咪唑并噠嗪化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的式I化合物的用途，其中所有可變?nèi)〈绫旧暾?qǐng)所述定義，其為SYK抑制劑并可用于治療自身免疫性和炎性疾病。
【專利說明】咪唑并卩達(dá)嗪化合物
【背景技術(shù)】
[0001]蛋白質(zhì)激酶構(gòu)成人體酶的最大家族之一并通過將磷酸酯基添加至蛋白質(zhì)而調(diào)節(jié)許多不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程；具體地，酪氨酸激酶將酪氨酸殘基的醇部分上的蛋白質(zhì)磷酸化。酪氨酸激酶家族包含控制細(xì)胞生長、遷移，和分化的成員。異常激酶活性牽涉在多種人類疾病中，包括癌癥、自身免疫性和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要調(diào)節(jié)物，它們提供了用激酶活性的小分子抑制劑調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的方法，并因此成為良好的藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。除了治療激酶介導(dǎo)的疾病過程之外，激酶活性的選擇性和有效的抑制劑也可用于研究細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和識(shí)別具有治療意義的其它細(xì)胞靶標(biāo)。
[0002]SYK (脾酪氨酸激酶)是非受體酪氨酸激酶，其對(duì)于通過BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的B-細(xì)胞活化是重要的。SYK通過與磷酰化BCR結(jié)合變得活化，并因此在BCR活化后引發(fā)早期信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。SYK缺乏小鼠在B-細(xì)胞發(fā)展中呈現(xiàn)早期阻斷。因此，提出在細(xì)胞中SYK酶活性的抑制，通過它對(duì)于自身抗體產(chǎn)生的影響作為用于自身免疫性疾病的治療。
[0003]除了 SYK在BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和B-細(xì)胞活化中的作用，它也在Fe ε RI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒作用和嗜酸性粒細(xì)胞活化中起重要作用。因此，SYK牽涉在變應(yīng)性障礙(包括哮喘)中。SYK經(jīng)它的SH2域結(jié)合至Fe Y RI的磷酸化Y鏈，并且對(duì)于下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是重要的。SYK缺乏的肥大細(xì)胞顯示有缺陷的脫粒作用、花生四烯酸和細(xì)胞因子分泌。在肥大細(xì)胞中抑制SYK活性的藥理劑也顯示這一點(diǎn)。在哮喘的動(dòng)物模型中用SYK反義寡核苷酸的治療抑制嗜酸細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的抗原誘導(dǎo)的滲入。SYK缺乏的嗜酸細(xì)胞應(yīng)答于Fe ε R刺激也顯示受損的活化。因此，SYK的小分子抑制劑將可用于治療變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的炎性疾病(包括哮喘)。
[0004]由于預(yù)期通過涉及SYK途徑的調(diào)節(jié)的治療而受益的大量病癥，顯而易見的是，調(diào)節(jié)SYK途徑的新的化合物和使用這些化合物的方法應(yīng)向各種患者提供實(shí)質(zhì)性治療益處。本申請(qǐng)?zhí)峁┬碌幕衔?，其通過靶向SYK途徑或者通過抑制SYK激酶而用于治療性處置自身免疫性和炎性疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本申請(qǐng)?zhí)峁┦絀化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述式I為:
[0006]

/=sI

yN'N

f A I
[0007]其中:
[0008]A為吡啶基、吡咯烷基，或者吡唑基，所述基團(tuán)取代有一個(gè)或者多個(gè)A’ ；
[0009]每個(gè)A’獨(dú)立地為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、批略烷基、哌啶基、二環(huán)雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選取代有低級(jí)烷基；
[0010]η 為 O、I 或者 2;
[0011]B為苯基、吡啶基、吡咯烷基，或者哌啶基；
[0012]每個(gè)R獨(dú)立地為鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、氰基、雜環(huán)烷基低級(jí)烷基、-NH(C = 0)R\-C( = 0)R\-C( = O) OR1、-O (CH2)PR1XH2R1XH2NHR1,或者-C (=O) NHR1 ；
[0013]或者兩個(gè)R —起形成二環(huán)雜芳基或者雜環(huán)烷基環(huán)系；
[0014]R1 為 H 或者 R1’；
[0015]R1為低級(jí)烷基、苯基、Π引噪基、Π引唑基、雜芳基低級(jí)烷基,或者雜環(huán)烷基,所述基團(tuán)任選取代有一個(gè)或者多個(gè)R1 ；
[0016]每個(gè)R1”為羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、酰氨基、氨基、二烷基氨基，或者氧代；以及
[0017]P 為 0、1， 或者 2。
[0018]本申請(qǐng)?zhí)峁┯糜谥委熝仔圆“Y或者自身免疫性病癥的方法，其包括向需要的患者給予治療有效量的式I化合物。
[0019]本申請(qǐng)?zhí)峁┧幬锝M合物，其包含治療有效量的與至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的式I化合物。
[0020]
[0021]本申請(qǐng)使用的實(shí)體“一或一個(gè)”是指一個(gè)或多個(gè)所述實(shí)體，例如，化合物是指一個(gè)或多個(gè)化合物或至少一個(gè)化合物。因此，術(shù)語“一個(gè)”、“一個(gè)或多個(gè)”和“至少一個(gè)”在本申
請(qǐng)中可互換使用。
[0022]短語"如本申請(qǐng)上面所定義"是指“
【發(fā)明內(nèi)容】
”或最寬范圍權(quán)利要求中所提供的針對(duì)每個(gè)基團(tuán)的最寬定義。在下面提供的所有其它實(shí)施方案中，存在于每個(gè)實(shí)施方案中且未明確定義的取代基保留“
【發(fā)明內(nèi)容】
”中所提供的最寬定義。
[0023]如本說明書中所使用(包括在過渡短語中或在權(quán)利要求中)，術(shù)語〃包含〃應(yīng)被理解為具有開放含義。亦即，所述術(shù)語應(yīng)被理解為與短語〃具有至少一個(gè)〃或〃包括至少一個(gè)"同義。當(dāng)用在方法的背景中時(shí)，術(shù)語"包含"是指所述方法包括至少一個(gè)所述步驟，并且可包括其它步驟。當(dāng)用在化合物或組合物的背景中時(shí)，術(shù)語"包含"是指所述化合物或組合物包括至少一個(gè)所述特征或組分，并且也可包括其它特征或組分。
[0024]當(dāng)在本申請(qǐng)中使用時(shí)，除非另外具體指出，詞語〃或者〃以〃和/或〃的〃包含〃含義使用，而不是以〃不是...就是...(either/or) 〃的〃排除〃含義使用。
[0025]術(shù)語〃獨(dú)立地〃用在本申請(qǐng)中是指變量應(yīng)用在任一種情況下，無需考慮在同一化合物中是否存在或不存在具有相同或不同定義的變量。因此，在R"出現(xiàn)兩次并且被定義為〃獨(dú)立地為碳或氮〃的化合物中，兩個(gè)R"都可為碳，兩個(gè)R"都可為氮，或者一個(gè)R"可為碳并且另一個(gè)為氮。
[0026]當(dāng)任意變量在描繪和描述本申請(qǐng)所用或所要求保護(hù)的化合物的任意部分或式中出現(xiàn)不止一次時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在每次其它出現(xiàn)時(shí)的定義。同樣，取代基和/或變量的組合僅在這樣的組合得到穩(wěn)定化合物時(shí)才是允許的。
[0027]在鍵結(jié)尾處的符號(hào)或穿過鍵繪制的"------"是指官能團(tuán)或其它化學(xué)部分與所述分子剩余部分的連接點(diǎn)，所述官能團(tuán)或其它化學(xué)部分為所述分子的一部分。因此，例如:
[0028]MeC ( = O) OR4 其中
【權(quán)利要求】
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述式I為:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為取代有一個(gè)或者多個(gè)A’的吡啶基。
3.權(quán)利要求1或者2的化合物，其中B為苯基。
4.權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)的化合物，其中A’為任選取代有一個(gè)或者多個(gè)低級(jí)烷基的吡咯烷基。
5.權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)的化合物，其中A’為甲基吡咯烷基或者二甲基吡咯烷基。
6.權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)的化合物，其中A’為低級(jí)烷氧基。
7.權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)的化合物，其中R為C(= O)NHR10
8.權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)的化合物，其中R為_C(= O)0H。
9.權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)的化合物，其中R為_NH(C= 0)#。
10.權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)的化合物，其中η為O或者或者兩個(gè)R—起形成二環(huán)雜芳基或者雜環(huán)烷基環(huán)系。
11.權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)的化合物，其中Rl為苯基、吲哚基，或者吲唑基，所述基團(tuán)任選取代有一個(gè)或者多個(gè)R1”。
12.化合物，其選自: (6-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基)-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺； (5-乙基-吡啶-2-基)-(6-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基)-胺；(6-苯基-咪唑并[I, 2-b]噠嗪-8-基)-(3, 4，5,6- 0 氫 _2H_[1，2’ ]聯(lián)吡唳_6’ -基)-胺； (6-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-基)-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-胺；[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6_苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪_8_基)-胺; (1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-(6-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基)-胺； 8-(2, 2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-苯基-咪唑并[I, 2-b]噠嗪； 3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酸甲基酯； 3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酸； 4-(3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲?；被?_苯甲酸； 3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-b]噠嗪_6_基)苯甲酸鈉； 3-{8-[6 -(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酰胺； (2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶_6’-基)-(6-苯基-咪唑并[1，2_b]噠嗪_8_基)-胺； 4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酸甲基酯； 4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酸； 4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基} -N- (2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺； 4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酰胺； (6-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基)-[6-(2-甲基-批咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺； [6- (1H-吲唑-6-基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-基]-[6- (2-甲基-吡咯烷_1_基)-吡唳~2~基]-胺； 3-{8-[6-(2_羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酸； [6-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪_8_基)-胺；3-[8- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-苯甲酸； 3-{8-[6-(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2_b]噠嗪-6-基}_苯甲酸； 2-甲基-3-{8-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2_b]咕嗪-6-基}-苯甲酸； [6-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6_苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪_8_基)-胺; 4-[8-(5，6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]-苯甲酸； 4-[8-(5，6_ 二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]-N-(2-批啶-4-基-乙基)_苯甲酰胺； 4-[8- (5，6- 二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-N- [2- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺； [6-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪_8_基)-胺; [6-(2-乙基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基]-(6_苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪_8_基)-胺; {1-[6- (6-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-基氨基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇； [6-(2, 2- 二甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪_8_基)-胺; 4-[8-(5，6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]-N-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺； [6-(3,3-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪_8_基)-胺; [6-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪_8_基)-胺; 3-{8-[6-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酸； [6-(1Η-吲唑-5-基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡唳~2~基]-胺； 3-[8- (3，5- 二甲基-3，4，5，6-四氫-2H- [1，2’ ]聯(lián)吡啶-6’ -基氨基)-咪唑并[1，2-b]咕嗪-6-基]-苯甲酸； [6- (3-甲氧基-苯基)-咪唑并[I，2-b]噠嗪-8-基]-[6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡唳~2~基]-胺； N- (2-羥基-乙基)-3- {8- [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[I, 2-b]噠嗪-6-基}-苯甲酰胺； N-(2-羥基-1-甲基-乙基)-3-{8-[6-(2_甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基}-苯甲酰胺； (3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[I, 2-b]噠嗪-6-基}-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮； [6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪_8_基)-胺; (5，6-二甲氧基-吡啶-2-基)-(6-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基)-胺；[6-(2-氯-苯基)-咪唑并[I, 2-b]噠嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡唳~2~基]-胺； N- (2- 二甲基氨基-乙基)-3- {8- [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酰胺； [6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基]-(6-鄰甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪_8_基)-胺; [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-[6- (2-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]咕嗪-8-基]-胺； 3-{8-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[I,2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酸； 4-{8-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[I, 2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酰胺； 3-{8-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[I,2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酰胺； (6-苯并噻唑-6-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-基)-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺； [6-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪_8_基)-胺; 4-{3-[8-(5，6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪_6_基]-苯甲?；被鶀-苯甲酸； 3-[8-(5，6_ 二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺； 3-[8-(5，6_二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]-N-(l-氧代-2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)_苯甲酰胺； 4-{3-[8-(5，6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪_6_基]-苯甲?；被鶀-2-甲氧基-苯甲酸； 3-[8-(5，6_ 二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]-N-(2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-5-基)_苯甲酰胺； 3-{8- [6- (3，3- 二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酸； 3-{8- [6- (2，5- 二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酸； 3-[8- (4，4- 二甲基-3，4，5，6-四氫-2H- [1，2’ ]聯(lián)吡啶-6’ -基氨基)-咪唑并[1，2-b]咕嗪-6-基]-苯甲酸； [6-(3,4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺； [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-[6- (1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基]-胺； 1-(7-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基} _3，4- 二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮； 3-{8-[6-(3-叔丁基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酸甲基酯； 3-{8-[6-(3-叔丁基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酸； 3-{8-[6-(3-叔丁基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯甲酰胺； (3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}_苯基)_甲醇； [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-[6- (3-哌啶-1-基甲基-苯基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基]-胺； [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-[6- (3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基]-胺； [6- (3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-基]-[6-(⑶-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡唳~2~基]-胺； N- {1- [8- (5，6- 二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪_6_基]-哌啶-3-基}-對(duì)苯二甲酸單酰胺；
1-[8- (5，6- 二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-哌啶-3-羧酸(1，3- 二氧代-2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)-酰胺； 4-({1-[8-(5，6_二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪_6_基]-哌啶-3-羰基}_氨基)_苯甲酸； 4-({l-[8-(5，6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪_6_基]-吡咯烷-3-羰基}_氨基)_苯甲酸； Ν-{1-[8-(5，6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪_6_基]-吡咯烷-3-基}-對(duì)苯二甲酸單酰胺； 4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}-苯酹； [6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基]-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2-b]噠嗪_8_基)-胺; [6-(4-氟-苯基)-咪唑并[I, 2-b]噠嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡唳~2~基]-胺； 3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}-節(jié)臆； [6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基]-(6-吡啶-4-基-咪唑并[l，2-b]噠嗪_8_基)-胺; [6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺； [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基}-胺；[6-(3-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-基]-[6-(2_甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺； [6-(4-叔丁基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-基]-[6-(2-甲基-批咯烷-1-基)-吡唳~2~基]-胺； 3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基}-苯酹； [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[3- (2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基}-胺； [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[3- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基}-胺 [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[4- (2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基}-胺； [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[4- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基}-胺； {6-[3-(2_ 二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基}-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺； {6-[4-(2_ 二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基}-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺； [6- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6- [3-(哌啶-4-基氨基甲基)-苯基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基}-胺； [6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-基}-胺； 3-[8-(5，6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]-苯甲酸；和3-(8-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基)-N-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)苯甲酰胺。
13.治療炎性病癥或者自身免疫性病癥的方法，其包括向需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其還包括給予另外的治療劑，所述另外的治療劑選自化療或者抗增殖藥物、抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)或者免疫抑制藥物、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管疾病的藥物、用于治療糖尿病的藥物，或者用于治療免疫缺陷障礙的藥物。
15.用于治療炎性病癥的方法，其包括向需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物。
16.用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物。
17.用于治療哮喘的方法，其包括向需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物。
18.用于治療免疫障礙的方法，所述免疫障礙包括狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、I型糖尿病、來自器官移植的并發(fā)癥、異種移植、糖尿病、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、阿爾茨海默病，和白血病，所述方法包括向需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物。
19.治療炎性病癥的方法，其包括與權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物組合向需要的患者共同給予治療有效量的抗炎化合物。
20.用于治療免疫障礙的方法，其包括向需要的患者共同給予治療有效量的免疫抑制化合物與權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物的組合。
21.藥物組合物，其包含與至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其還包含另外的治療劑，所述治療劑選自化療或者抗增殖藥物、抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)或者免疫抑制藥物、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管疾病的藥物、用于治療糖尿病的藥物，和用于治療免疫缺陷障礙的藥物。
23.權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或者預(yù)防炎性病癥或者自身免疫性病癥。
24.權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物，其用于治療或者預(yù)防炎性病癥或者自身免疫性病癥。
25.權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或者預(yù)防免疫障礙，所述免疫障礙包括狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、I型糖尿病、來自器官移植的并發(fā)癥 、異種移植、糖尿病、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、阿爾茨海默病，和白血病。
26.權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物，其用于治療或者預(yù)防免疫障礙，所述免疫障礙包括狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、I型糖尿病、來自器官移植的并發(fā)癥、異種移植、糖尿病、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、阿爾茨海默病，和白血病。
27.前述的本發(fā)明。
【文檔編號(hào)】A61K31/5025GK104024261SQ201280064395
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月1日
【發(fā)明者】J.C.赫曼, A.庫格爾斯塔特, M.C.盧卡斯, F.帕蒂拉, J.瓦納, X.張 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司