激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是p38MAPK抑制劑，其可在呼吸道疾病以及其它疾病的治療中用作抗炎劑，其中R2、W、A、Y和R1如在本說明書中所定義。
【專利說明】激酶抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及作為P38MAPK抑制劑的化合物和組合物，它們在呼吸道疾病以及其它疾病的治療中用作抗炎劑。
【背景技術(shù)】
[0002]促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)構(gòu)成針對(duì)脯氨酸的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它們通過雙重磷酸化來活化它們的底物。P38MAP激酶存在4種已知的人類同種型:ρ38α、Ρ38β、ρ38y和ρ38 δ。ρ38激酶(它們也稱作細(xì)胞因子抑制性的抗炎藥物結(jié)合蛋白(CSBP)、應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)負(fù)責(zé)磷酸化(Stein等人，Ann.R印.MedChem.，1996，31，289-298)和活化轉(zhuǎn)錄因子(諸如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(諸如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它們自身被物理和化學(xué)應(yīng)激(例如紫外線、滲透性應(yīng)激)、促炎細(xì)胞因子和細(xì)菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E.&Brown Z., Molecular MedicineToday, 1999，5，439-447)。已經(jīng)證實(shí)，p38磷酸化的產(chǎn)物會(huì)介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子(包括腫瘤壞死因子a (TNFa)、白介素-(IL-)-l和環(huán)加氧酶-2(C0X_2))的生成。還已知IL-1和TNF a會(huì)刺激其它促炎細(xì)胞因子(諸如IL-6和IL-8)的生成。
[0003]IL-1和TNFa是由多種細(xì)胞(諸如單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞)生成的生物物質(zhì)。已經(jīng)證實(shí)，IL-1會(huì)介導(dǎo)多種被認(rèn)為對(duì)于免疫調(diào)節(jié)和其它生理狀態(tài)(諸如炎癥)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人,Rev.1nfect.Disease, 1984, 6, 51)。過度的或失調(diào)的TNF生成(尤其是TNF α )已經(jīng)牽涉介導(dǎo)或加重許多疾病，且認(rèn)為，TNF可以造成或促成一般的炎癥效應(yīng)。IL-8是由幾種細(xì)胞類型(包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞)生成的趨化因子。它從內(nèi)皮細(xì)胞的生成是由IL-UTNF或脂多糖(LPS)誘導(dǎo)。IL-8在體外會(huì)刺激許多功能。已經(jīng)證實(shí)，它對(duì)于嗜中性粒細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞具有化學(xué)引誘物性質(zhì)。IL-8生成的增加也會(huì)引起嗜中性粒細(xì)胞向體內(nèi)炎癥部位的趨化性。
[0004]幾種其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、C0X-2、膠原酶和溶基質(zhì)蛋白酶)的合成和/或作用也需要通過ρ38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)來抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，預(yù)期是用于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的過度和破壞性活化的高度有效的機(jī)制。該預(yù)期得到了關(guān)于ρ38激酶抑制劑所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.，1996，279，1453-1461 ；Griswold 等人，Pharmacol.Comm.，1996，7，323-229)。具體地，已經(jīng)將P38激酶抑制劑描述為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在治療劑。除了 p38活化與慢性炎癥和關(guān)節(jié)炎之間的聯(lián)系以外，也有數(shù)據(jù)提示P38在氣道疾病(尤其是CCffD和哮喘)的發(fā)病機(jī)制中的作用。應(yīng)激刺激(包括煙草煙霧、感染或氧化產(chǎn)物)可以造成肺環(huán)境內(nèi)的炎癥。已經(jīng)證實(shí)，P38的抑制劑會(huì)抑 制LPS和卵白蛋白誘導(dǎo)的氣道TNF-a、IL-1 β、IL_6、IL_4、IL_5和 IL-13 (Haddad 等人,Br.J.Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724 ；Underwood 等人,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.2000, 279, 895-902 ；Duan 等人,2005Am.J.Respir.Crit.CareMed., 171, 571-578 ；Escott 等人 Br.J.Pharmacol., 2000, 131, 173-176 ；Underwood 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，281-288)。此外，它們在LPS、臭氧或香煙煙霧動(dòng)物模型中顯著抑制嗜中性粒細(xì)胞增多癥和MMP-9的釋放。還有大量臨床前數(shù)據(jù)證實(shí)了與肺有關(guān)的抑制p38激酶的潛在益處(Lee等人，Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200)。因而，P38活化的治療性抑制可能在氣道炎癥的調(diào)節(jié)中是重要的。
[0005]P.Chopra等人已經(jīng)綜述了 p38MAPK途徑在不同疾病中的牽涉(Expert Opinion onInvestigational Drugs, 2008, 17 (10)，1411-1425)。據(jù)信，本發(fā)明的化合物可用于治療 p38介導(dǎo)的疾病，諸如:慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、慢性或急性支氣管收縮、支氣管炎、急性肺損傷及支氣管擴(kuò)張、肺動(dòng)脈高壓(pulmonary artery hypertension)、肺結(jié)核、肺癌、一般性炎癥(例如炎性腸病)、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎癥、疼痛、發(fā)熱、纖維變性疾病、肺障礙及疾病(例如，氧過多肺泡損傷)、心血管疾病、缺血后再灌注損傷及充血性心臟衰竭、心肌病、中風(fēng)、缺血、再灌注損傷、腎再灌注損傷、腦水腫、神經(jīng)創(chuàng)傷以及腦創(chuàng)傷、神經(jīng)變性障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、肝疾病及腎炎、胃腸病癥、潰瘍疾病、局限性回腸炎、眼疾病、眼科病癥、青光目艮、眼睛組織的急性損傷以及眼創(chuàng)傷、糖尿病、糖尿病性腎病、皮膚有關(guān)的病癥、因?yàn)楦腥疽鸬募⊥?、流行性感冒、?nèi)毒素性休克、中毒性休克綜合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多發(fā)性硬化、銀屑病、濕疹、女性生殖系統(tǒng)的障礙、病理(但非惡性)病癥(諸如，血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤及骨缺血性壞死)、良性及惡性腫瘤/瘤形成(包括癌癥、白血病、淋巴瘤)、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、輻射損傷和/或轉(zhuǎn)移?；钚訲NF的慢性釋放可造成惡病質(zhì)及厭食，并且TNF可以致命。TNF也已經(jīng)牽涉感染性疾病。這些疾病包括，例如，瘧疾、分枝桿菌感染及腦膜炎。這些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和皰疹病毒(包括I型單純皰疹病毒(HSV-1)、2型單純皰疹病毒(HSV-2)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒、人類皰疹病毒6 (HHV-6)、人類皰疹病毒7 (HHV-7)、人類皰疹病毒8 (HHV-8));假性狂犬病及鼻氣管炎
坐寸ο
[0006]G.J.Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents，1997，7，729-733)、JHynes 等人(Current Topics in Medicinal Chemistry，2005，5，967-985)、C.Dominguez等人(Expert Opinions on Therapeutics Patents，2005，15，801-816)以及 L H.Pettus和 R.P.Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry，2008，8，1452-1467)已經(jīng)綜述了已知的P38激酶抑制劑。含有三唑并吡啶基序的P38激酶抑制劑是本領(lǐng)域已知的，例如TO07/091152、W004/072072、W006/018727。
[0007]W02010/094956公開了式(I)的三唑并吡啶衍生物作為p38MAP激酶抑制劑:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物是式(Ia)的化合物，其中在連接至基團(tuán)W且在下文中用編號(hào)(I)標(biāo)識(shí)的環(huán)A的亞環(huán)烷基部分上的碳立體中心具有下文表示的絕對(duì)構(gòu)型:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物是式(Ib)的化合物，其中在連接至基團(tuán)W和Y且在下文中分別用編號(hào)(I)和(2)標(biāo)識(shí)的環(huán)A的亞環(huán)烷基部分上的碳立體中心具有下文表示的絕對(duì)構(gòu)型:
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是選自以下的基團(tuán):
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是NH或O。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是-S (O)p-、基團(tuán)-O(CR3R4)n-、-(CR5R6)n_、或基團(tuán)-NR7-卬是 O 且 η 是 O、I 或 2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是式(IVb)的殘基:
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，其中R2是式(IVb)的殘基:

9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，其中R2是式(IVb)的殘基:
10.一種藥物組合物，其包含在前述權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
11.權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物，用于治療受益于Ρ38ΜΑΡ激酶活性抑制的疾病或病癥。
12.權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物，用于治療根據(jù)權(quán)利要求11所述的受益于Ρ38ΜΑΡ激酶活性抑制的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥是:慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎，哮喘，C0PD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，因其它藥物治療所發(fā)生的氣道高反應(yīng)性的惡化，或與肺性聞血壓有關(guān)的氣道疾病。
13.一種治療人受試者中受益于Ρ38ΜΑΡ激酶活性抑制的疾病或病癥的方法，所述方法包括:給這樣的有此需要的受試者施用在權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述疾病或病癥是:慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎，哮喘，C0PD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，因其它藥物治療所發(fā)生的氣道高反應(yīng)性的惡化，或與肺性高血壓有關(guān)的氣道疾病。
15.在權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療受益于Ρ38ΜΑΡ激酶活性抑制的疾病或病癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述疾病或病癥是:慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎，哮喘，C0PD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，因其它藥物治療所發(fā)生的氣道高反應(yīng)性的惡化，或與肺性高血壓有關(guān)的氣道疾病。
【文檔編號(hào)】A61K31/437GK103974953SQ201280060504
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月9日
【發(fā)明者】M·B·范尼爾, N·C·雷伊, L·阿爾卡拉斯, T·A·潘查爾, A·S·R·詹寧斯, E·阿爾馬尼, A·P·克里德蘭德, C·赫爾利 申請人:奇斯藥制品公司