作為pi3k調(diào)節(jié)劑的喹唑啉衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的取代的喹唑啉衍生物，其中A、X1、X2、X3、X4和R5如本說明書中所定義。這類化合物適合于治療由PI3K酶活性介導(dǎo)的障礙或疾病。
【專利說明】作為PI3K調(diào)節(jié)劑的喹唑啉衍生物
[0001]本發(fā)明涉及新喹唑啉衍生物的制備和其作為候選藥物的用途，其呈游離形式或藥學(xué)可接受的鹽形式，具有有價值的藥物樣性質(zhì)例如代謝穩(wěn)定性和適宜藥動學(xué)；用于調(diào)節(jié)、尤其是抑制磷酸肌醇3’ OH激酶家族(此后為PI3K)、適合地為同工型PI3K δ的活性或功能的形式，正如在體外和體內(nèi)試驗中所示的，其對不同同源(paralogs)PI3Ka和β具有的選擇性至少為10-倍，更優(yōu)選至少為30-倍。
[0002]預(yù)計ΡΙ3Κδ的選擇性抑制可避免由ΡΙ3Κα和/或ΡΙ3Κβ介導(dǎo)的潛在副作用，例如胰島素信號傳導(dǎo)抑制和全身細胞生長途經(jīng)抑制。
[0003]適合地，本發(fā)明涉及單獨或與一種或多種其他藥物活性化合物組合治療ΡΙ3Κ-相關(guān)疾病的方法，所述ΡΙ3Κ-相關(guān)疾病包括、但不限于自身免疫障礙、炎性疾病、過敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥、例如造血起源的癌癥或?qū)嶓w瘤。
[0004]在第一個方面中，本發(fā)明涉及式(I)的喹唑啉化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽和
/或溶劑合物，
[0005]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的取代的喹唑啉衍生物和/或互變體和/或N-氧化物和/或其藥學(xué)可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是選自如下的飽和雜環(huán)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項的化合物，其中X4 是N;R5選自C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基_鹵代-C1-C7-烷基-氧基_氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N- 二 -C1-C7-烷基-氛基-1-吡咯烷基-1-哌嗪基且X3 是 CH 或 CR3其中R3選自氰基_鹵素_鹵代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-ο
4.根據(jù)權(quán)利要求1至2任一項的化合物，其中X4 是N;R5選自C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基_鹵代-C1-C7-烷基-氧基_氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N, N- 二 -C1-C7-烷基-氛基-1-吡咯烷基-1-哌嗪基-;且X3 是 N。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項的化合物，X4 是N;R5選自氫;且X3 是 CR3其中R3選自N, N- 二 -C1-C7-烷基-氨基_擬基_N，N- 二 -C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-1-吡咯烷代-磺?；?4-嗎啉代-磺?；?C1-C7-烷 基-磺?；?C1-C7-烷基-磺?；?氨基-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至2任一項的化合物，其中X4 是 CH ;R5選自C1-C7-烷基 _C1-C7-烷氧基-鹵代-C1-C7-烷基-氧基_氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N, N- 二 -C1-C7-烷基-氛基-;且X3 是 CR3其中R3選自氰基_鹵素-鹵代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-ο
7.根據(jù)權(quán)利要求1至2任一項的化合物，其中X4 是 CR4其中R4選自F3C-;R5選自氨基-磺酰基-C1-C7-烷基-磺?；?氨基_ ;且X3 是 CHo
8.根據(jù)權(quán)利要求1-2和3或1-2和4任一項的化合物，其中 A是選自如下的飽和雜環(huán):
9.如權(quán)利要求1-8任一項中所定義的式(I)化合物，其用作藥物。
10.如權(quán)利要求1-8任一項中所定義的式(I)的化合物在制備用于治療由ΡΙ3Κ酶活性、優(yōu)選由ΡΙ3Κδ活性介導(dǎo)的疾病或障礙的藥物中的用途。
11.藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1-8任一項中所定義的式(I)化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的載體。
12.調(diào)節(jié)受試者Ρ13Κ酶活性、優(yōu)選ΡΙ3Κδ活性的方法，包括對受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-8任一項中所定義的式(I)化合物。
13.治療由ΡΙ3Κ酶、優(yōu)選由ΡΙ3Κδ介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，包含對受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-8任一項中所定義的式(I)的化合物的步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述障礙或疾病選自自身免疫障礙、炎性疾病、過敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥、例如造血起源的癌癥或?qū)嶓w瘤。
15.如權(quán)利要求1-8任一項中所定義的式(I)化合物在治療受試者由ΡΙ3Κ酶活性、優(yōu)選由ΡΙ3Κδ活性介導(dǎo)的障礙或疾病中的用途。
16.如權(quán)利要求1-8任一項中所定義的式(I)化合物在治療障礙或疾病中的用途，所述障礙或疾病選自自身免疫障礙、炎性疾病、過敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和COPD、移植排斥、例如造血起源的癌 癥或?qū)嶓w瘤。
【文檔編號】A61P29/00GK103987699SQ201280061015
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年10月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月21日
【發(fā)明者】P·菲雷, C·黑巴赫, K·赫根奧爾, G·霍林沃思, I·劉易斯, A·B·史密斯, N·索德爾曼, F·施陶費爾, R·沃爾夫, F·澤克里 申請人:諾華股份有限公司