吡咯并苯并二氮雜卓的制作方法
【專利摘要】一種具有式I的化合物，其中：R2具有式II，其中A為C5-7芳基，X選自包含下述的基團(tuán)：NHNH2、CONHNH2、式III、式IV，且或者：(i)Q1是單鍵，且Q2選自單鍵和-Z-(CH2)n-，其中Z選自單鍵、O、S和NH，且n為1至3；或(ii)Q1是-CH＝CH-，且Q2是單鍵；R12是C5-10芳基，其可選地被選自包括下述的組中的一個或多個取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7雜環(huán)基和雙-氧基-C1-3亞烷基；R6和R9獨立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、硝基、Me3Sn和鹵素；其中R和R′獨立地選自可選取代的C1-12烷基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基；R7選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR′、硝基、Me3Sn和鹵素；或者：(a)R10是H，且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；(b)R10和R11在它們結(jié)合的氮和碳原子之間形成氮-碳雙鍵；或者(c)R10是H且R11是SOzM，其中z是2或3且M是一價藥用陽離子；R″是C3-12亞烷基，其鏈可以被一個或多個雜原子和/或芳香環(huán)所中斷；Y和Y′選自O(shè)、S或NH；R6′、R7′、R9′選自分別與R6、R7和R9相同的基團(tuán)，并且R10′和R11′與R10和R11相同，其中如果R11和R11′是SOzM，則M可以表示二價藥用陽離子。
【專利說明】吡咯并苯并二氮雜卓
[0001]本發(fā)明涉及吡咯并苯并二氮雜春(pyrrolobenzodiazepines) (PBD),特別是具有
C2-C3雙鍵并且在每個單體單元中的C2位置處具有芳基的吡咯并苯并二氮雜在二聚體，并且將它們包含在靶向結(jié)合物(綴合物，共軛物，偶聯(lián)物，conjugate)中。
【背景技術(shù)】
[0002]一些吡咯并苯并二氮雜 (PBD)具有識別并結(jié)合至特定DNA序列的能力，優(yōu)
選的序列是PuGPu。在1965年發(fā)現(xiàn)了第一種PBD抗腫瘤抗生素氨茴霉素(Leimgruber等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5793-5795 (1965) ；Leimgruber 等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5791-5793(1965))。此后，已經(jīng)報道了大量天然存在的PBD，并且針對各種類似物已經(jīng)開發(fā)了許多合成路線(Thurston 等人，Chem.Rev.1994, 433-465 (1994) ；Antonow, D.和Thurston, D.E., Chem.Rev.2011 111 (4)，2815-2864)。家族成員包括赤霉素(abbeymycin)(Hochlowski 等人,J.Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、契卡霉素(chicamycin) (Konishi等人，J.Antibiotics, 37，200-206 (1984))、DC-81 (日本專利 58-180487 ；Thurston 等人，Chem.Brit.，26，767-772(1990) ；Bose 等人，Tetrahedron, 48，751-758(1992))、甲基氨茴霉素(mazethramycin)(Kuminoto 等人，J.Antibiotics, 33，665-667 (1980))、新茴霉素(neothramycin) A 和 B (Takeuchi 等人，J.Antibiotics, 29，93-96 (1976))、porothramycin(Tsunakawa 等人,J.Antibiotics,41, 1366-1373 (1988))>prothracarcin (Shimizu 等人，J.Antibiotics,29，2492-2503 (1982) ；Langley和 Thurston, J.0rg.Chem., 52, 91-97 (1987)) > 西班米星(DC-102) (Hara 等人，J.Antibiotics, 41，702-704(1988) ;Itoh 等人，J.Antibiotics, 41，1281-1284 (1988))、西伯利亞霉素(Leber 等人，J.Am.Chem.Soc.，110，2992-2993 (1988))和托馬霉素(Arima 等人，J.Antibiotics, 25，437-444 (1972))。PBD 具有下述一般結(jié)構(gòu):
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種具有式I的化合物:
2.根據(jù)任何權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7選自H、OH和0R。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R7是Cy烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中Y是O。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R"是C3_7亞烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R9是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中R6選自H和鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中A是苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中X選自
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中X選自NHNH2和CONHNH2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物，其中Q1是單鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中Q2是單鍵。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是O或S且η是I或2。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物，其中Q1是-CH= CH-。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中R2是-Α-Χ。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中X是
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物，其中R12是C5_7芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R12是苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物，其中R12是C8_1(l芳基。
20.根據(jù)權(quán)利要求17至19中任一項所述的化合物，其中R12帶有一至三個取代基基團(tuán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求17至20中任一項所述的化合物，其中所述取代基選自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、雙-氧基-亞甲基、甲基-哌嗪基、嗎啉基和甲基-硫代苯基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其中Rltl和R11形成氮-碳雙鍵。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的化合物，其中#、Rr、R91、R101、Rir和Y'分別與R6、R7、R9、R10、R11和Y相同。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項所述的化合物在制造用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項所述的化合物，用于治療增殖性疾病。
26.一種式II的化合物:
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中Rki是Troc。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或權(quán)利要求27所述的化合物，其中R11是0TBS。
29.根據(jù)26所述的化合物，其中R11是氧代基且Rki是SEM。
30.一種具有式III的結(jié)合物: L-(LU-D)p(I) 其中L是配體單元， LU是連接子單元， P是I至20;且 D是藥物單元，所述藥物單元是根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項所述的PBD 二聚體，其中LU通過R2的X取代基被連接至D。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的結(jié)合物，其中所述連接子單元(LU)具有式IIIa或IIIb:



32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的結(jié)合物，其中所述連接子單元(LU)具有式Ilia。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的結(jié)合物，其中A1選自:
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的結(jié)合物，其中A1是:
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的結(jié)合物，其中η是5。
36.根據(jù)權(quán)利要求31至35中任一項所述的結(jié)合物，其中L1包括氨基酸序列。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的結(jié)合物，其中L1是二肽。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的結(jié)合物，其中L1選自由纈氨酸-丙氨酸、纈氨酸-瓜氨酸和苯丙氨酸-賴氨酸組成的組。
39.根據(jù)權(quán)利要求31至38中任一項所述的結(jié)合物，其中y是O。
40.根據(jù)權(quán)利要求31至39中任一項所述的結(jié)合物，其中y是I或2。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的結(jié)合物，其中L2是:
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的結(jié)合物，其中L2是:

43.根據(jù)權(quán)利要求30至42中任一項所述的結(jié)合物在制造用于治療增殖性疾病或自身免疫性疾病的藥物中的用途。
44.根據(jù)權(quán)利要求30至42中任一項所述的結(jié)合物用于治療增殖性疾病或自身免疫性疾病的用途。
45.一種治療具有增殖性疾病或自身免疫性疾病的哺乳動物的方法，包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求30至42中任一項所述的結(jié)合物。
46.一種式V的藥物連接子或其藥用鹽或溶劑化物:
LU-D(V) 其中LU是連接子單元，且D是藥物單元，所述藥物單元為根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一
項所述的PBD 二聚體，但是其中X選自NHNH、C0NHNH、
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物連接子，具有式: (a)
【文檔編號】A61P35/00GK103998449SQ201280061972
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月14日
【發(fā)明者】菲利普·威爾遜·霍華德 申請人:斯皮羅根有限公司