選擇性herb2抑制劑arry-380的多晶型物和含有它們的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本文提供了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的多晶型物。本發(fā)明還公開了制備所述多晶型物和包含所述多晶型物的藥物組合物的方法。
【專利說明】選擇性HERB2抑制劑ARRY-380的多晶型物和含有它們的藥物組合物
[0001]發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本文提供了 N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉_4，6-二胺的多晶型物。另外，本文提供了包含N4- (4- ([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的多晶型物的藥物組合物和制備所述多晶型物的方法。
[0003]技術(shù)狀態(tài)描述
[0004]N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)_N6_ (4，4_ 二甲基_4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺(也稱為“ARRY-380” )，其具有以下結(jié)構(gòu):
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)晶多晶型物，其為N4-(4-( [1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺游離堿。
2.一種財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式A。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖1基本上相同的XRTO譜圖。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約20.3處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 19.1,20.3,21.9,23.1 和 25.2 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 +0.2)。
6.一種制備權(quán)利要求2至5中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與1:1的EtOH:水混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式A。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中將步驟(a)中的所述混合物進行加熱。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7 所述的方法，其中將步驟(a)中的所述混合物加熱至約50°C。
9.一種財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約9.9和25.5處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.3)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約9.9、16.9、18.0、20.7 和 25.5 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.3)。
12.—種制備權(quán)利要求9至11中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (al)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E與選自MeOH的溶劑混合，或 (a2)將非晶形的N4- (4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與選自MeOH、丙酮和DCM的溶劑混合，或 (a3)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式C/G的混合物與選自EtOH的溶劑混合，或 (a4)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)_N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式A與選自IPA的溶劑混合， (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和所述溶劑的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B;或 (dl)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與ACN混合，或 (d2)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式G單四氫呋喃與THF混合，以及 (e)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B;或 (f)加熱N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式B乙醇，以及 (g)回收所述固體以制備形式B。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過加熱步驟(a2)或(a4)的所述混合物回流來產(chǎn)生。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過使用EtOH作為溶劑并將步驟(a3)的所述混合物加熱至約70°C來產(chǎn)生。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中步驟(f)中的加熱在約100°C至約200°C進行。
16.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B甲醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖2基本上相同的XRH)譜圖。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約.10.0處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 8.5、10.0、13.4、17.0 和 25.5 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
20.一種制備權(quán)利要求16至19中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與MeOH混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和MeOH的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B甲醇。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過加熱步驟(a)的所述混合物回流來產(chǎn)生。
22.—種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B乙醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖3基本上相同的XRro譜圖。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在在約.25.4處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
25.根據(jù)權(quán)利要求22至24中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 9.9,13.3,20.7,24.6 和 25.4 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 +0.2)。
26.一種制備權(quán)利要求22至25中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式C/G混合物與EtOH混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和EtOH的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B乙醇。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過將步驟(a)的所述混合物加熱至約70°C來產(chǎn)生。
28.—種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B異丙醇。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖4基本上相同的XRH)譜圖。
30.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約16.9處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
31.根據(jù)權(quán)利要求28至30中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 9.8、16.9、17.9、20.6 和 25.1 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
32.—種制備權(quán)利要求28至31中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式A與IPA混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和IPA的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B異丙醇。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過加熱步驟(a)的所述混合物回流來產(chǎn)生。
34.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B乙腈。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖5基本上相同的XRro譜圖。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或35所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約25.7處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
37.根據(jù)權(quán)利要求34至36中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 10.0、13.5、16.9、24.9 和 25.7 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
38.一種制備權(quán)利要求34至37中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括:(a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與ACN混合，以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B乙腈。
39.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B丙酮。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖6基本上相同的XRH)譜圖。
41.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約9.9處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
42.根據(jù)權(quán)利要求39至41中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 9.9、17.0、18.0、24.7 和 25.5 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
43.一種制備權(quán)利要求39至42中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與丙酮混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和丙酮的溶液；以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B丙酮。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過加熱步驟(a)的所述混合物回流來產(chǎn)生。
45.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B二氯甲烷。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖7基本上相同的XRH)譜圖。
47.根據(jù)權(quán)利要求45或46所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約16.9處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
48.根據(jù)權(quán)利要求45至47中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 10.0、13.4、16.9、20.7 和 25.6 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
49.一種制備權(quán)利要求45至48中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與DCM混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和DCM的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B二氯甲烷。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過加熱步驟(a)的所述混合物回流來產(chǎn)生。
51.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B四氫呋喃。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖8基本上相同的XRro譜圖。
53.根據(jù)權(quán)利要求51或52所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約25.4處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
54.根據(jù)權(quán)利要求51至53中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 9.8、16.7、17.9、24.7 和 25.4 處具有 XRH)衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
55.一種制備權(quán)利要求51至54中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式G單四氫呋喃與THF混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B四氫呋喃。
56.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，無水形式B。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖9基本上相同的XRro譜圖。
58.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約9.9處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
59.根據(jù)權(quán)利要求56至58中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 9.9、13.6、18.1、21.5 和 25.5 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
60.一種制備權(quán)利要求56至59中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)加熱N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式B ；以及 (b)回收所述固體以制備無水形式B。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中步驟(a)中的所述加熱在約100°C至約200°C進行。
62.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式C。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖10基本上相同的XRro譜圖。
64.根據(jù)權(quán)利要求62或63所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約5.0處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
65.根據(jù)權(quán)利要求62至64中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 5.0、14.4、15.3、18.4 和 18.9 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
66.—種制備權(quán)利要求62至65中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法,所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式A與2-甲氧基乙醇混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和2-甲氧基乙醇的溶液，以及 (C)將所述固體重結(jié)晶以制備形式C。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過將步驟(a)的所述混合物加熱至約50°C來產(chǎn)生。
68.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式D。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約8.0和12.7處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.3)。
70.根據(jù)權(quán)利要求68或69所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、16.2、17.2 和 19.7 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.3)。
71.一種制備權(quán)利要求68至70中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (al)將非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與選自EtOAc、二噁烷和乙酸丙酯的溶劑混合，或 (a2)將財-(4-( [1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)_N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E與選自丙酮和乙酸丙酯的溶劑混合，以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式D。
72.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式D乙酸乙酯。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖11基本上相同的XRro譜圖。
74.根據(jù)權(quán)利要求72或73所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約8.0處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
75.根據(jù)權(quán)利要求72至74中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 8.0、12.7、16.1、17.1 和 19.8 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
76.一種制備權(quán)利要求72至75中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與EtOAc混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式D乙酸乙酯。
77.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式D二噁烷。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖12基本上相同的XRH)譜圖。
79.根據(jù)權(quán)利要求77或78所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約19.5處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
80.根據(jù)權(quán)利要求77至79中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 7.8、IL 1,12.5,19.5 和 23.1 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
81.一種制備權(quán)利要求77至80中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與二噁烷混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式D二噁烷。
82.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式D丙酮。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的結(jié)晶多晶 型物，其中所述多晶型物具有與圖13基本上相同的XRH)譜圖。
84.根據(jù)權(quán)利要求82或83所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約.8.0處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
85.根據(jù)權(quán)利要求82至84中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 8.0、17.1、21.4、23.6 和 27.5 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
86.一種制備權(quán)利要求82至85中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E與丙酮混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式D丙酮。
87.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式D乙酸丙酯。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖14基本上相同的XRH)譜圖。
89.根據(jù)權(quán)利要求87或88所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約.8.0處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
90.根據(jù)權(quán)利要求87至89中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 8.0、12.7、16.1、17.1 和 19.8 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
91.一種制備權(quán)利要求87至90中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與乙酸丙酯混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式D乙酸丙酯。
92.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式E。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖15基本上相同的XRro譜圖。
94.根據(jù)權(quán)利要求92或93所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約.16.1處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
95.根據(jù)權(quán)利要求92至94中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 8.7、9.4、11.9、16.1 和 23.7 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
96.一種制備權(quán)利要求92至94中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)在堿性條件下將1-(4-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3- (1-羥基-2-甲基丙-2-基)硫脲在THF中混合； (b)將水加入所述混合物以形成N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑_2_基)喹唑啉-4，6- 二胺的油狀物； (c)(c)將所述產(chǎn)物以N4-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E進行回收。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中步驟(a)中的所述堿性條件通過2.5N NaOH提供。
98.一種N4-(4-([l， 2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式F。
99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖16基本上相同的XRro譜圖。
100.根據(jù)權(quán)利要求98或99所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約16.6處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
101.根據(jù)權(quán)利要求98至100中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 14.9、16.6、16.9、19.1 和 21.2 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。
102.一種制備權(quán)利要求98至101中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E與乙酸乙酯混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式F。
103.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式G。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約7.8和23.2處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.3)。
105.根據(jù)權(quán)利要求103或104所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約7.8、11.2和23.2處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.3)。
106.根據(jù)權(quán)利要求103至105中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約7.8,8.1,9.3,11.2,16.6,23.2,24.3和TL 6處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.3)。
107.一種制備權(quán)利要求103至106中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (al)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)_N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式G單四氫呋喃與20:80的THF:水混合，或(a2)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)_N6_ (4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉_4，6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與選自乙酸異丙酯和MIBK的溶劑混合，以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式G;或 (c)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式A與四氫呋喃混合， (d)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和THF的溶液，以及 (e)將所述固體重結(jié)晶以制備形式G。
108.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中步驟(d)中的所述溶液通過加熱步驟(c)的所述混合物回流來產(chǎn)生。
109.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式G半四氫呋喃。
110.根據(jù)權(quán)利要求109所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖17基本上相同的XRPD譜圖。
111.根據(jù)權(quán)利要求109或110所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約23.1處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
112.根據(jù)權(quán)利要求109至111中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約7.7、11.1、12.3,23.1和24.1處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
113.—種制備權(quán)利要求109至112中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式G單四氫呋喃與20:80的THF:水混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式G半四氫呋喃。
114.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式G單四氫呋喃。
115.根據(jù)權(quán)利要求114所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖18基本上相同的XRPD譜圖。
116.根據(jù)權(quán)利要求114或115所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約23.1處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
117.根據(jù)權(quán)利要求114至116中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約7.7、11.1、12.4、23.0和24.0處具有XRI3D衍射峰(2 Θ度±0.2)。
118.—種制備權(quán)利要求114至117中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式A與四氫呋喃混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和THF的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式G單四氫呋喃。
119.根據(jù)權(quán)利要求118所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過加熱步驟(a)的所述混合物回流來產(chǎn)生。
120.—種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式G乙酸異丙酯。
121.根據(jù)權(quán)利要求120所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖19基本上相同的XRPD譜圖。
122.根據(jù)權(quán)利要求120或121所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約23.4處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
123.根據(jù)權(quán)利要求120至12中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約7.8、8.3、11.4、13.2和23.4處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
124.—種制備權(quán)利要求120至123中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與乙酸異丙酯混合，以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式G乙酸異丙酯。
125.—種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式G甲基異丁基酮。
126.根據(jù)權(quán)利要求125所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖20基本上相同的XRPD譜圖。
127.根據(jù)權(quán)利要求125或126所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約23.3處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
128.根據(jù)權(quán)利要求125至127中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約7.8、8.2、11.2、16.5和23.2處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
129.—種制備權(quán)利要求125至128中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-( [1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與MIBK混合，以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式G甲基異丁基酮。
130.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式H。
131.根據(jù)權(quán)利要求130所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖21基本上相同的XRPD譜圖。
132.根據(jù)權(quán)利要求130或131所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約11.2處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
133.根據(jù)權(quán)利要求130至132中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約11.2、16.1、19.6、22.0和25.5處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
134.一種制備權(quán)利要求130至133中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與MTBE混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式H。
135.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式I。
136.根據(jù)權(quán)利要求135所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖22基本上相同的XRPD譜圖。
137.根據(jù)權(quán)利要求135或136所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約7.2處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
138.根據(jù)權(quán)利要求135至137中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約7.2、16.6、18.3、22.3和23.1處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
139.—種制備權(quán)利要求135至138中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與二甲苯混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式I。
140.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式J。
141.根據(jù)權(quán)利要求140所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖23基本上相同的XRPD譜圖。
142.根據(jù)權(quán)利要求140或141所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約17.0處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
143.根據(jù)權(quán)利要求140至142中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約4.5、9.0、17.0、18.0和18.8處具有XRI3D衍射峰(2 Θ度±0.2)。
144.一種制備權(quán)利要求140至143中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與2-甲氧基乙醇混合，以及(b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式J。
145.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式K。
146.根據(jù)權(quán)利要求145所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖24基本上相同的XRPD譜圖。
147.根據(jù)權(quán)利要求145或146所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約22.8處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
148.根據(jù)權(quán)利要求145至147中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約15.8、17.6、22.8、23.0和25.7處具有XRI3D衍射峰(2 Θ度±0.2)。
149.一種制備權(quán)利要求145至148中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與DME混合，以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式K。
150.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式L。
151.根據(jù)權(quán)利要求150所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖25基本上相同的XRPD譜圖。
152.根據(jù)權(quán)利要求150或151所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約17.0處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
153.根據(jù)權(quán)利要求150至152中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約14.9、17.0、19.0、21.1和22.5處具有XRI3D衍射峰(2 Θ度±0.2)。
154.一種制備權(quán)利要求150至153中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與MeOAc混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式L。
155.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式M。
156.根據(jù)權(quán)利要求155所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖26基本上相同的XRPD譜圖。
157.根據(jù)權(quán)利要求155或156所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約9.0處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
158.根據(jù)權(quán)利要求155至157中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約9.0、15.1,20.7,23.1和26.8處具有XRI3D衍射峰(2 Θ度±0.2)。
159.—種制備權(quán)利要求155至158中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式B乙醇與1:1的THF:水混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式M。
160.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式N。
161.根據(jù)權(quán)利要求160所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖27基本上相同的XRPD譜圖。
162.根據(jù)權(quán)利要求160或161所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約22.9處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
163.根據(jù)權(quán)利要求160至162中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約15.9、17.8、19.2、22.9和25.9處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
164.—種制備權(quán)利要求160至163中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括:
(a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式B乙醇與I %羧甲基纖維素鈉、0.1%Tween?在水中的溶液混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式N。
165.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式O。
166.根據(jù)權(quán)利要求165所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖28基本上相同的XRPD譜圖。
167.根據(jù)權(quán)利要求165或166所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約11.2處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
168.根據(jù)權(quán)利要求165至167中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約11.2、16.5、20.0、22.2和25.6處具有XRI3D衍射峰(2 Θ度±0.2)。
169.—種制備權(quán)利要求165至168中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式G半四氫呋喃與THF混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和THF的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式O。
170.根據(jù)權(quán)利要求169所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過將步驟(a)的所述混合物加熱至約50°C來產(chǎn)生。
171.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式P。
172.根據(jù)權(quán)利要求171所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖29基本上相同的XRPD譜圖。
173.根據(jù)權(quán)利要求171或172所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約23.5處具有至少一個特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
174.根據(jù)權(quán)利要求171至173中任一項所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約9.9、13.7、15.7、17.7和23.5處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。
175.一種制備權(quán)利要求171至174中任一項所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式G四氫呋喃與水混合，以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式P。
176.非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺。
177.根據(jù)權(quán)利要求176所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖30基本上相同的XRPD譜圖。
178.—種制備權(quán)利要求176至177中任一項所述的非晶形多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式B乙醇與3:7的水:THF混合； (b)超聲處理步驟(a)的所述溶液； (c)冷凍并凍干所述溶液以制備非晶形的N4-(4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶_7_基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑_2_基)喹唑啉-4，6- 二胺。
179.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至5、9至11、16至19、22至25、28至31、34至 37、39 至 42、45 至 48、51 至 54、56 至 59、62 至 65、68 至 70、72 至 75、77 至 80、82 至 85、87 至 90、92 至 95、98 至 101,103 M 106,109 M 112,114 M 117,120 M 123,125 M 128,130至 133、135 至 138、140 至 143、145 至 148、150 至 153、155 至 158、160 至 163、165 至 168、171至174、176或177中任一項所述的化合物、和藥學上可接受的載體或賦形劑。
180.—種預防或治療由ErbB2介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1至5、9至11、16至19、22至25、28至31、34至37、39 至 42、45 至 48、51 至 54、56 至 59、62 至 65、68 至 70、72 至 75、77 至 80、82 至 85、87 至90,92 至 95、98 至 101、103 至 106、109 至 112、114 至 117、120 至 123、125 至 128、130 至133,135 至 138,140 至 143,145 至 148,150 至 153,155 至 158,160 至 163,165 至 168,171至174、176或177中任一項所述的化合物。
181.—種治療哺乳動物中過度增生疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求 1至5、9至11、16至19、22至25、28至31、34至37、39至42、45至48、51至54、56至59、62 至 65、68 至 70、72 至 75、77 至 80、82 至 85、87 至 90、92 至 95、98 至 101、103 至 106、109至 112,114 至 117,120 至 123,125 至 128,130 至 133,135 至 138,140 至 143,145 至 148、150至153、155至158、160至163、165至168、171至174、176或177的化合物施用至所述哺乳動物。
182.根據(jù)權(quán)利要求181所述的方法，其中所述過度增生疾病為癌癥。
183.根據(jù)權(quán)利要求182所述的方法，其中所述癌癥為ErbB2陽性。
184.根據(jù)權(quán)利要求182或183所述的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、胃癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、腦癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、頭頸癌、卵巢癌和子宮癌。
185.根據(jù)權(quán)利要求180至184中任一項所述的方法，其中聯(lián)合施用具有抗癌性質(zhì)的一種或更多種另外的化合物。
186.根據(jù)權(quán)利要求1至5、9至11、16至19、22至25、28至31、34至37、39至42、45至48.51至 54、56 至 59、62 至 65、68 至 70、72 至 75、77 至 80、82 至 85、87 至 90、92 至 95、98至 101,103 至 106,109 至 112,114 至 117,120 至 123,125 至 128,130 至 133,135 至 138、140 至 143、145 至 148、150 至 153、155 至 158、160 至 163、165 至 168、171 至 174、176 或 177中任一項所述的化合物在制造用于治療過度增生疾病的藥物中的用途。
187.根據(jù)權(quán)利要求186所述的用途，其中所述過度增生疾病為癌癥。
188.根據(jù)權(quán)利要求187所述的用途，其中所述癌癥為ErbB2陽性。
189.根據(jù)權(quán)利要求187或188所述的用途,其中所述癌癥選自乳腺癌、胃癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、腦癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、頭頸癌、卵巢癌和子宮癌。
190.根據(jù)權(quán)利要 求186至189中任一項所述的用途，其中聯(lián)合施用具有抗癌性質(zhì)的一種或更多種另外的化合物。
191.根據(jù)權(quán)利要求1至5、9至11、16至19,22至25,28至31,34至37,39至42,45至48.51至 54、56 至 59、62 至 65、68 至 70、72 至 75、77 至 80、82 至 85、87 至 90、92 至 95、98至 101,103 至 106,109 至 112,114 至 117,120 至 123,125 至 128,130 至 133,135 至 138、140 至 143、145 至 148、150 至 153、155 至 158、160 至 163、165 至 168、171 至 174、176 或 177中任一項所述的化合物，所述化合物用于治療疾病。
192.根據(jù)權(quán)利要求191所述的化合物，其中所述疾病為過度增生疾病。
193.根據(jù)權(quán)利要求192所述的化合物，其中所述過度增生疾病為癌癥。
194.根據(jù)權(quán)利要求193所述的化合物，其中所述癌癥為ErbB2陽性。
195.根據(jù)權(quán)利要求193或194所述的化合物，其中所述癌癥選自乳腺癌、胃癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、腦癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、頭頸癌、卵巢癌和子宮癌。
196.根據(jù)權(quán)利要求191至195中任一項所述的化合物，其中聯(lián)合施用具有抗癌性質(zhì)的一種或更多種另外的化合物。
【文檔編號】A61K31/437GK104011047SQ201280061944
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月14日
【發(fā)明者】D.T.柯森, C.M.林德曼, D.J.瓦特森 申請人:陣列生物制藥公司