曲普瑞林微球藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種曲普瑞林緩釋微球，所述微球含有曲普瑞林或其鹽，丙交酯-乙交酯共聚物，和葡萄糖或甘露醇。
【專利說明】曲普瑞林微球藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制備領域，具體涉及曲普瑞林長效緩釋微球組合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]促性腺激素釋放激素(GnRH)，又稱黃體激素釋放激素(LHRH)，是與生殖功能密切相關的十肽激素。當外源性LHRH或其類似物以生理脈沖頻率(每90min一次)短期、小劑量給藥時，對垂體性腺系統(tǒng)起促進作用，臨床用于治療性功能低下、不排卵、青春期延緩等癥狀；而以非生理脈沖頻率長期、大劑量給藥時，可抑制垂體分泌黃體生成素和卵泡刺激素，導致性腺分泌激素能力下降，性器官萎縮，臨床用于治療一些激素依賴性疾病，如前列腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內膜異位及青春期性早熟等。目前臨床上使用的LHRH及其類似物有曲普瑞林、布舍瑞林、戈那瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等。
[0003]曲普瑞林是合成的LHRH類似物，其結構的改良是將天然LHRH中的第六位甘氨酸用D-色氨酸取代；其生物活性為天然LHRH的100倍，在治療前列腺癌、子宮內膜異位、子宮肌瘤、乳腺癌等疾病效果顯著。
[0004]根據(jù)曲普瑞林臨床適應癥的用藥特點，患者往往需要長期給藥，因此為了提高患者的順應性，被開發(fā)成長效緩釋制劑。目前上市的曲普瑞林長效緩釋制劑為微球注射劑，有每4周給藥I次，每12周給 藥1次，每24周給藥I次的產品。
[0005]由于曲普瑞林需長期大劑量給藥時，才能導致性腺分泌性激素能力下降，性器官萎縮，達到治療激素依賴性前列腺癌等疾病的目的[陳慶華等，多肽、蛋白質藥物的微球給藥系統(tǒng)研究進展，國外醫(yī)學藥學分冊，1997，24 (3):129-133]，因此，曲普瑞林微球不同于其他藥物微球，即初始釋放越小越好，而理想的曲普瑞林長效微球制劑注射后，需要有較大的初始釋放，以維持給藥后期的藥效。已上市的幾種LHRH類似物微球多為這種釋藥模式，如亮丙瑞林微球，I~2天初始釋放達20%以上[陳慶華等，多肽、蛋白質藥物的微球給藥系統(tǒng)研究進展，國外醫(yī)學藥學分冊，1997,24(3) =129-133], Debio公司的雙羥萘酸曲普瑞林微球，I~2天的釋藥達到40%以上，給藥初期血漿睪酮濃度升高，大約第4天達到最大值，然后下降至去勢水平，從而發(fā)揮藥效[美國FDA資料，F(xiàn)DA申請?zhí)?(NDA)020715]。
[0006]但是采用復乳化-溶劑揮發(fā)法制備曲普瑞林微球，微球初始釋放量很小，不能使藥物到體內后盡快發(fā)揮藥效，因此仍需要開發(fā)一種具有較高初始釋放量特性的曲普瑞林緩釋微球。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明中描述的實施例是關于含葡萄糖或甘露醇的曲譜瑞林微球。因此，藥物在體內的初始釋放量被提高，從而促使藥物盡快地起效。本發(fā)明提供了一種曲普瑞林緩釋微球藥物組合物，曲普瑞林微球中含有曲普瑞林或其鹽、丙交酯-乙交酯共聚物和葡萄糖或甘露醇。其中葡萄糖或甘露醇重量含量為0.1-10%，或0.5-10%,或0.5-5%，或0.5-2%，或I %。其中曲普瑞林或其鹽重量含量為1-30%，或2-20%，或5-15%;丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為60-98.9 %，或75-97.8 %，或83-94.5 %。
[0008]具體地，所述曲普瑞林緩釋微球藥物組合物，含有曲普瑞林或其鹽重量含量為1-30%，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為60-98.9%，葡萄糖或甘露醇重量含量為0.1-10%
[0009]所述曲普瑞林緩釋微球藥物組合物，含有曲普瑞林或其鹽重量含量為2-20%，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為70-97.5 %，葡萄糖或甘露醇重量含量為0.5-10%。
[0010]所述曲普瑞林緩釋微球藥物組合物，含有曲普瑞林或其鹽重量含量為2-20%，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為75-97.5 %，葡萄糖或甘露醇重量含量為0.5-5%。
[0011 ] 所述曲普瑞林緩釋微球藥物組合物，含有曲普瑞林或其鹽重量含量為5-15 %，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為8 3-94.5 %，葡萄糖或甘露醇重量含量為0.5-2%。
[0012]所述曲普瑞林緩釋微球藥物組合物，含有曲普瑞林或其鹽重量含量為10%，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為89 %,葡萄糖或甘露醇重量含量為I %。
[0013]所說的微球(microspheres)是指藥物溶解和/或分散于高分子材料中形成的微小球狀實體，球形或類球形，微球粒徑范圍一般為I~500 μ m，一般制備成混懸劑供注射用。
[0014]丙交酯-乙交酯共聚物,英文名稱為Poly (lactide-co-glycolide),簡稱PLGA。所述PLGA的丙交酯和乙交酯的摩爾比為100:0-40:60，或90:10 — 40:60，或75:25 — 40:60，或 60:40-40:60,或 50:50。
[0015]PLGA的特性粘度為0.10-0.70dL/g,優(yōu)選范圍0.15-0.50dL/g,最佳范圍0.20-0.35dL/g。PLGA的特性粘度(intrinsic viscosity)測定方法:將PLGA用氯仿配制成約0.5% (w/v)的溶液，于30°C采用Cannon-Fenske玻璃毛細管粘度計測定其特性粘度。
[0016]本發(fā)明所說的PLGA分子量可以是為5，000-100，000道爾頓，優(yōu)選為10，000-75, 000道爾頓，更優(yōu)選15，000-40, 000道爾頓。所述分子量指“重均分子量”，簡稱為“分子量'
[0017]為方便描述，下文對PLGA丙交酯和乙交酯的摩爾比以及特性粘度在其括號中進行表示。如“PLGA(75/25，0.5,75000) ”表示丙交酯和乙交酯的摩爾比為75:25，特性粘度為0.5dL/g，分子量為75000道爾頓的丙交酯乙交酯共聚物。
[0018]本發(fā)明所述載藥量為實際載藥量，按照以下方式計算:載藥量=[微球中藥物量/(微球中藥物量+高分子量)]X 100%。
[0019]本發(fā)明所提供的緩釋微球中曲普瑞林的鹽可以是醋酸鹽等水溶性鹽。
[0020]本發(fā)明提供的曲普瑞林緩釋微球采用常規(guī)的復乳化-溶劑揮發(fā)法制備，所說的葡萄糖或甘露醇添加至內水相，優(yōu)選方法如下:將PLGA溶于二氯甲烷形成油相，稱取曲普瑞林、葡萄糖或甘露醇溶于去離子水形成水相；將水相加入油相中，剪切乳化，得w/o初乳。初乳再加入到聚乙烯醇(PVA)溶液中，均質乳化，得w/o/w復乳，然后除去有機溶劑，洗滌、過濾得到微球。
[0021]本發(fā)明進一步提供了曲普瑞林微球在制備治療前列腺癌、性早熟、子宮內膜異位癥、女性不孕癥、子宮肌瘤藥物中的應用。
[0022]本發(fā)明所提供的微球可以制備成無菌粉末形式，所述無菌粉末含有曲普瑞林微球組合物和甘露醇，可以采取如下方法制備:取緩釋微球組合物，注射用水沖洗，轉移至凍干盤中，加入甘露醇和適量注射用水，置冷凍干燥機中凍干；凍干品經(jīng)過篩混勻，無菌分裝，軋蓋，即得無菌粉末。在向患者給藥前，將無菌粉末混懸于一種藥學可接受的分散溶媒中，所述分散溶媒由助懸劑、PH調節(jié)劑、等滲調節(jié)劑、表面活性劑中的一種、或幾種及注射用水組成，所述助懸劑可以是羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、甘油中的一種或多種，所述等滲調節(jié)劑可以是氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或多種，所述表面活性劑為非離子型表面活性劑，如聚山梨酯系列(聚山梨酯80、聚山梨酯60等)，或兩側接聚(乙烯醇)的聚(丙烯醇)三嵌段共聚物，商品名為泊洛沙姆(如泊洛沙姆188等)。
[0023]本發(fā)明提供的曲普瑞林緩釋微球采取肌肉或皮下注射，給藥劑量為3.75mg/28d,(以曲譜瑞林計)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0024]圖1:試驗例I曲普瑞林微球犬體內血藥濃度-時間曲線對數(shù)圖；
[0025]圖2:試驗例2曲普瑞林微球體外釋放曲線圖；
[0026]圖3:試驗例3曲普瑞林微球大鼠血清睪酮濃度-時間曲線圖；
[0027]圖4:試驗例4曲普瑞林微球體外釋放曲線圖；
[0028]圖5:試驗例5曲普瑞林微球大鼠血清睪酮濃度-時間曲線圖；
[0029]圖6:試驗例 6曲普瑞林微球體外釋放曲線圖；
[0030]圖7:試驗例7曲普瑞林微球大鼠血清睪酮濃度-時間曲線圖。
【具體實施方式】
[0031]以下通過實施例和試驗例來進一步說明本發(fā)明，但并不限于此。
[0032]實施例1
[0033]稱取I.76gPLGA (50/50,0.51, 75000)，溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，稱取 200mg曲普瑞林醋酸鹽、40mg葡萄糖溶于0.6ml水形成水相；將油相加入水相，17500rpm下乳化60s，得初乳。初乳在1500rpm的均質下通過注射器加入到6°C的1000ml0.5%的PVA溶液中，均質乳化2min,得復乳。將復乳移至懸臂攪拌機上,轉速為600rpm,攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為9.42%，包封率為94.2%。
[0034]實施例2
[0035]稱取L46gPLGA(65/35，0.37，45000)溶于 IOml 二氯甲烷形成油相，稱取 400mg曲普瑞林醋酸鹽、140mg葡萄糖溶于1.0ml水形成水相；將水相加入油相，15000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在1800rpm的均質下通過注射器加入到6°C的1000mll.0%的PVA溶液中，均質乳化4min，得復乳。將復乳移至懸臂攪拌機上，轉速為600rpm，攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為17.82%，包封率為
89.1%。
[0036]實施例3
[0037]稱取1.698g PLGA (75/25, 0.50,70000)溶于 12ml 二氯甲烷形成油相，稱取 300mg曲普瑞林醋酸鹽、2mg葡萄糖溶于1.2ml水形成水相；將油相加入水相，13500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1500rpm的均質下通過注射器加入到4°C的1000ml2.0%的PVA溶液中，均質乳化3min得復乳。將復乳移至懸臂攪拌機上，轉速為500rpm，攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為13.71%，包封率為91.4%。
[0038]實施例4
[0039]稱取1.50gPLGA(75/25,0.50,70000)溶于 12ml 二氯甲烷形成油相，稱取 300mg 曲普瑞林醋酸鹽和200mg葡萄糖溶于1.2ml水形成水相；將油相加入水相，17500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2000rpm的均質下通過注射器加入到4°C的1000mll.0%的PVA溶液中，均質乳化4min得復乳。將復乳移至懸臂攪拌機上，轉速為400rpm，攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為13.52%，包封率為
90.13%。
[0040]實施例5
[0041]稱取 1.88g PLGA (50/50，0.25，26000)溶于 IOml 二氯甲烷形成油相，稱取 IOOmg曲普瑞林醋酸鹽、20mg葡萄糖，溶于1.0ml水形成水相；將油相加入水相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2100rpm的均質下通過注射器加入到6°C的1000mll.0%的PVA溶液中，均質乳化2min,得復乳。將復乳移至懸臂攪拌機上,轉速為600rpm,攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為4.59%，包封率為
91.8%。
[0042]實施例6
[0043]稱取1.80g PLGA (50/50，0.25，26000)溶于 IOml 二氯甲烷形成油相，稱取 IOOmg曲普瑞林醋酸鹽、IOOmg葡萄糖，溶于1.0ml水形成水相；將油相加入水相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2100rpm的均質下通過注射器加入到6°C的1000mll.0%的PVA溶液中，均質乳化2min,得復乳。將復乳移至懸臂攪拌機上,轉速為600rpm,攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為4.67%，包封率為93.4%。
[0044]實施例7
[0045]稱取1.90g PLGA (90/10，0.42，53000)溶于 IOml 二氯甲烷形成油相，稱取 40mg 曲普瑞林醋酸鹽、60mg甘露醇溶解于1.0ml水形成水相；將水相加入油相，13500rpm下乳化180s，得初乳。初乳在1800rpm的均質下通過注射器加入到10°C的裝有1000mll.0%的PVA溶液的反應釜中，均質乳化3min，得復乳。轉速為600rpm，攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為1.84%，包封率為92.0%。
[0046]實施例8
[0047]稱取1.698g PLGA(75/25,0.49,70000)溶于 12ml 二氯甲烷形成油相，稱取 300mg曲普瑞林醋酸鹽、2mg甘露醇溶解于1.2ml水形成水相；將水相加入油相，15000rpm下乳化180s，得初乳。初乳在1800rpm的均質下通過注射器加入到10°C的裝有1000mll.0%的PVA溶液的反應釜中，均質乳化3min，得復乳。轉速為600rpm，攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為13.84%，包封率為92.3%。
[0048]實施例9
[0049]稱取1.88g PLGA (50/50，0.25，26000)溶于 IOml 二氯甲烷形成油相，稱取 IOOmg曲普瑞林醋酸鹽、20mg甘露醇，溶于1.0ml水形成水相；將油相加入水相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2100rpm的均質下通過注射器加入到6°C的1000mll.0%的PVA溶液中，均質乳化2min,得復乳。將復乳移至懸臂攪拌機上,轉速為600rpm,攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為4.53%，包封率為
90.6%。
[0050]實施例10
[0051]稱取1.80g PLGA (50/50，0.25，26000)溶于 IOml 二氯甲烷形成油相，稱取 IOOmg曲普瑞林醋酸鹽、IOOmg甘露醇，溶于1.0ml水形成水相；將油相加入水相，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2100rpm的 均質下通過注射器加入到6°C的1000mll.0%的PVA溶液中，均質乳化2min,得復乳。將復乳移至懸臂攪拌機上,轉速為600rpm,攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為4.63%，包封率為
92.6%。
[0052]實施例11
[0053]稱取1.86g PLGA (100/0,0.37,50000)溶于 IOml 二氯甲烷形成油相，稱取 IOOmg 曲普瑞林醋酸鹽、40mg葡萄糖溶解于1.0ml水形成水相；將水相加入油相，13500rpm下乳化120s，得初乳。初乳在2000rpm的均質下通過注射器加入到10°C的裝有1000mll.0%的PVA溶液的反應釜中，均質乳化3min，得復乳。轉速為600rpm，攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為4.74%，包封率為94.8%。
[0054]實施例12
[0055]稱取3.64g PLGA (75/25，0.68，100000)溶于 40ml 二氯甲烷形成油相，稱取 40mg曲普瑞林醋酸鹽、320mg葡萄糖溶于4.0ml水形成水相；將油相加入水相，13500rpm下乳化180s，得初乳。初乳在1200rpm的均質下通過注射器加入到8°C的4000mll.0%的PVA溶液中，均質乳化3min,得復乳。將復乳移至懸臂攪拌機上,轉速為300rpm,攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為0.98%，包封率為98.0%。
[0056]實施例13
[0057]稱取5.12g PLGA(85/15，0.lldL/g，7100)溶于 50ml 二氯甲烷形成油相，稱取 2.4g曲普瑞林醋酸鹽、480mg葡萄糖溶于5.0ml水形成水相；將水相加入油相，17500rpm下乳化90s，得初乳。初乳在1300rpm的均質下通過注射器加入到8°C的4000mll.0%的PVA溶液中，均質乳化3min,得復乳。將均質好的復乳移至懸臂攪拌機上，轉速為300rpm,攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為26.0%，包封率為86.7%0
[0058]對照例I
[0059]稱取1.90g PLGA (50/50,0.23，26000)、IOOmg 曲普瑞林醋酸鹽分別溶于 IOml 二氯甲烷、1.0ml水中攪拌溶解得澄清溶液；將溶解好的二氯甲烷相加入水相中，15000rpm下乳化90s，得初乳。初乳在2100rpm的均質下通過注射器加入到6°C的1000mlI % PVA溶液中，均質乳化2min，得復乳。將復乳移至懸臂攪拌機上，轉速為600rpm，攪拌5h揮發(fā)除去有機溶劑；篩網(wǎng)過濾，去離子水沖洗，凍干得粉末狀微球。微球載藥量為4.49%，包封率為89.8%。
[0060]試驗例I不同含量葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球犬體內藥代動力學試驗[0061]I)試驗材料
[0062]試驗藥物:按實施例5、6、9、10制備的曲普瑞林微球，分別是葡萄糖處方量為I %、5%，甘露醇處方量為1%，5%的載藥微球，載藥量約4.5~4.7% ；
[0063]對照組:按對照例I制備的載藥量約4.5%的不含葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球；
[0064]試驗動物:健康Beagle犬20只，雄性,體重9~12kg ；
[0065]試驗儀器:QTRAP5500型質譜儀,配有離子噴霧離子化源，Applied Biosystem公司；
[0066]Agilentl290高效液相色譜系統(tǒng)，包括二元輸液泵，自動進樣器，柱溫箱；
[0067]Anke TGL-16G飛鴿臺式離心機，上海安亭科學儀器廠；
[0068]Turbo Vap LV 氮吹儀，Biotage 公司生產。
[0069]2)方法與結果
[0070]20只健康雄性Beagle犬隨機分成5組，分別是對照組(對照例I)、試驗I組(實施例5)、試驗2組(實施例6)、試驗3組(實施例9)、試驗4組(實施例10)，肌注給藥，給藥劑量為0.3mg/kg,分別于給藥前及給藥后lh、6h、ld、2d、3d、4d、6d、9d、lid、14d、16d、 19d、23d、26d和30d采取血樣，采用LC-MS/MS法測定Beagle犬血漿中曲普瑞林的濃度，試驗結果見表1和圖1。
[0071]LC-MS/MS 法:
[0072]液相條件:色譜柱為Venusil MP-C18，流動相為0.05%乙酸水溶液-甲醇，梯度洗脫；流速:0.6mL/min，柱溫:40°C，進樣量:10μ I。
[0073]質譜條件:電噴霧電離源(ESI);噴射電壓5500V，正離子方式檢測；掃描方式為多反應監(jiān)測(MRM)，用于定量分析的離子反應是m/z656.5-249.1和m/z656.5-110.1 ；DP電壓是50V, CE分別為42eV和90eV.[0074]結果顯示:曲普瑞林微球進入體內后立即釋放，含有葡萄糖/甘露醇(即，葡萄糖或甘露醇)的曲普瑞林微球的Cniax明顯高于不含葡萄糖/甘露醇的曲普瑞林微球,因此,與相似載藥量的不含葡萄糖或甘露醇的曲普瑞林微球相比，在曲譜瑞林微球中添加葡萄糖/甘露醇可提高曲普瑞林在體內的初始釋放量。
[0075]表1犬肌肉注射微球后不同時間的血藥濃度(ng/mL)
[0076]
時間(天)I對照例II實施例5I實施例6I實施例9 I實施例10
0OOOOO
0.0417 17.667 + 2.098 29.667 + 2.223~ 35.5 + 3.064 26.9+1.852~ 36.734 + 3.7510.25 3.017 + 0.045~ 7.69 + 3.335 5.917 + 2.599 5.917 + 2.61~ 5.683+1.192
10.272 + 0.182~ 3.363 + 0.767 2.44 + 0.623 3.773 + 0.803 0.672 + 0.709
20.575 + 0.793~ 2.437 + 0.767 0.891 + 0.193 1.391 + 0.169 0.908 + 0.371
【權利要求】
1.一種曲普瑞林緩釋微球藥物組合物，所述微球含有曲普瑞林或其鹽,丙交酯-乙交酯共聚物，和葡萄糖或甘露醇。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于曲譜瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量為 0.1-10%，或 0.5-10%，或 0.5-5%，或 0.5-2%，或 1%。
3.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于曲譜瑞林微球中曲普瑞林或其鹽重量含量為1_30%。
4.根據(jù)權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于曲譜瑞林微球中曲普瑞林或其鹽重量含量為60-98.9%。
5.根據(jù)權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于曲譜瑞林微球中曲普瑞林或其鹽重量含量為1_30%，曲譜瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為60-98.9%，曲譜瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量為0.1-10%。
6.根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于曲譜瑞林微球中曲普瑞林或其鹽重量含量為2-20%，曲譜瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為70-97.5%,曲譜瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量為0.5-10%。
7.根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于曲譜瑞林微球中曲普瑞林或其鹽重量含量為2-20%，曲譜瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為75-97.5%,曲譜瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量為0.5-5%。
8.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于曲譜瑞林微球中曲普瑞林或其鹽重量含量為5-15%，曲譜瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為83-94.5%,曲譜瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量為0.5-2%。
9.根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于曲譜瑞林微球中曲普瑞林或其鹽重量含量為10%，曲譜瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為89%，曲譜瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量為I%。
10.根據(jù)權利要求1至8任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的鹽為醋酸鹽。
11.根據(jù)權利要求1至8任一所述的藥物組合物，其特征在于所述曲譜瑞林微球采用復乳化-溶劑揮發(fā)法制備，葡萄糖或甘露醇添加至內水相。
12.根據(jù)權利要求10任一所述的藥物組合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的丙交酯和乙交酯的摩爾比為100:0-40:60，或90:10 — 40:60，或75:25 — 40:60，或60:40-40:60，或 50:50o
13.根據(jù)權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度為 0.10-0.70dL/g，優(yōu)選為 0.15-0.50dL/g，更優(yōu)選 0.20-0.35dL/g。
14.根據(jù)權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為5，000-100, 000道爾頓，優(yōu)選為10，000-75, 000道爾頓，更優(yōu)選15，000-40, 000道爾頓。
15.權利要求1-8任一所述藥物組合物在制備治療前列腺癌、性早熟、子宮內膜異位癥、女性不孕癥、子宮肌瘤藥物中的應用。
【文檔編號】A61K38/09GK104010629SQ201280059665
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年12月18日 優(yōu)先權日:2011年12月22日
【發(fā)明者】孫考祥, 宋濤, 王麒麟, 韓婕, 王濤, 韓江彬, 張劍釗, 王樹江 申請人:山東綠葉制藥有限公司