錐形并具有受控的高寬比的微針。微針陣列的另一個(gè)實(shí)施例包括美國(guó)專(zhuān)利N0.6，881，203 (Delmore等人)中所公開(kāi)的結(jié)構(gòu),該專(zhuān)利描述了在外表面上形成至少一個(gè)通道的錐形微針。微針陣列的另一個(gè)實(shí)施例包括國(guó)際申請(qǐng)公布N0.W02011/014514(Gonzalez等人)和W02010/059065 (Burton等人)中所公開(kāi)的結(jié)構(gòu)，二者均描述了中空的微針。對(duì)于中空的微針，其凹形表面、凸形表面、或這兩種表面可包括本文所公開(kāi)的涂層。凹形表面上的涂層可被認(rèn)為是在微針“內(nèi)”。在一些實(shí)施例中，所述微針是實(shí)心微針(即，所述微針通體是實(shí)心的)。
[0069]一般來(lái)講，微針陣列包括多根微針。圖1示出了包括四根微針110(圖1中提及其中的兩根)的微針陣列100的一部分，這四根微針設(shè)置在微針基底120上。每根微針110具有高度h，該高度h為從微針110的尖端到基底120處微針底部的長(zhǎng)度。單根微針的高度或微針陣列上所有微針的平均高度可被稱(chēng)為微針的高度h。在包括本文所述任一實(shí)施例在內(nèi)的一些實(shí)施例中，多根微針中的每一根(或所有多根微針的平均值)具有約100至1200微米(Pm)的高度，在一些實(shí)施例中為約200至1000 μ m，或約200至750 μ m。在包括本文所述任一實(shí)施例在內(nèi)的一些實(shí)施例中，微針陣列含有每平方厘米的微針陣列200至1500根微針。
[0070]單根微針或微針陣列中的多根微針還可以由它們的縱橫比表征。微針的高寬比為微針的高度h對(duì)寬度(在微針的底部處)w的比率(如圖1中所見(jiàn))?？v橫比可以表示為h:w。在包括本文所述任一實(shí)施例在內(nèi)的一些實(shí)施例中，多根微針中的每一根(或所有多根微針的平均值)具有2:1至5:1范圍內(nèi)的縱橫比。在一些這樣的實(shí)施例中，多根微針中的每一根(或所有多根微針的平均值)具有至少3:1的縱橫比。
[0071]對(duì)于實(shí)施本公開(kāi)有用的微針陣列中的微針或多根微針能夠具有多種形狀。在包括本文所述任一實(shí)施例在內(nèi)的一些實(shí)施例中，多根微針中的每一根可具有四方錐體形狀或皮下注射針的形狀。 在一些這樣的實(shí)施例中，所述形狀是四方錐體。
[0072]在包括本文所述任一實(shí)施例在內(nèi)的一些實(shí)施例中，根據(jù)本公開(kāi)的醫(yī)療裝置可以是貼劑的形式。此類(lèi)實(shí)施例的一個(gè)例子在圖2中更詳細(xì)地示出。圖2示出了一種包含貼片20的醫(yī)療裝置，所述貼片呈微針陣列22、壓敏粘合劑24和背襯26的組合的形式。這樣的貼片20或包含多個(gè)微針陣列或多個(gè)貼片20的其他裝置能夠被稱(chēng)為遞送裝置。微針陣列22用從微針基底14突出的微針10說(shuō)明。微針10可以任何所需的圖案布置或者無(wú)規(guī)地分布在微針基底14上。如圖所示，微針10以均勻間隔的行布置。在包括本文所述任一實(shí)施例在內(nèi)的一些實(shí)施例中，微針陣列能夠具有大于約0.1cm2且小于約20cm2的在非結(jié)構(gòu)表面上的表面面積。在一些這樣的實(shí)施例中，所述微針陣列區(qū)域?yàn)橹辽偌s0.5cm2且至多為約5cm2。在一些實(shí)施例(未示出)中，貼劑20的基底14的一部分不具有微針(即，它是非結(jié)構(gòu)化的)。在一些這樣的實(shí)施例中，所述非結(jié)構(gòu)化表面具有大于面向患者皮膚表面的裝置表面的總面積的約1%并小于約75%的面積。在另一這樣的實(shí)施例中，所述非結(jié)構(gòu)化表面具有大于約
0.10平方英寸(0.65cm2)至小于約I平方英寸(6.5cm2)的面積。在另一個(gè)實(shí)施例(如圖2所示)中，將微針設(shè)置在陣列22的幾乎整個(gè)表面區(qū)域上方，從而基本不存在非結(jié)構(gòu)化的區(qū)域。
[0073]在制備本文所述的醫(yī)療裝置的方法中，微針與含水組合物的接觸能夠通過(guò)浸涂微針進(jìn)行。此類(lèi)方法描述于，例如，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布N0.2008/0051699 (Choi等人)中，其公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式并入本文，尤其是其中關(guān)于圖10A、10B和1C的。
[0074]在浸涂時(shí)，通過(guò)僅使微針高度的一部分與含水組合物接觸并避免與微針基底接觸，避免了浪費(fèi)肽治療劑和氨基酸。圖3以剖視圖的形式示出了包括四根微針210(圖3中提及了其中的兩根)的微針陣列200的一部分，這四根微針設(shè)置在微針基底220上。涂層250以與微針210的尖端相距距離260的方式設(shè)置在微針上。這通過(guò)使不超過(guò)一部分的微針高度與含水組合物接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此，在包括本文所述包括使微針與含水組合物接觸的步驟的任一實(shí)施例在內(nèi)的一些實(shí)施例中，微針各自具有尖端和底部，尖端從底部延伸一段距離(h)，并且通過(guò)使微針的尖端和微針的一部分與組合物接觸來(lái)實(shí)施接觸，所述微針的一部分延伸不超過(guò)從尖端到底部的距離的90% (0.9h)，在一些實(shí)施例中為不超過(guò)該距離的70% (0.7h)，或不超過(guò)該距離的50% (0.5h)。應(yīng)當(dāng)理解，該距離可以適用于單根微針或適用于陣列中微針的平均值。在包括本文所述包括設(shè)置在微針上的涂層的任一實(shí)施例在內(nèi)的一些實(shí)施例中，至少50%的微針具有在微針上尖端附近存在并且朝底部延伸不超過(guò)該距離的90 %，優(yōu)選地不超過(guò)該距離的70 %，更優(yōu)選地不超過(guò)該距離的50 %的涂層。
[0075]在一些實(shí)施例中，當(dāng)微針與含水組合物接觸時(shí)，所述微針朝下面向所述含水組合物。在一些這樣的實(shí)施例中，在微針與含水組合物接觸之后，接觸被終止，并且所述微針在所述含水組合物的一部分揮發(fā)之前和/或過(guò)程中被面向上方地定位。在這種位置下，留在微針上的含水組合物的一部分可以流向底部，使微針的尖端暴露或僅有少量的涂層留在尖端上。流動(dòng)的程度可取決于諸如上文所述的粘度、接觸角和表面張力等因素。
[0076]從含水組合物中移出微針之后，一些涂層制劑留在微針上，該量取決于如上文所述的含水組合物特性和微針材料的表面特性。從粘附于微針的含水組合物中移除至少一部分的水，得到設(shè)置在微針上的涂層?？墒褂靡粋€(gè)或多個(gè)額外的接觸步驟。涂層的形狀、平均涂層厚度以及被涂層覆蓋的微針表面的量取決于上文討論的因素以及接觸步驟重復(fù)的次數(shù)。
[0077]圖3示出了具有設(shè)置在微針上的涂層的一個(gè)實(shí)施例，其中微針的尖端基本上暴露出(沒(méi)有涂層或存在相對(duì)較少量的涂層)一段距離270。在包括本文所述包括設(shè)置在微針上的涂層的任一實(shí)施例在內(nèi)的一些實(shí)施例中，微針的尖端暴露或在尖端上僅存在少量的涂層。在一些這樣的實(shí)施例中，距離270為從尖端至底部的距離的至少I(mǎi) % (0.01h),3%(0.03h)或6% (0.06h)。在一些這樣的實(shí)施例中，距離270為從尖端至底部的距離的至多10% (0.1h)。
[0078]在包括本文所述包括設(shè)置在微針上或在其內(nèi)的涂層的任一實(shí)施例在內(nèi)的一些實(shí)施例中，涂層以每根微針0.01至2微克的平均量存在于微針上。可以通過(guò)在將涂層設(shè)置在微針上之前和之后稱(chēng)量微針陣列并用差值除以陣列中微針的根數(shù)，從而測(cè)定涂層重量。一旦被涂覆的微針陣列變?yōu)楹阒?表示在涂覆后測(cè)定重量之前，水和任何其他可揮發(fā)的載體已被充分去除)即能夠進(jìn)行上述測(cè)量。作為另外一種選擇，可以以分析方式測(cè)定整個(gè)陣列的所有微針上的涂層中固態(tài)組分的總量，然后基于用于含水組合物中的所有固態(tài)組分的已知重量計(jì)算固形物總重量。
[0079]水和任何其他載體的揮發(fā)能夠利用多種方式進(jìn)行，包括例如，在環(huán)境條件下干燥；在非環(huán)境條件的條件(例如不是室溫的溫度或不是平均濕度的濕度)下干燥；多次干燥；用熱干燥、凍干、冷凍干燥；其他類(lèi)似的技術(shù)；或它們的組合。
[0080]一旦含水組合物的一部分(其可以是水或非水的溶劑的一部分或全部)已蒸發(fā)(在單個(gè)接觸步驟或多個(gè)接觸步驟之后)，微針陣列上的含水組合物即能夠被稱(chēng)為“涂層”，如上文所述。如本文所述的涂層能夠一般地被稱(chēng)為干燥的涂層或固體涂層。
[0081]在一些實(shí)施例中，根據(jù)本公開(kāi)的醫(yī)療裝置能夠包括可溶解的微針的陣列。所述可溶解的微針可以以上文關(guān)于設(shè)置在微針上的涂層所描述的多種量包含所述肽治療劑和氨基酸?？扇芙獾奈⑨樳€包括可溶解的基質(zhì)材料。所述可溶解的基質(zhì)材料可以是在角質(zhì)層下面的組織中充分溶解，以使得肽治療劑和氨基酸能夠釋放至組織中的任何固體材料。在一些實(shí)施例中，可溶解的基質(zhì)材料選自透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、海藻糖、麥芽糖糊精、以及它們的組合。
[0082]通過(guò)將含有可揮發(fā)載體和可溶解基質(zhì)材料(優(yōu)選地為水溶性)的溶液澆注含有微結(jié)構(gòu)化空穴的模具中并干燥，可以制造可溶解微針的陣列。微結(jié)構(gòu)化空穴的內(nèi)部形狀對(duì)應(yīng)于可溶解微針的外部形狀。該模具可以由不會(huì)永久性粘結(jié)至用于制備可溶解微針的材料或?qū)Υ瞬牧暇哂械透街缘牟牧?例如聚二甲基硅氧烷(PDMS))構(gòu)成。
[0083]可以通過(guò)首先將含有可揮發(fā)載體(優(yōu)選地還包括可溶解基質(zhì)材料)的這些組分的溶液裝載到含有微結(jié)構(gòu)化空穴的模具，將肽治療劑和氨基酸摻入可溶解的微針。在至少部分地干燥(使可揮發(fā)載體的至少一部分揮發(fā))之后，用可溶解的基質(zhì)材料(無(wú)肽治療劑和氨基酸)的溶液填充模具，然后進(jìn)行干燥。作為另外一種選擇，在一步式方法中，肽治療劑和氨基酸能夠與含可揮發(fā)載體的溶液中的可溶解的基質(zhì)材料混合，并用該溶液填充模具，然后進(jìn)行干燥?？蓳]發(fā)載體能夠包括水或上文所述的任何揮發(fā)性的非水溶劑(例如，乙醇)。干燥能夠使用上文所述的任何技術(shù)進(jìn)行。
[0084]在包括可溶解的微針的實(shí)施例中，包含肽治療劑和氨基酸的涂層可以被認(rèn)為是在所述微針的至少一部分內(nèi)。
[0085]通過(guò)使受試者的組織與微針接觸并用手施加壓力以迫使微針進(jìn)入組織中，可以實(shí)施微針裝置的施加。作為另外一種選擇，可以采用可施加壓力以迫使微針進(jìn)入組織中的施加裝置。這樣可以提供更為均勻的壓力分布并且以最佳速度迫使微針進(jìn)入組織中，使得基本上所有微針均能夠?qū)㈦闹委焺┽尫诺浇M織中。在一些實(shí)施例中，使組織與微針裝置接觸是以5至10米/秒的微針?biāo)俣冗M(jìn)行的?！笆茉囌摺蹦軌虬ㄈ?、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠、小鼠、或其他哺乳動(dòng)物。
[0086]本公開(kāi)的一 @實(shí)施例
[0087]1.一種醫(yī)療裝置，包括:
[0088]微針陣列；和
[0089]在所述微針的至少一部分上或在其內(nèi)的涂層，其中所述涂層包含:
[0090]肽治療劑，和
[0091]氨基酸，
[0092]其中所述肽治療劑和所述氨基酸二者均具有凈正電荷或二者均具有凈負(fù)電荷，并且其中所述涂層基本上不含山梨醇。
[0093]2.根據(jù)實(shí)施例1所述的醫(yī)療裝置，其中所述氨基酸與所述肽治療劑的摩爾比小于2:1。
[0094]3.根據(jù)實(shí)施例1所述的醫(yī)療裝置，其中所述氨基酸與所述肽治療劑的摩爾比在
0.5:1至55:1的范圍內(nèi)。
[0095]4.根據(jù)實(shí)施例1至3中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述氨基酸是組氨酸、精氨酸、賴(lài)氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸。
[0096]5.根據(jù)實(shí)施例4所述的醫(yī)療裝置，其中所述氨基酸是組氨酸。
[0097]6.根據(jù)實(shí)施例1至5中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述肽治療劑和所述氨基酸各自具有凈正電荷。
[0098]7.根據(jù)實(shí)施例1至4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述肽治療劑和所述氨基酸各自具有凈負(fù)電荷。
[0099]8.根據(jù)實(shí)施例1至7中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中基于所述涂層的總重量計(jì)，所述氨基酸以按重量計(jì)0.1至15%的范圍存在于所述涂層中。
[0100]9.根據(jù)實(shí)施例1至8中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述微針陣列包括可溶解的基質(zhì)材料。
[0101]10.根據(jù)實(shí)施例1至8中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中至少一些所述微針是中空的。
[0102]11.一種醫(yī)療裝置,包括:微針陣列；和
[0103]在所述微針的至少一部分上或在其內(nèi)的涂層，其中所述涂層包含:
[0104]肽治療劑,和
[0105]組氨酸，
[0106]其中所述組氨酸與所述肽治療劑的摩爾比小于2:1。
[0107]12.根據(jù)實(shí)施例11所述的醫(yī)療裝置，其中所述組氨酸與所述肽治療劑的摩爾比小于 L 5:1 ο
[0108]13.根據(jù)實(shí)施例11或12所述的醫(yī)療裝置，其中所述肽治療劑具有凈正電荷。
[0109]14.根據(jù)實(shí)施例11或12所述的醫(yī)療裝置，其中所述肽治療劑具有凈負(fù)電荷。
[0110]15.根據(jù)實(shí)施例11至14中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中基于所述涂層的總重量計(jì)，組氨酸以按重量計(jì)0.1至15%的范圍存在于所述涂層中。
[0111]16.根據(jù)實(shí)施例11至15中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述組氨酸使所述涂層中的肽治療劑穩(wěn)定化。
[0112]17.根據(jù)前述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述肽治療劑是甲狀旁腺激素、降鈣素、溶菌酶、胰島素、醋酸格拉替雷、醋酸戈舍瑞林、奧曲肽、亮丙瑞林、加壓素、心房利鈉肽(ANP)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、表皮生長(zhǎng)因子(EFG)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素α、干擾素β、干擾素Y、抗微生物肽、鏈道酶α、組織纖溶酶原激活劑、融合蛋白、或疫苗。
[0113]18.根據(jù)前述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述涂層以每根微針0.01至2微克的平均量存在于所述微針上。
[0114]19.一種制備包括微針的醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括:
[0115]提供包含肽治療劑、氨基酸和緩沖液的含水組合物，其中在所述含水組合物中，所述肽治療劑和所述氨基酸二者均具有凈正電荷或二者均具有凈負(fù)電荷。
[0116]使所述微針與所述含水組合物接觸；以及
[0117]使所述含水組合物的一部分揮發(fā)，以在所述微針的至少一部分上提供涂層，其中所述涂層至少包含所述肽治療劑和所述氨基酸。
[0118]20.根據(jù)實(shí)施例19所述的方法，其中所述緩沖液包括磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、或三(羥甲基)氨基甲烷。
[0119]21.一種使微針陣列上的涂層中的肽治療劑穩(wěn)定化的方法，所述方法包括將氨基酸摻入所述涂層，其中所述肽治療劑和所述氨基酸二者均具有凈正電荷或二者均具有凈負(fù)電荷。
[0120]22.根據(jù)實(shí)施例19至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氨基酸與所述肽治療劑的摩爾比小于2:1。
[0121]23.根據(jù)實(shí)施例19至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氨基酸與所述肽治療劑的摩爾比在0.5:1至55:1的范圍內(nèi)。
[0122]24.根據(jù)實(shí)施例19至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氨基酸是組氨酸、精氨酸、賴(lài)氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸。
[0123]25.根據(jù)實(shí)施例24所述的方法，其中所述氨基酸是組氨酸。
[0124]26.根據(jù)實(shí)施例19至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肽治療劑和所述氨基酸各自具有凈正電荷。
[0125]27.根據(jù)實(shí)施例19至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肽治療劑和所述氨基酸各自具有凈負(fù)電荷。
[0126]28.根據(jù)實(shí)施例19至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中基于所述涂層的總重量計(jì)，所述氨基酸以按重量計(jì)0.1至15%的范圍存在于所述涂層中。
[0127]29.根據(jù)實(shí)施例19至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述含水組合物具有在3至11的范圍內(nèi)的pH。
[0128]30.根據(jù)實(shí)施例19至39中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述含水組合物或所述涂層基本上不含山梨醇。
[0129]31.一種制備包括微針的醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括:
[0130]提供包含肽治療劑、組氨酸和緩沖液的含水組合物，其中在所述含水組合物中，所述組氨酸與所述肽治療劑的摩爾比小于2:1 ;
[0131]使所述微針與所述含水組合物接觸；以及
[0132]使所述含水組合物的一部分揮發(fā)，以在所述微針的至少一部分上提供涂層，其中所述涂層至少包含所述肽治療劑和所述組氨酸。
[0133]32.根據(jù)實(shí)施例31所述的方法，其中所述含水組合物具有在3至11的范圍內(nèi)的pH。
[0134]33.根據(jù)實(shí)施例31或32所述的方法，其中所述組氨酸與肽治療劑的摩爾比小于
1.5:1。
[0135]34.根據(jù)實(shí)施例31、32、或33所述的方法，其中所述肽治療劑具有凈正電荷。
[0136]35.根據(jù)實(shí)施例31、32、或33所述的方法，其中所述肽治療劑具有凈負(fù)電荷。
[0137]36.根據(jù)實(shí)施例31至35中任一項(xiàng)所述的方法，其中基于所述涂層的總重量計(jì)，組氨酸以按重量計(jì)0.1至15%的范圍存在于所述涂層中。
[0138]37.根據(jù)實(shí)施例31至36中任一項(xiàng)所述的方法，其中緩沖液包括磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、或三(羥甲基)氨基甲烷。
[0139]38.根據(jù)實(shí)施例19至37中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肽治療劑是甲狀旁腺激素、降鈣素、溶菌酶、胰島素、醋酸格拉替雷、醋酸戈舍瑞林、奧曲肽、亮丙瑞林、加壓素、心房利鈉肽(ANP)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、表皮生長(zhǎng)因子(EFG)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素α、干擾素β、干擾素Y、抗微生物肽、鏈道酶α、組織纖溶酶原激活劑、融合蛋白、或疫苗。
[0140]39.根據(jù)實(shí)施例19至38中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述涂層以每根微針0.01至2微克的平均量存在于所述微針上。
[0141]40.一種制備根據(jù)實(shí)施例1 至10中任一項(xiàng)所述的包括微針的醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括:
[0142]提供包含所述肽治療劑和所述氨基酸的含水組合物；
[0143]使所述微針與所述含水組合物接觸；以及
[0144]使所述含水組合物的一部分揮發(fā)，以在所述微針的至少一部分上提供涂層，其中所述涂層至少包含所述肽治療劑和所述氨基酸。
[0145]41.一種制備根據(jù)實(shí)施例11至16中任一項(xiàng)所述的包括微針的醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括:
[0146]提供包含所述肽治療劑和所述組氨酸的含水組合物；
[0147]使所述微針與所述含水組合物接觸；以及
[0148]使所述含水組合物的一部分揮發(fā)，以在所述微針的至少一部分上提供涂層，其中所述涂層至少包含所述肽治療劑和所述組氨酸。
[0149]本文提供了以下例子來(lái)更具體地舉例說(shuō)明本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施例，但是這些例子中記載的具體材料及其量，以及其他條件和細(xì)節(jié)絕非意在限制本發(fā)明。
[0150]SM
[0151]MM
[0152]微針陣列是使用VECTRA MT 1300熱塑性液晶聚合物(LCP)(美國(guó)肯塔基州弗洛倫斯的泰科納工程塑料公司(Ticona Engineering Polymers, Florence, KY))注塑的。微針陣列起作用的四方錐體型微針具有約500微米的高度和大約3:1的縱橫比。微針以約316個(gè)微針組成的八邊形圖案排列，在各個(gè)微針之間具有約550微米(從頂端到頂端進(jìn)行測(cè)量)的相等間距。
[0153]PTH,甲狀旁腺激素(1-34)(人類(lèi))，以乙酸鹽的形式得自美國(guó)加州托倫斯的巴亨公司(Bachem, Torrence, CA)。鮭降鈣素和溶菌酶得自美國(guó)加州拉荷亞的Calb1chem公司(Calb1chem, LaJolla, CA)。胰島素得自美國(guó)密蘇里州圣路易斯的西格瑪公司(Sigma-Aldrich, St.Louis, MO)。
[0154]L-組氨酸一鹽酸鹽(His-HCl)得自美國(guó)新澤西州菲利普斯堡的J.T.Baker (J.T.Baker, Phillipsburg, NJ.)。
[0155]L-精氨酸鹽酸鹽(Arg-HCl)得自美國(guó)新澤西州新布朗斯維克的斯百全公司(Spectrum Chemical, New Brunswick, NJ.)。
[0156]磷酸鹽緩沖鹽水(IX PBS)得自美國(guó)俄亥俄州索倫的Amresco公司(AmrescoLLC, Solon, 0H.)。
[0157]使用配備了二元泵、帶孔板恒溫自動(dòng)進(jìn)樣器、恒溫柱室、和二極管陣列紫外檢測(cè)器的Agi Ient 11OOHPLC系統(tǒng)(美國(guó)特拉華州威明頓的安捷倫科技公司(Agi IentTechnologies, Wilmington, DE))測(cè)定了涂覆在微針陣列上的制劑中的蛋白質(zhì)或多肽含量。具有5μπι粒度和2.lX150mm內(nèi)徑的Zorbax300SB-C8柱(美國(guó)特拉華州威明頓的安捷倫科技公司(Agilent Technologies, Wilmington, DE))被用于分離。所述柱被維持在50°C。移動(dòng)相由兩種洗脫劑組成。洗脫劑A是0.1% TFA(三氟乙酸)水溶液，洗脫劑B是
0.1% TFA乙腈溶液(美國(guó)新澤西州新布朗斯維克的斯百全公司(Spectrum Chemical, NewBrunswick，NJ.))。經(jīng)過(guò)30分鐘時(shí)間應(yīng)用了從80/20至50/50 (A/B)的線(xiàn)性梯度。流量為
0.4mL/分鐘，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)被設(shè)定在214nm?？偟倪\(yùn)行時(shí)間是34分鐘，而樣品注射體積是15 μ L0
[0158]用pH試紙(可以以商品名“COLORpHAST”購(gòu)自美國(guó)新澤西州吉布斯敦的EMDChemicals 公司(EMD Chemicals, Gibbstown, NJ))測(cè)定了所述制劑的 pH。
[0159]實(shí)例I
[0160]制備了在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中包含10mg/mL的PTH和12mg/mL的L-組氨酸一鹽酸鹽(His-HCl)的樣品制劑。上述樣品制劑的pH是5.5-6.0。還制備了在PBS中包含10mg/mL的PTH的對(duì)照制劑。該對(duì)照制劑中不含有His-HCl。對(duì)照制劑的pH是6.0。用上述樣品或?qū)φ罩苿┩扛擦宋⑨橁嚵小Ｍㄟ^(guò)將50 μ L的所述制劑逐滴添加至由八邊形的微針圖形限定的陣列的部分，進(jìn)行了涂覆。于35°C在烘箱中干燥浸沒(méi)涂覆的陣列(樣品和對(duì)照制劑均進(jìn)行涂覆)約15小時(shí)。
[0161]干燥后，涂覆的陣列被置于維持在40°C和96%相對(duì)濕度(RH)的儲(chǔ)存小室中。在所述小室中儲(chǔ)存1、3、7和14天之后，測(cè)定了涂覆的陣列的PTH含量。在指定的時(shí)間點(diǎn)，從小室中取出陣列，并用PBS(2mL)清洗，以從陣列上除去涂層。使用上文描述的HPLC方法分析了所得到的洗滌溶液的等分試樣的PTH含量。通過(guò)測(cè)量新鮮涂覆的陣列(樣品和對(duì)照制劑均進(jìn)行涂覆)的初始PTH含量，制備了參考標(biāo)準(zhǔn)品。被用作參考標(biāo)準(zhǔn)品的陣列被儲(chǔ)存在約4°C的冰箱中，并在被制備的一天內(nèi)被分析。在每一時(shí)間點(diǎn)，通過(guò)測(cè)量所選擇的涂層中PTH的峰面積，并除以在相應(yīng)的參考標(biāo)準(zhǔn)品中所測(cè)量的PTH的峰面積，確定了樣品或?qū)φ胀繉又惺Ｓ嗟奈唇到獾腜TH的百分比。結(jié)果報(bào)告見(jiàn)表1。
[0162]表1:

【權(quán)利要求】
1.一種醫(yī)療裝置，包括: 微針陣列；和 在所述微針的至少一部分上或在其內(nèi)的涂層，其中所述涂層包含: 肽治療劑，和 氨基酸， 其中所述肽治療劑和所述氨基酸二者均具有凈正電荷或二者均具有凈負(fù)電荷，并且其中所述涂層基本上不含山梨醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述氨基酸是組氨酸、精氨酸、賴(lài)氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)療裝置，其中所述氨基酸是組氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述肽治療劑和所述氨基酸各自具有凈正電荷。
5.一種醫(yī)療裝置，包括: 微針陣列；和 在所述微針的至少一部分上或在其內(nèi)的涂層，其中所述涂層包含: 肽治療劑，和 組氨酸， 其中所述組氨酸與所述肽治療劑的摩爾比小于2:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的醫(yī)療裝置，其中所述組氨酸與所述肽治療劑的摩爾比小于1.5:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的醫(yī)療裝置，其中所述肽治療劑具有凈正電荷。
8.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述組氨酸使所述涂層中的所述肽治療劑穩(wěn)定化。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述微針陣列包括可溶解的基質(zhì)材料，或其中所述微針的至少一部分是中空的。
10.一種制備包括微針的醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括: 提供包含肽治療劑、氨基酸和緩沖液的含水組合物，其中在所述含水組合物中，所述肽治療劑和所述氨基酸二者均具有凈正電荷或二者均具有凈負(fù)電荷； 使所述微針與所述含水組合物接觸；以及 使所述含水組合物的一部分揮發(fā)，以在所述微針的至少一部分上提供涂層，其中所述涂層至少包含所述肽治療劑和所述氨基酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述含水組合物具有在3至11的范圍內(nèi)的pH。
12.一種使在微針陣列上或在其內(nèi)的肽治療劑穩(wěn)定化的方法，所述方法包括將氨基酸摻入所述微針陣列，其中所述肽治療劑和所述氨基酸二者均具有凈正電荷或二者均具有凈負(fù)電荷。
13.根據(jù)權(quán)利要求10、11、或12所述的方法，其中所述氨基酸是組氨酸、精氨酸、賴(lài)氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肽治療劑和所述氨基酸各自具有凈正電荷。
15.一種制備包括微針的醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括: 提供包含肽治療劑、組氨酸和緩沖液的含水組合物，其中在所述含水組合物中，所述組氨酸與所述肽治療劑的摩爾比小于2:1 ; 使所述微針與所述含水組合物接觸；以及 使所述含水組合物的一部分揮發(fā)，以在所述微針的至少一部分上提供涂層，其中所述涂層至少包含所述肽治療劑和所述組氨酸。
【文檔編號(hào)】A61K9/00GK104080441SQ201280059285
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月30日
【發(fā)明者】張瑩, 珀西·T·芬恩, 彼得·R·約翰遜 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司