6-二氟甲基-5,6-二氫-2h-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為β分泌酶抑制劑的新穎的6-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，β分泌酶也稱作β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2、或膜天冬氨酸蛋白酶2。本發(fā)明還涉及包含此類(lèi)化合物的藥物組合物，涉及制備此類(lèi)化合物和組合物的方法，并且涉及此類(lèi)化合物和組合物用于預(yù)防和治療其中涉及β-分泌酶的失調(diào)的用途，這些失調(diào)如阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知損害、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡呆、唐氏綜合征、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆和與β-淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆。
【專利說(shuō)明】6- 二氟甲基-5, 6- 二氫-2H- [1 ’ 4]噁嗪-3-胺衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及作為β分泌酶抑制劑的新穎的6-二氟甲基-5，6-二氫-2Η-[1，4]噁嗪-3-胺衍生物，β分泌酶也稱作β -位點(diǎn)淀粉樣蛋白裂解酶、BACE, BACE1、Asp2、或膜天冬氨酸蛋白酶2。本發(fā)明還涉及包含此類(lèi)化合物的藥物組合物，涉及制備此類(lèi)化合物和組合物的方法，并且涉及此類(lèi)化合物和組合物用于預(yù)防和治療其中涉及β_分泌酶的失調(diào)的用途，這些失調(diào)如阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知損害、衰老、癡呆、路易體癡呆、唐氏綜合征、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆和與β_淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆。
[0002]發(fā)明背景
[0003]阿爾茨海默病(AD)是一種與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。AD患者遭受認(rèn)知缺陷和記憶喪失連同行為問(wèn)題，例如焦慮。超過(guò)90%的罹患AD的那些病例具有散發(fā)形式的失調(diào)，而只有10%的病例是家族性或遺傳性的。在美國(guó)，年齡65歲的人約十分之一患有AD，而年齡85歲的每?jī)蓚€(gè)個(gè)體中就有I個(gè)患有AD。距初次診斷的平均預(yù)期壽命是7-10年，并且AD患者需要來(lái)自非常昂貴的協(xié)助生活機(jī)構(gòu)或來(lái)自家庭成員的大量護(hù)理。隨著群體中老年人數(shù)量的不斷增加，AD是不斷增長(zhǎng)的醫(yī)療關(guān)注。當(dāng)前可用于AD的療法只治療該疾病的癥狀，并且包括用于改善認(rèn)知特性的乙酰膽堿酯酶抑制劑連同用于控制與這種疾病相關(guān)的行為問(wèn)題的抗焦 慮藥和抗精神病藥。
[0004]AD患者腦中的標(biāo)志性病理特征是由tau蛋白的高度磷酸化產(chǎn)生的神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及由淀粉樣蛋白1-42 (Αβ 1-42)肽聚集形成的淀粉樣蛋白斑。Αβ 1-42形成低聚物并且然后是原纖維，并且最終形成淀粉樣蛋白斑。這些低聚物以及原纖維被認(rèn)為是尤其毒害神經(jīng)的并且可以引起與AD相關(guān)的大多數(shù)神經(jīng)學(xué)損傷。預(yù)防Αβ 1-42形成的藥劑具有成為用于AD治療的疾病改性劑的潛能。Αβ 1-42產(chǎn)生自淀粉樣前體蛋白(APP)，由770個(gè)氨基酸組成。Αβ 1-42的N端被β-分泌酶(BACE)裂解，并且然后Y-分泌酶裂解C-末端。除了 Αβ 1-42之外，Y-分泌酶還釋放為主要裂解產(chǎn)物的A β 1-40，以及A β 1-38和Αβ 1-43。這些Αβ形式也可以聚集以形成低聚物和原纖維。因此，預(yù)期BACE抑制劑將預(yù)防Aβ 1-42連同Αβ 1-40、Aβ 1-38和Αβ 1-43的形成，并且將是AD治療中的潛在治療劑。
[0005]W0_2011/009943(諾華公司(Novartis))披露了未取代的和2_取代的噁嗪衍生物和它們作為BACE抑制劑用于治療神經(jīng)失調(diào)的用途。W0-2011/020806(霍夫曼-拉羅什(Hoffmann-LaRoche))披露了具有BACEl和/或BACE2抑制特性的2，6-未取代的3-氨基-5-苯基-5，6- 二氫-2H-[1，4]噁嗪衍生物。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明是針對(duì)具有化學(xué)式(I)的5，6- 二氫-2H_[1，4]噁嗪_3_胺衍生物
[0008].
【權(quán)利要求】
1.一種具有化學(xué)式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是甲基或乙基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ar選自5-甲氧基-吡啶基、5-嘧啶基和5-氟吡嗪基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氫或氟。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中被R1取代的四級(jí)碳原子具有R-構(gòu)型。
6.一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的如在權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
7.一種用于制備如權(quán)利要求6中定義的藥物組合物的方法，其特征在于將一種藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的如在權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的化合物進(jìn)行密切混合。
8.如在權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的化合物，用于在阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知損害、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡呆、唐氏綜合征、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆或與淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆的治療或預(yù)防中使用。
9.一種治療受試者中選自下組的失調(diào)的方法，該組由以下各項(xiàng)組成:阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損害、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡呆、唐氏綜合征、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆以及與β_淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的如在權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的化合物或如在權(quán)利要求6中所定義的藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103974951SQ201280059719
【公開(kāi)日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2012年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月5日
【發(fā)明者】A.A.特拉班科-蘇亞雷茲, H.J.M.吉森, M.蘇克恩, H.普羅科科瓦 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司