抗凝血逆轉(zhuǎn)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了新型抗凝血逆轉(zhuǎn)化合物，以及制造所述化合物、包含所述化合物的藥物組合物的方法，使用所述化合物來逆轉(zhuǎn)凝血抑制劑的抗凝血效應(yīng)的方法，和包括所述化合物的診斷測定。
【專利說明】抗凝血逆轉(zhuǎn)劑
[0001]本申請(qǐng)要求2011年11月29日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/564，559，2012年3月22日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/614,292，2012年5月2日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/641，698和2012年6月29日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/666，291的優(yōu)先權(quán)益，所述美國臨時(shí)專利申請(qǐng)的內(nèi)容整體并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明公開了完全或部分地逆轉(zhuǎn)凝血抑制劑的抗凝血效應(yīng)的化合物，這些凝血抑制劑如未分級(jí)肝素(“UFH”)、低分子量肝素(“LMWH”)、磺達(dá)肝癸和其它抗凝血酶結(jié)合抗凝血?jiǎng)约爸苯覺a和IIa抑制劑。
[0003]發(fā)明背景
[0004]凝血級(jí)聯(lián)是旨在防止血管損傷之后大量失血或出血的正常生理過程。但有時(shí)，血凝塊(血栓)將在不需要的時(shí)候形成。例如，一些高風(fēng)險(xiǎn)狀況如急性內(nèi)科疾病、長時(shí)間不活動(dòng)、外科手術(shù)或癌癥可增加形成血凝塊的風(fēng)險(xiǎn)，從而可潛在地導(dǎo)致顯著后果如動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和/或異常心臟節(jié)律。
[0005]凝血級(jí)聯(lián)由一系列步驟組成，其中蛋白酶裂解并且隨后活化此序列中的下一種蛋白酶。每種蛋白酶可活化此系列中的下一種蛋白酶的多個(gè)分子，從而擴(kuò)大此生物級(jí)聯(lián)。這些反應(yīng)的最終結(jié)果是將纖維蛋白原(一種可溶性蛋白質(zhì))轉(zhuǎn)化成不溶性纖維蛋白絲。與血小板一起，纖維蛋白絲形成穩(wěn)定血凝塊。
[0006]抗凝血酶(AT)，一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，是凝血蛋白酶的主要血漿抑制劑。AT通過例如抑制凝血酶(因子IIa)和活化因子X(因子Xa)來阻斷凝血級(jí)聯(lián)。肝素(未分級(jí)肝素)和低分子量肝素(LMWH ;分級(jí)肝素)通過經(jīng)由五糖序列來結(jié)合至AT而抑制凝血過程。此結(jié)合導(dǎo)致AT的構(gòu)象變化，從而加速其對(duì)因子Ila、Xa和參與血液凝結(jié)的其它蛋白酶的抑制。一旦解離，肝素和LMWH自由結(jié)合至另一個(gè)抗凝血酶分子并且隨后抑制更多的凝血酶和因子Xa。
[0007]未分級(jí)肝素是葡胺聚糖(GAG)的混合物，1916年由McLean和Howell在約翰霍普金斯大學(xué)(Johns Hopkins University)發(fā)現(xiàn)它在犬的肝臟中具有抗凝血性質(zhì)。除了抗凝血以外，發(fā)現(xiàn)未分級(jí)肝素具有其它性質(zhì)，包括抗炎和血管生成。LMWH是由一般具有小于SOOODa的分子量的短鏈多糖組成的肝素。LMWH和肝素均用于防止血液在體內(nèi)凝結(jié)，但是在臨床上用于不同情況。
[0008]肝素可以腸胃外施用的液體溶液形式來獲得。LMWH，如依諾肝素，是肝素的低分子量部分。它也可以液體可注射溶液形式來獲得。美國FDA批準(zhǔn)的LMWH的當(dāng)前可獲得品牌是L0VEN0X? (通用名稱，依諾肝素)和FRAGMIN? (通用名稱，達(dá)肝素鈉)。
[0009]與未分級(jí)肝素相比，低分子量或分級(jí)肝素針對(duì)血液因子Xa和因子IIa活性具有更大特異性。另外，LMWH對(duì)活化部分促凝血酶原激酶時(shí)間(aPTT)的具有更大可重現(xiàn)性的效應(yīng)，所述部分促凝血酶原激酶時(shí)間是凝血時(shí)間的度量。LWMH具有肝素誘發(fā)血小板減少癥(HIT)的較低發(fā)病率。因?yàn)長MWH具有更可預(yù)測的功效和不利效應(yīng)如HIT的較低發(fā)生率，所以患者可自己在家注射LMWH，但是它也經(jīng)常在醫(yī)院中使用。出于這些原因，LMWH已經(jīng)成為市場領(lǐng)先的抗凝血?jiǎng)?br> [0010]魚精蛋白，一種帶正電荷分子，可用于逆轉(zhuǎn)由于施用高度帶負(fù)電荷未分級(jí)肝素或低分子量肝素(LMWH)所導(dǎo)致的抗凝血。魚精蛋白是天然產(chǎn)物，它已經(jīng)被供應(yīng)問題所困擾，從而突出對(duì)于額外的、理想地合成的逆轉(zhuǎn)劑選項(xiàng)的需求。LMWH的抗凝血活性可部分地，但是不完全地，通過靜脈內(nèi)施用魚精蛋白來逆轉(zhuǎn)。在LMWH的情況下，魚精蛋白的抗凝血逆轉(zhuǎn)活性減小的原因被認(rèn)為是因?yàn)榕c未分級(jí)肝素相比，對(duì)于血液中的LMWH部分的結(jié)合親和力較小。由于降壓作用和關(guān)于過敏反應(yīng)的問題，魚精蛋白必須緩慢施用。
[0011]最近，額外抗凝血?jiǎng)╅_始獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。這類抗凝血?jiǎng)┑膶?shí)例包括達(dá)比加群(dabigatran)或PRADAXA?、阿加曲班(argatroban)或 ARGATR0BAN?、利伐沙班(rivaroxaban)或 XARELT0⑧、阿哌沙班(apixaban)或E.LIQUIS?、依杜沙班(edoxaban)或LIXIANA?，和磺達(dá)肝癸(fondaparinux)或 ARIXTRA?。這些抗凝血?jiǎng)┮种埔蜃覫Ia或因子Xa傳播凝血。
[0012]抗凝血?jiǎng)┤邕_(dá)比加群、磺達(dá)肝癸、利伐沙班和阿哌沙班沒有經(jīng)過批準(zhǔn)的逆轉(zhuǎn)劑。達(dá)比加群或PRADAXA?.逆轉(zhuǎn)的當(dāng)前技術(shù)現(xiàn)狀是使用活性炭來試圖從血液中移除達(dá)比加群和使用輸血。Eerenberg 等 Circulat1n.2011 年 10 月 4 日;124(14): 1573-9.Epub2011 年9月6日?qǐng)?bào)道在一項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)中，凝血酶原復(fù)合物濃縮物能夠逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群，但是不能夠逆轉(zhuǎn)利伐沙班，除此之外沒有用于逆轉(zhuǎn)任何這些凝血因子IIa或Xa抑制劑的數(shù)據(jù)或臨床可獲得解毒劑。因此，在患者使用這些藥劑來抗凝血時(shí)，與施用未分級(jí)肝素相關(guān)聯(lián)的副作用相比，與過量用藥相關(guān)的有害作用，尤其是顯著或致命出血危險(xiǎn)得多。因此，逆轉(zhuǎn)劑的缺乏限制這些藥物的使用。
[0013]出于這些原因，存在對(duì)于新的抗凝血逆轉(zhuǎn)劑的長期、強(qiáng)烈、未滿足的臨床需求。
[0014]發(fā)明概述
[0015]已開發(fā)肝素、肝素片段、磺達(dá)肝癸和其它因子Xa或因子IIa抑制劑的抑制劑。所感興趣的抗凝血逆轉(zhuǎn)劑的一般結(jié)構(gòu)是:R-Z-R’，其中R和R’是在生理pH下帶正電荷的試劑并且可為相同或不同分子，并且Z是疏水性環(huán)狀或稠環(huán)化合物。更具體地說，抑制劑由式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽所表示:
[0016]Y-M-X-L-A-L' -V -M, -V (I)
[0017]其中:
[0018]A是取代的或未取代的芳族或非芳族、碳環(huán)或雜環(huán)或直鏈部分；
[0019]L和L’相同或不同并且是接頭；
[0020]X和X’相同或不同，并且不存在或是分別將接頭L連接至M并且將接頭L’連接至M’的官能團(tuán)；
[0021]M和M’相同或不同，并且不存在或是分別將X連接至Y并且將X’連接至Y’的接頭；并且
[0022]Y和Y’相同或不同，并且是含有一個(gè)或多個(gè)陽離子原子或基團(tuán)或一個(gè)或多個(gè)在生理?xiàng)l件下成為陽離子的基團(tuán)的部分。
[0023]化合物可為對(duì)稱或不對(duì)稱的；也就是說，L、L’、X、X’、M、M’、Y或Y’中的一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的?；衔锟蔀槭中缘?即，含有一個(gè)或多個(gè)手性中心)或非手性的。
[0024]在一些實(shí)施方案中,A是雜環(huán)部分。在其它實(shí)施方案中,A是雜環(huán)部分并且L和L’是取代的或未取代的亞烷基鏈。在其它實(shí)施方案中，A是雜環(huán)部分，L和L’是取代的或未取代的亞烷基鏈，并且X和X’是-NH-C( = O)-。在其它實(shí)施方案中，A是雜環(huán)部分，L和L’是取代的或未取代的亞烷基鏈，X和X’是-NH-C ( = O)-，并且M和M’是取代的亞烷基鏈。在其它實(shí)施方案中，A是雜環(huán)部分，L和L’是取代的或未取代的亞烷基鏈，X是-NH-C( = O)-,M和M’是取代的亞烷基鏈，并且Y和Y’是胍部分。在具體實(shí)施方案中，A是1，4或2，5 二取代哌嗪環(huán)。
[0025]在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，抑制劑是由式II表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0026]
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物 Y-M-X-L-A-L' -V -M' -V (I) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: A是取代的或未取代的芳族或非芳族、碳環(huán)或雜環(huán)或直鏈部分； L和L’相同或不同并且是接頭； X和X’相同或不同，并且不存在或是分別將所述接頭L連接至M并且將接頭L’連接至M’的官能團(tuán)； M和M’相同或不同，并且不存在或是分別將X連接至Y并且將V連接至Y’的接頭；并且 Y和Y’相同或不同，并且是含有一個(gè)或多個(gè)陽離子原子或基團(tuán)或一個(gè)或多個(gè)在生理?xiàng)l件下成為陽離子的基團(tuán)的部分。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是非芳族、雜環(huán)或直鏈部分，并且其中所述環(huán)或所述直鏈部分含有反應(yīng)性官能團(tuán)，所述官能團(tuán)可與如果存在的X和/或X’，或Y和/或Y’形成鍵。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中A是哌嗪或二酮哌嗪。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在的X和X’是分別將接頭L連接至Y并且將接頭L’連接至Y’的官能團(tuán)，并且其中所述官能團(tuán)選自由酯、酰胺和酮組成的組。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L和/或L’是取代的或未取代的亞烷基鏈，所述亞烷基鏈為C1至C6。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式II表示:
或是其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述化合物由式III表示:
或是其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物由式IV表示:
或是其藥學(xué)上可接受的鹽，其中η是3至5，m是3至6并且G選自-NH2和0H。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中G是氨基。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y和Y’獨(dú)立地選自
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Y和Y’是.NH
12.—種式V的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種式VI的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種式VII的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種式VIII的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述組合物適于腸內(nèi)施用。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物適于口服施用。
19.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述組合物適于腸胃外施用。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述組合物適于靜脈內(nèi)或皮下施用。
21.一種完全或部分地逆轉(zhuǎn)凝血抑制劑的抗凝血效應(yīng)的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述凝血抑制劑選自由以下組成的組:未分級(jí)肝素、低分子量肝素(LMWH)、因子IIa抑制劑和因子Xa抑制劑。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述凝血抑制劑是因子Xa抑制劑。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述因子Xa抑制劑選自由以下組成的組:利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班和磺達(dá)肝癸。
25.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述受試者是哺乳動(dòng)物。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述受試者是人。
27.如權(quán)利要求21所述的方法，其中凝血抑制劑的抗凝血效應(yīng)的所述完全或部分逆轉(zhuǎn)通過抗-因子Xa活性測定來測量。
28.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述有需要的受試者是指示抗凝血的急性或規(guī)劃逆轉(zhuǎn)的受試者。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中指示抗凝血的急性或規(guī)劃逆轉(zhuǎn)的所述受試者是遭受抗凝血?jiǎng)┻^量用藥的受試者、遭受出血的受試者、需要規(guī)劃外科手術(shù)治療的受試者、經(jīng)歷需要活檢的侵入或非侵入程序的受試者、經(jīng)歷其中如果所述受試者保持抗凝血，那么程序誤差可能導(dǎo)致出血的程序的受試者，或需要脊柱或硬膜外麻醉的受試者。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述有需要的受試者是接受抗凝血以用于中風(fēng)預(yù)防、心臟手術(shù)和診斷程序、心律失常、深靜脈血栓形成(DVT)預(yù)防、肺栓塞或一般用于預(yù)防病理性血液凝塊的受試者。
31.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述凝血抑制劑是LMWH，并且其中所述LMWH選自由以下組成的組:貝米肝素、舍托肝素、達(dá)肝素鈉、依諾肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞維肝素和亭扎肝素。
32.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗凝血?jiǎng)┑募s0.01:1至約1000:1之間的劑量質(zhì)量比來施用。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗凝血?jiǎng)┑募s10:1的劑量質(zhì)量比來施用。
34.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述方法包括施用至少一種額外治療劑。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述至少一種額外治療劑是維生素K。
36.一種診斷試劑盒,其包括如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物。
37.如權(quán)利要求36所 述的試劑盒，其中所述試劑盒用于確定血液中的抗凝血?jiǎng)舛取?br> 【文檔編號(hào)】A61P7/00GK104080772SQ201280060950
【公開日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月29日
【發(fā)明者】S·S·斯泰納爾, B·E·勞利希特, S·H·貝克魯, E·馬希奧維茨 申請(qǐng)人:佩羅斯菲爾股份有限公司