2型糖尿病的治療方案的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于2型糖尿病患者的治療方案。
【專利說明】2型糖尿病的治療方案
[0001] 描述
[0002] 本發(fā)明的主題是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，其中 所述2型糖尿病通過至少一種口服抗糖尿病藥物不足以控制，所述組合包含（a) desPro 36Exendin-4(l-39)-Lys6-NH2*/和其藥學(xué)可接受鹽，（b)甘精胰島素或/和其藥學(xué) 可接受鹽，和（c)二甲雙胍（metformin)或/和其藥學(xué)可接受鹽，其中所述2型糖尿病患者 的治療包括步驟：（i)至少四周化合物（b)和（c)的施用，和（ii)繼續(xù)通過化合物（a)，（b) 和（c)的施用的治療，其中調(diào)節(jié)步驟（i)或/和步驟（ii)中所施用化合物（b)的量使得達(dá) 到或至少接近預(yù)定的空腹血糖水平或/和預(yù)定的自監(jiān)測血糖水平。
[0003] 在健康人中，胰腺的胰島素釋放與血液葡萄糖濃度嚴(yán)格相關(guān)。血液葡萄糖水平升 高（就像餐后出現(xiàn)的那樣）通過胰島素分泌的相應(yīng)增加而快速抵消。在空腹條件中，血漿 胰島素水平下降到基礎(chǔ)水平，其足以確保葡萄糖對胰島素敏感性器官和組織的連續(xù)供應(yīng)以 及在夜間以低水平保持肝葡萄糖生成。
[0004] 與1型糖尿病形成對比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰島素，但是在許多病例中， 特別是在進(jìn)行性病例中，認(rèn)為用胰島素治療是最合適的療法（若需要的話，與口服施用抗 糖尿病藥物組合）。
[0005] 在沒有初始癥狀的情況下，數(shù)年里血液葡萄糖水平升高代表一項(xiàng)重大的健康 風(fēng)險(xiǎn)。在美國的大規(guī)模 DCCT 研究（The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med 329, 977-986)可以清楚顯示，血液葡萄糖水平的長 期升高是形成糖尿病并發(fā)癥的一項(xiàng)主要原因。糖尿病并發(fā)癥的例子是微和大血管損傷，其 可能在視網(wǎng)膜病變、腎病或神經(jīng)病中顯現(xiàn)自身，并且導(dǎo)致盲、腎衰竭和四肢損失（loss of extremities)，而且伴隨升高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。如此，可以推斷改善的糖尿病療法主要必 須瞄準(zhǔn)將血液葡萄糖盡可能接近地保持在生理學(xué)范圍中。
[0006] 對于患有2型糖尿病的超重患者，例如體重指數(shù)（BMI)彡30的患者存在著特別的 風(fēng)險(xiǎn)。在這些患者中，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)與超重風(fēng)險(xiǎn)重疊，導(dǎo)致例如與正常重量的2型糖尿病患者 相比心血管疾病增加。如此，特別有必要在降低超重的情況下治療這些患者中的糖尿病。
[0007] 二甲雙胍是一種在治療不響應(yīng)飲食改良的非胰島素依賴性糖尿?。?型糖尿?。?中使用的雙胍降血糖劑。二甲雙胍通過改善胰島素敏感性以及降低葡萄糖的腸吸收來改善 血糖控制。二甲雙胍通常口服施用。然而，通過二甲雙胍可能不足以控制肥胖患者中的2 型糖尿病。如此，在這些患者中，可能需要別的措施來控制2型糖尿病。
[0008] 胰島素是一種具有51個(gè)氨基酸殘基的多肽。胰島素由具有21個(gè)氨基酸殘基的A 鏈和具有30個(gè)氨基酸殘基的B鏈組成。所述鏈通過2個(gè)二硫化物橋偶聯(lián)。已經(jīng)長時(shí)間使 用胰島素配制劑來治療1和2型糖尿病。最近，已經(jīng)使用胰島素衍生物和胰島素類似物。
[0009] 化合物 desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6_NH2 (AVE0010,利西拉來）是一種 Exendin-4衍生物。利西拉來在W001/04156中以SEQ ID N0:93披露：
[0010] SEQ ID NO: 1:利西拉來（44AS)
[0011] H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A -p-p-s-k-k-k-k-k-k-nh2
[0012] SEQ ID NO: 2: Exendin-4 (39AS)
[0013] H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-ff-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A -p-p-p-s-nh2
[0014] Exendin是一組可以降低血液葡萄糖濃度的肽。Exendin類似物利西拉來以天然 Exendin-4序列的C端截短為特征。利西拉來包含不存在于Exendin-4中的6個(gè)C端賴氨 酸殘基。
[0015] 在本發(fā)明的上下文中，利西拉來包括其藥學(xué)可接受鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知利西 拉來的藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明中采用的一種優(yōu)選的利西拉來藥學(xué)可接受鹽是乙酸鹽。
[0016] 本發(fā)明中，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)如果僅以甘精胰島素和二甲雙胍的組合（具有任選地 另外的抗糖尿病藥物，例如噻唑烷二酮）的施用開始治療，可以提高甘精胰島素，二甲雙胍 和利西拉來組合的效力。所述準(zhǔn)備期（run-in phase)后，施用甘精胰島素，二甲雙胍和利 西拉來的組合（具有任選地另外的抗糖尿病藥物，例如噻唑烷二酮）。本發(fā)明的實(shí)施例中， 12周的準(zhǔn)備期期間，甘精胰島素導(dǎo)致平均HbAi。值從每組中的8. 6 %顯著降低至利西拉來組 中的7. 56%和安慰劑組中的7. 60%。在24周隨機(jī)化治療期期間，兩個(gè)治療組中均觀察到 另外的平均HbAi。值的顯著降低。令人驚訝的是，利西拉來組中（甘精胰島素，二甲雙胍和 利西拉來的施用）的作用比安慰劑組中（甘精胰島素，二甲雙胍和安慰劑的施用）的更大。 利西拉來組中，HbAi。在利西拉來組中降低至6. 96%而在安慰劑組中降低至7. 30%。此外， 通過該治療方案，令人驚訝的是利西拉來組中達(dá)到HbAi。值〈7%的患者數(shù)比安慰劑組中的 更大。在第24周，利西拉來組中56. 3%的患者和安慰劑組中38. 5%的患者達(dá)到HbAlc值 〈7% (p = 0· 0001)。
[0017] 本發(fā)明實(shí)施例的24周試驗(yàn)期期間兩個(gè)組中的每日甘精胰島素劑量逐漸增加。令 人驚訝的是，利西拉來組中的患者顯示每日甘精胰島素劑量更少的增加而實(shí)現(xiàn)ΗΛ。更大 的降低（LS平均差對比安慰劑的2. 24U，P值=0. 0300)。因此，如本文所述的，通過2型糖 尿病患者的所述治療方案，每日胰島素劑量可以降低。所述降低指明了通過本文所述的治 療方案提高的血漿胰島素濃度。
[0018] 如本文所述的該治療方案另一個(gè)令人驚奇的作用指如通過2-小時(shí)餐后血漿葡萄 糖（PPG)和餐后葡萄糖偏移所測定的，通過用利西拉來的治療明顯改善餐后血糖控制。相 比安慰劑組，利西拉來組中實(shí)現(xiàn)了從基線到24周的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)餐后2-小時(shí)PPG的統(tǒng)計(jì)上顯 著的降低。相對地，相比用安慰劑治療的患者，用利西拉來治療的患者中觀察到葡萄糖偏移 的實(shí)質(zhì)上的降低。
[0019] 此外，用利西拉來的治療證實(shí)了相比安慰劑組，7-點(diǎn)自-監(jiān)測血漿葡萄糖（SMPG) 概要的平均值統(tǒng)計(jì)上顯著的改善。
[0020] 本發(fā)明的第一個(gè)方面是用于2型糖尿病患者治療的藥物組合，其中所述2型糖尿 病通過至少一種口服抗糖尿病藥物不足以控制，所述組合包含：
[0021] (a) desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6_NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽，
[0022] (b)甘精胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和
[0023] (c)二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽，
[0024] 其中所述2型糖尿病患者的治療包括步驟：
[0025] ⑴至少四周化合物（b)和（c)的施用，和
[0026] (ii)繼續(xù)通過化合物（a)，（b)和（c)的施用的治療，其中調(diào)節(jié)步驟⑴或/和步 驟（ii)中所施用化合物（b)的量使得達(dá)到或至少接近預(yù)定的空腹血糖水平或/和預(yù)定的 自監(jiān)測血糖水平。
[0027] 二甲雙胍是1，1-二甲基雙胍的國際非專屬名稱（CAS號657-24-9)。在本發(fā)明中， 術(shù)語"二甲雙胍"包括任何其藥學(xué)可接受鹽。
[0028] 在本發(fā)明中，二甲雙胍可以口服施用。技術(shù)人員知道適合于通過口服施用治療2 型糖尿病的二甲雙胍配制劑。可以以足以誘導(dǎo)治療效果的量對有此需要的受試者施用二甲 雙胍?？梢砸灾辽賚.Og/天或至少1.5g/天的劑量施用二甲雙胍。對于口服施用，可以將 二甲雙胍配制為固體劑量形式，諸如片劑或丸劑。可以將二甲雙胍與合適的藥學(xué)可接受載 體、佐劑和/或輔助物質(zhì)一起配制。
[0029] 甘精膜島素（Lantus)是Gly (A21)-Arg (B31)-Arg (B32)-人膜島素。在本發(fā)明中， 甘精胰島素包括其藥學(xué)可接受鹽。
[0030] 可以胃腸外，例如通過注射（諸如通過肌肉內(nèi)或者通過皮下注射）施用甘精胰島 素或/和其藥學(xué)可接受鹽。技術(shù)人員知道甘精胰島素合適的液體配制劑，其包含合適的藥 學(xué)可接受載體、佐劑或/和輔助物質(zhì)。合適的注射裝置，例如所謂的"筆"是已知的，所述筆 包括裝有活性成分的藥筒和注射針。在本發(fā)明中，可以以有效誘導(dǎo)治療效果的量對有此需 要的受試者施用甘精胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽。甘精胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽可 以以例如范圍為每劑15至80U的量施用。
[0031] 在本發(fā)明中，甘精胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽可以以范圍為15至80U的日劑量 施用。可以每日一次施用甘精胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，例如通過每日一次注射進(jìn)行。
[0032] 步驟⑴中，本發(fā)明藥物組合的化合物（b)和（c)可以施用至少4周，至少8周， 至少12周或至少16周。優(yōu)選，步驟⑴包括化合物（b)和（c)的施用至少約12周。
[0033] 步驟（i)可以在最多約8周，最多約12周，最多約16周，最多約20周或最多約24 周時(shí)完成。優(yōu)選的為步驟（i)持續(xù)約12周。
[0034] 步驟（i)可以在沒有施用化合物（a)的條件下完成。如通過本發(fā)明的實(shí)施例證實(shí) 的，如果僅僅用甘精胰島素和二甲雙胍的施用開始治療的話，用甘精胰島素，二甲雙胍和利 西拉來組合的治療可以改善餐后血糖控制，HbAi。值和SMPG。通過該治療方案，可以減少甘 精胰島素的劑量。
[0035] 步驟⑴或/和步驟（ii)可以包括另外的噻唑烷二酮施用。噻唑烷二酮（也稱 為格列酮類）例如吡格列酮為通過使肌肉，肝臟和脂肪組織變得敏感而降低胰島素抗性的 抗高血糖藥劑（Dormandy等·，Lancet2005,366:1270_89，Yki-Jarvinen，NEngl JMed2004， 351:1106-18)。本發(fā)明的上下文中，如此處所用的，"噻唑烷二酮"包括其藥學(xué)可接受鹽。所 述格列酮可以選自吡格列酮，曲格列酮和羅格列酮和其藥學(xué)可接受鹽。所述噻唑烷二酮，尤 其是批格列酮，可以以至少l〇mg/日，至少20mg/日，至少30mg/日或至少40mg/日的劑量 施用。噻唑烷二酮，尤其是吡格列酮的最大日劑量可以是50mg/日或60mg/日。優(yōu)選的劑 量范圍為l〇mg/日至50mg/日或30mg/日至40mg/日。更優(yōu)選的劑量為約30mg/日。羅格 列酮可以以2mg/日至10mg/日，或3mg/日至8mg/日的劑量施用。羅格列酮更優(yōu)選的劑量 為約4mg/日。用于口服，噻唑烷二酮，尤其是吡格列酮，可以配制為固體劑型，例如片劑或 丸劑。噻唑烷二酮，尤其是吡格列酮，可以與合適的藥學(xué)可接受載體，佐劑或/和輔助物質(zhì) 一起配制。
[0036] 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中步驟（i)或/和（ii)中的施用每天完 成。二甲雙胍，利西拉來和甘精胰島素可以在24h的時(shí)間間隔內(nèi)施用。二甲雙胍，利西拉來 和甘精胰島素的每種可以以一日一次劑量施用。二甲雙胍，利西拉來和甘精胰島素可以通 過不同的施用途徑施用。二甲雙胍可以口服施用，以及利西拉來和甘精胰島素可以腸胃外 施用。
[〇〇37] 在本發(fā)明中，可以在施用基礎(chǔ)胰島素和任選地二甲雙胍的附加療法中施用 desPro36Exendin-4(l-39)-Lys6-NH2或/和藥學(xué)可接受鹽。在本發(fā)明中，術(shù)語"附加"、"附加 治療"和"附加療法"指用二甲雙胍、利西拉來和甘精胰島素治療2型糖尿病。如本文所述， 所述附加治療可以包括噻唑烷二酮的施用。
[0038] 患有2型糖尿病且要通過本發(fā)明的藥物治療的受試者可以是患有2型糖尿病的受 試者，其中2型糖尿病通過僅用至少一種口服抗糖尿病藥物（例如，用至少l.Og/日二甲雙 胍或至少1. 5g/日二甲雙胍，例如3個(gè)月，或用此處所述的噻唑烷二酮，例如3個(gè)月，或二甲 雙胍和噻唑烷二酮的組合）的治療沒有適當(dāng)控制。在本發(fā)明中，沒有適當(dāng)控制其2型糖尿 病的受試者可以具有范圍為7%至10%，甚至更大的HbAi。值。
[0039] 本發(fā)明的藥物組合物中，調(diào)節(jié)步驟（i)或/和（ii)中施用的化合物（b)的量使得 達(dá)到或至少接近預(yù)定的空腹血糖水平或/和預(yù)定的自監(jiān)測血糖水平?？梢栽谘獫{葡萄糖濃 度的每日測量基礎(chǔ)上調(diào)節(jié)步驟（i)或/和（ii)中施用的化合物（b)的量。尤其，調(diào)節(jié)步驟 (i)或/和（ii)中施用的化合物（b)的量使得達(dá)到或至少接近空腹血糖水平為約4.4mmol/ 1至約5. 6mmol/l或/和自監(jiān)測血楽葡萄糖水平（SMPG)為約8mmol/l (或約140mg/dl)。
[0040] 如此處所用的，"自我-監(jiān)測血漿葡萄糖（SMPG) "尤其是"7-點(diǎn)自我監(jiān)測的血漿葡 萄糖"。"7-點(diǎn)自我監(jiān)測的血漿葡萄糖"尤其指一天七個(gè)時(shí)間血漿葡萄糖的測量及從中平均 血漿葡萄糖濃度的計(jì)算值。所述" 7-點(diǎn)自我監(jiān)測血漿葡萄糖"值尤其是包括禁食和餐后情 形的平均血漿葡萄糖濃度。特別地，血漿葡萄糖濃度的測量在早餐前，早餐后，午餐前，午餐 后，晚餐前，晚餐后，和睡眠時(shí)完成（也參見圖6)。如本文所述，通過本發(fā)明組合的治療可以 改善自我監(jiān)測的血漿葡萄糖。
[0041] 如通過本文公開的實(shí)施例證實(shí)的，本文所述的組合可以用于改善2型糖尿病患者 中的血糖控制。血糖控制尤其是餐后血糖控制。更具體的餐后血糖控制為餐后血漿葡萄糖 或/和餐后葡萄糖偏移控制。
[〇〇42] 本發(fā)明中，"血糖控制的改善〃或"血糖控制"包括葡萄糖耐受性的改善，餐后血漿 葡萄糖濃度的改善，餐后葡萄糖偏移的改善，空腹血糖濃度的改善，HbAi。值的改善或/和空 腹血漿胰島素濃度的改善。
[〇〇43] 尤其，葡萄糖耐受性的改善包括餐后血漿葡萄糖濃度的改善，餐后葡萄糖偏移的 改善或/和空腹血漿胰島素濃度的改善。更具體的，葡萄糖耐受性的改善包括餐后血漿葡 萄糖濃度的改善。
[0044] 葡萄糖偏移的改善尤其為葡萄糖偏移的降低。所述葡萄糖偏移在本文所述治療之 前可以是至少2mmol/L，至少3mmol/L，至少4mmo1 /T,或至少5mmol/L。
[0045] 尤其，餐后血漿葡萄糖濃度的改善為餐后血漿葡萄糖濃度的降低。降低尤其指血 漿葡萄糖濃度達(dá)到血糖量正常的值或至少接近這些值。
[0046] 尤其，空腹血糖濃度的改善為空腹血糖濃度的降低。降低尤其指血漿葡萄糖濃度 達(dá)到血糖量正常的值或至少接近這些值。
[0047] 尤其，HbAi。值的改善為HbAi。值的降低。HbAi。值的降低尤其指HbAi。值降低得低 于6. 5 %或7 %，例如通過如本文所述的步驟⑴或/和（ii)治療至少兩個(gè)月，至少三個(gè)月， 至少四個(gè)月，至少五個(gè)月，至少六個(gè)月或至少一年后。
[〇〇48] 尤其，空腹血漿胰島素濃度的改善為空腹血漿胰島素濃度的降低。本發(fā)明的實(shí)施 例中，如本文所述的，與僅僅施用甘精胰島素和二甲雙胍相比，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)當(dāng)與利西拉 來和二甲雙胍一起施用時(shí)可以降低甘精胰島素的劑量。血漿胰島素濃度與血漿葡萄糖濃度 相關(guān)聯(lián)。在如本文所述的治療下，空腹條件中血漿胰島素可以達(dá)到或至少接近確保葡萄糖 連續(xù)供給至胰島素-感覺器官和組織或/和保持晚上低水平肝葡萄糖產(chǎn)生的值?？崭箺l件 時(shí)，胰島素濃度可以達(dá)到或至少接近與血糖量正常有關(guān)的值或接近血糖量正常的血漿葡萄 糖濃度。
[0049] 患有2型糖尿病且要通過本發(fā)明的藥物治療的受試者可以是肥胖受試者。在本發(fā) 明中，肥胖受試者可以具有至少30kg/m 2的體重指數(shù)。
[0050] 患有2型糖尿病且要通過本發(fā)明的藥物治療的受試者可以具有正常的體重。在本 發(fā)明中，具有正常的體重的受試者可以具有范圍為17kg/m 2至25kg/m2,或17kg/m2至<30kg/ m 2的體重指數(shù)。
[0051] 要通過本發(fā)明的藥物治療的受試者可以是成年受試者。受試者可以具有至少18 歲的年齡或者可以具有范圍為18至80歲、18至50歲、或40至80歲、或50至60歲的年 齡。受試者可以比50歲年輕。
[0052] 要通過本發(fā)明的藥物治療的受試者可以患上2型糖尿病至少1年或至少2年。特 別地，在要治療的受試者中，在通過本發(fā)明的藥物開始治療前至少1年或至少2年已經(jīng)診斷 出2型糖尿病。
[0053] 要治療的受試者在步驟（i)開始時(shí)可以具有至少約8%或至少約7. 5%的HbAlc 值。受試者還可以具有約7至約10%的HbAi。值。本發(fā)明的實(shí)施例證明了通過利西拉來治 療導(dǎo)致2型糖尿病患者中HbAi。值降低。
[0054] 在本發(fā)明的又一個(gè)方面，如本文中描述的組合可以用于改善患有2型糖尿病的患 者中的HbAi。值。改善HbAi。值意味著HbAi。值降低得低于6. 5%或7%，例如在治療至少一 個(gè)月、至少兩個(gè)月、或至少三個(gè)月后。
[0055] 在本發(fā)明中，正常血糖數(shù)值是具體為60-140mg/dl (對應(yīng)于3. 3至7. 8mM/L)的血 液葡萄糖濃度。具體地，此范圍指空腹條件和餐后條件下的血液葡萄糖濃度。
[0056] 要治療的受試者在步驟（i)開始時(shí)可以具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至 少14mmol/L的餐后2小時(shí)血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超出正常血糖濃度。
[0057] 要治療的受試者在步驟（i)開始時(shí)可以具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少 4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移。在本發(fā)明中，具體地，葡萄糖偏移是餐后2小時(shí)血 漿葡萄糖濃度和進(jìn)餐測試前30分鐘血漿葡萄糖濃度的差。
[0058] "餐后"是糖尿病學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的術(shù)語。具體地，術(shù)語"餐后"描述了進(jìn)餐或 /和實(shí)驗(yàn)條件下暴露于葡萄糖后的階段。在健康人中，此階段以血液葡萄糖濃度升高及隨后 的降低為特征。術(shù)語"餐后"或"餐后階段"通常在進(jìn)餐或/和暴露于葡萄糖后長至2小時(shí) 結(jié)束。
[0059] 要如本文中公開的那樣治療的受試者在步驟（i)開始時(shí)可以具有至少8mmol/L、 至少8, 5mmol/L或至少9mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超出正常血 糖濃度。
[0060] 要如本文中公開的那樣治療的患者在步驟（i)開始時(shí)優(yōu)選沒有接受用胰島素或/ 和其藥物可接受鹽的抗糖尿病治療。
[0061] 如本文所述，本發(fā)明的治療能夠誘導(dǎo)2型糖尿病患者中的重量減輕或/和預(yù)防 重量增加。在本發(fā)明的實(shí)施例中令人驚奇地發(fā)現(xiàn)如本文所述的治療能夠預(yù)防重量增加。 在24-周治療時(shí)期期間，兩組中體重略有增加，利西拉來治療的患者的LS平均變化值為 0. 28kg，安慰劑治療的患者的為1. 16kg。利西拉來組中的體重增加統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著低于安慰 劑組中的。
[0062] 如本文所述，本發(fā)明的治療能夠預(yù)防2型糖尿病患者中的低血糖。特別地，所述藥 物組合用于預(yù)防2型糖尿病患者中的癥狀性低血糖或/和重度癥狀性低血糖。
[0063] 在本發(fā)明中，低血糖是如下的狀況，其中2型糖尿病患者經(jīng)歷低于60mg/dL(或低 于3. 3mmol/L)、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL的血楽葡萄糖濃度。
[〇〇64] 通過本發(fā)明的方法，可以將低血糖降低至接受如本文中描述的利西拉來或/和其 藥學(xué)可接受鹽、甘精胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽和任選地二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受 鹽的組合的2型糖尿病患者的低于12%、低于11 %、低于10%、低于9%、低于8%、低于 7%、低于6 %或低于5 %。
[〇〇65] 在本發(fā)明中，"癥狀性低血糖"是與源自低血糖的臨床癥狀有關(guān)的狀況，其 中血漿葡萄糖濃度低于60mg/dL (或低于3. 3mmol/L)、低于50mg/dL、或低于40mg/ dL。臨床癥狀可以例如是出汗（sweating)、心丨季（palpitation)、饑餓（hunger)、坐 立不安（restlessness)、焦慮（anxiety)、疲勞（fatigue)、易激惹（irritability)、 頭痛（headache)、集中力缺失（loss of concentration)、嗜眠（somnolence)、精神障 礙（psychiatric disorder)、視覺障礙（visual disorder)、短暫感覺缺陷（transient sensory defect)、短暫運(yùn)動缺陷（transient motor defect)、意識錯(cuò)亂（confusion)、驚厥 (convulsion)、和昏迷（coma)。在本發(fā)明中，可以選擇如本文中指示的癥狀性低血糖的一種 或多種臨床癥狀。
[〇〇66] 癥狀性低血糖可以與口服碳水化合物施用后立刻恢復(fù)有關(guān)。
[〇〇67] 在本發(fā)明中，"重度癥狀性低血糖"是具有源自低血糖的如本文中指示的臨床癥狀 的狀況，其中血漿葡萄糖濃度低于36mg/dL (或低于2. 0mm〇l/L)。重度癥狀性低血糖可以與 源自低血糖事件的急性神經(jīng)病學(xué)損傷有關(guān)。在重度癥狀性低血糖中，如果例如患者由于急 性神經(jīng)病學(xué)損傷而不能自治或自助，那么患者可能需要別人的幫助。重度癥狀性低血糖的 定義可以包括神經(jīng)病學(xué)損傷嚴(yán)重得足以阻止自治且如此認(rèn)為使患者對他們自己或其他人 有損害風(fēng)險(xiǎn)的所有事件。急性神經(jīng)病學(xué)損傷可以是選自下組的至少一項(xiàng)：嗜眠、精神障礙、 視覺障礙、短暫感覺缺陷、短暫運(yùn)動缺陷、意識錯(cuò)亂、驚厥、和昏迷。
[〇〇68] 重度癥狀性低血糖可以與口服碳水化合物、靜脈內(nèi)葡萄糖、或/和胰高血糖素施 用后A刻恢復(fù)有關(guān)。
[0069] 在本發(fā)明中，可以以足以誘導(dǎo)治療效果的量對有此需要的受試者施用 desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6_NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽。
[0070] 在本發(fā)明中，可以與合適的藥學(xué)可接受載體、佐劑或/和輔助物質(zhì)一起配制 desPro 36Exendin_4 (1-39)-Lys6_NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽。
[〇〇71] 可以胃腸外，例如通過注射（諸如通過肌肉內(nèi)或者通過皮下注射）施用化 合物desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽。合適的注射裝 置，例如所謂的"筆"是已知的，所述筆包括裝有活性成分的藥筒和注射針?；衔?desPro 36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽可以以合適的量，例如以范圍為 每劑10至15 μ g或每劑15至20 μ g的量施用。
[0072] 在本發(fā)明中，可以以范圍為10至20μ g，范圍為10至15μ g，或范圍為15至20μ g 的日劑量施用desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2*/和其藥學(xué)可接受鹽?？梢酝ㄟ^每日 一次注射施用desPro 36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽。
[0073] 在本發(fā)明中，可以以液體組合物提供desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6_NH2或/和其 藥學(xué)可接受鹽。技術(shù)人員知道適合于胃腸外施用的利西拉來的液體組合物。本發(fā)明的液體 組合物可以具有酸性或生理pH。優(yōu)選地，酸性pH范圍為pHl-6. 8, pH3. 5-6. 8,或pH3. 5-5。 優(yōu)選地，生理pH范圍為ρΗ2· 5-8. 5, ρΗ4· 0-8. 5,或ρΗ6· 0-8. 5?？梢酝ㄟ^藥學(xué)可接受的稀釋 酸（通常為HC1)或藥學(xué)可接受的稀釋堿（通常為NaOH)調(diào)節(jié)pH。
[0074] 包含desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6_NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽的液體組合物可 以包含合適的防腐劑。合適的防腐劑可以選自：酚、間甲酚、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯。一 種優(yōu)選的防腐劑是間甲酚。
[0075] 包含desPro36Exendin-4(l-39)-Lys6_NH 2或/和其藥學(xué)可接受鹽的液體組合物 可以包含張度劑。合適的張度劑可以選自：甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、 含有鈣或鎂的化合物諸如CaCl 2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的濃度可以在 100-250mM的范圍內(nèi)。NaCl的濃度可以高達(dá)150mM。一種優(yōu)選的張度劑是甘油。
[0076] 包含desPro36Exendin-4(l-39)-Lys6_NH 2或/和其藥學(xué)可接受鹽的液體組合物可 以包含〇. 5 μ g/mL至20 μ g/mL，優(yōu)選1 μ g/ml至5 μ g/ml的甲硫氨酸。優(yōu)選地，液體組合物 包含L-甲硫氨酸。
[0077] 本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于2型糖尿病患者治療的方法，其中所述2型糖尿病通 過至少一種口服抗糖尿病藥物不足以控制，所述方法包括組合的施用，所述組合包含：
[0078] (a) desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6_NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽，
[0079] (b)甘精胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和
[0080] (c)二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽，
[0081] 其中所述組合的施用包括步驟：
[0082] ⑴至少四周化合物（b)和（c)的施用，和
[0083] (ii)繼續(xù)通過化合物（a)，（b)和（c)的施用的治療，其中調(diào)節(jié)步驟⑴或/和步 驟（ii)中所施用化合物（b)的量使得達(dá)到或至少接近預(yù)定的空腹血糖水平或/和預(yù)定的 自監(jiān)測血糖水平。
[0084] 具體的，在本發(fā)明的方法中，可以施用如本文所述的組合。更具體的，化合物（a)、 (b)和（c)為本文定義的化合物。具體的，所述患者為本文定義的患者。進(jìn)一步，步驟（i) 和（ii)具體地如本文定義的完成。此外，步驟⑴和（ii)中施用的化合物（b)的調(diào)節(jié)具 體地如本文所公開的完成。
[0085] 本發(fā)明還另一個(gè)方面是組合在制備用于2型糖尿病患者治療的藥物中的用途，所 述組合包含：
[0086] (a) desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6_NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽，
[〇〇87] (b)甘精胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和
[0088] (c)二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽，
[0089] 其中所述2型糖尿病通過至少一種口服抗糖尿病藥物不足以控制，且其中通過所 述組合的治療包括步驟：
[0090] ⑴至少四周化合物（b)和（c)的施用，和
[0091] (ii)繼續(xù)通過化合物（a)，（b)和（c)的施用的治療，其中調(diào)節(jié)步驟⑴或/和步 驟（ii)中所施用化合物（b)的量使得達(dá)到或至少接近預(yù)定的空腹血糖水平或/和預(yù)定的 自監(jiān)測血糖水平。
[0092] 具體的，在本發(fā)明的用途中，可以施用如本文所述的組合。更具體的，化合物（a)、 (b)和（c)為本文定義的化合物。具體的，本文定義的患者可以通過所述藥物治療。進(jìn)一 步，步驟（i)和（ii)具體地如本文定義的完成。此外，步驟（i)和（ii)中施用的化合物 (b)的調(diào)節(jié)具體地如本文所公開的完成。
[0093] 本發(fā)明通過以下實(shí)施例和圖進(jìn)一步例示。
[0094] 附圖簡述
[〇〇95] 圖1 :研究設(shè)計(jì)。對于準(zhǔn)備期，利用訪問2日期作為參照，±3日的訪問窗口是可接 受的。在隨機(jī)雙盲治療時(shí)期期間，利用訪問13當(dāng)天作為參照，±3日直至訪問15 (第2周） 和訪問15后±5日是可接受的。對于利用訪問22當(dāng)天作為參照的治療后跟蹤訪問，1日或 +3日的訪問窗口是可接受的。*體積匹配安慰劑。
[0096] 圖2 :由于任何原因所致的治療中斷前的時(shí)間的Kaplan-Meier圖-隨機(jī)化群體。
[0097] 圖3 :從基線到訪問的HbAlc (% )的均值變化的圖-mITT群體。L0CF =向前進(jìn)行 的最后一次觀察。注意：該圖排除了拯救藥療法引入后和/或治療中斷加14日后獲得的測 量值。
[0098] 圖4 :訪問之前HbAlc (% )均值的圖-mITT群體。L0CF =向前進(jìn)行的最后一次觀 察。注意：該圖排除了拯救藥療法引入后和/或治療中斷加14日后獲得的測量值。
[0099] 圖5 :從基線到訪問的平均7點(diǎn)自身監(jiān)測血漿葡萄糖（SMPG) (mmol/L)的均值變化 的圖-mITT群體。L0CF=向前進(jìn)行的最后一次觀察。注意：該圖排除了拯救藥療法引入后 和/或治療中斷后獲得的測量值。
[0100] 圖6 :基線和第24周（L0CF)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均7點(diǎn)自身監(jiān)測血漿葡萄糖（SMPG) (mmol/L)的均值變化的圖-mITT群體。注意：所述基線值定義為雙盲試驗(yàn)品第一次注射之 前最后一個(gè)可得到的值。該圖排除了拯救藥療法引入后和/或治療中斷后獲得的測量值。
[0101] 圖7 :從基線到訪問的體重（kg)的均值變化的圖-mITT群體。L0CF =向前進(jìn)行的 最后一次觀察。注意：該圖排除了拯救藥療法引入后和/或治療中斷加3日后獲得的測量 值。
[0102] 圖8 :從基線到訪問的甘精胰島素劑量⑶的均值變化的圖-mITT群體。L0CF = 向前進(jìn)行的最后一次觀察。Bas=基線。注意：該圖排除了拯救藥療法引入后和/或治療 中斷后獲得的測量值。
[0103] 圖9 :從基線到訪問的空腹血糖（mmol/L)的均值變化的圖-mITT群體。L0CF =向 前進(jìn)行的最后一次觀察。注意：該圖排除了拯救藥療法引入后和/或治療中斷加1日后獲 得的測量值。 實(shí)施例
[0104] 概述
[0105] 實(shí)施例涉及一項(xiàng)隨機(jī)化的、雙盲的、以安慰劑為對照的、2分支、平行組、多國研究， 其在2型糖尿病患者中評估與安慰劑相比利西拉來作為與或不與二甲雙胍組合的甘精胰 島素的附加治療的效力和安全性。每名患者的大致最大研究持續(xù)時(shí)間是39周[長達(dá)14周 篩選期（包括長達(dá)2周篩選期和12周準(zhǔn)備期）+24周雙盲的、以安慰劑為對照的治療期+3 天隨訪]。在15個(gè)國家的140個(gè)中心進(jìn)行研究。研究的主要目的是在24周時(shí)段里就HbA lc 變化而言與安慰劑相比評估利西拉來作為甘精胰島素和二甲雙胍的附加治療對血糖控制 的效力。
[0106] 將總共446名患者隨機(jī)化至兩個(gè)治療組之一（利西拉來組中223名和安慰劑組中 223名），并且將所有隨機(jī)化患者暴露于調(diào)查產(chǎn)品（IP)。人口統(tǒng)計(jì)狀況和基線特征在治療組 間總體是相似的。沒有患者從用于效力分析的mITT群體排除。在整個(gè)研究治療期期間，29 名（13.0%)用利西拉來治療的患者過早中斷IP，而12名（5.4%)用安慰劑治療的患者中 斷IP。對于這兩個(gè)治療組，治療中斷的主要原因是"不利事件"（對于利西拉來為8. 5%對對 于安慰劑為4. 0% )，接著是"其它原因"（對于利西拉來為3. 6%對對于安慰劑為1. 3% )。 值得注意的是，GI相關(guān)的AE是導(dǎo)致利西拉來IP中斷（10名患者[4. 5% ])的主要TEAE。
[0107] HbAlc值在兩治療組中降低，在利西拉來組中從基線的7. 56%至第24周（L0CF) 的6. 96%，在安慰劑組中從7. 60%至7. 30%。相比安慰劑，利西拉來HblAc的降低明顯更 大：從基線至第24周的HbAi。最小二乘方（LS)均值變化分別是-0.71 %和-0.40%，相對于 安慰劑的LS均值差=-0. 32% ;p值< 0. 0001。值得注意的是，按照每個(gè)方案，整個(gè)研究的 兩治療組中允許胰島素劑量的調(diào)節(jié)以維持目標(biāo)空腹血漿葡萄糖。
[0108] 與安慰劑組中85名患者（38. 5% )相比，利西拉來組中總共121名患者（56. 3% ) 在第24周時(shí)實(shí)現(xiàn)HbAle〈7%，且與36名（16. 3%)用安慰劑治療的患者相比，69名（32. 1%) 用利西拉來治療的患者具有HbAle < 6. 5%。使用Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)法的 HbAi。響應(yīng)者分析（在第24周時(shí)HbAle < 6. 5或〈7% )顯示利西拉來組與安慰劑之間的顯 著的治療差異（分別為P值< 〇. 0001和P值=〇. 0001)。
[0109] 用利西拉來的治療還顯著改善餐后血糖控制，如通過餐后2小時(shí)血漿葡萄糖 (PPG)和葡萄糖偏移評估的結(jié)果顯示的。與安慰劑組相比，從基線到底24周，利西拉來組中 展現(xiàn)測試餐后2小時(shí)PPG的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，LS均值差為-3. 16mmol/L (p值〈.0001)。相應(yīng) 地，相比用安慰劑治療的患者，用利西拉來治療的患者中觀察到葡萄糖偏移的實(shí)質(zhì)降低（LS 均值差=-3. 09mmol/L，95% CI = -3. 842 至-2. 331)。
[0110] 此外，與安慰劑組相比，利西拉來治療展現(xiàn)7點(diǎn)自身監(jiān)測血漿葡萄糖（SMPG)概況 平均值的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善（LS均值差為-0. 39mmol/L ;p值為0. 0071)。
[0111] 相比安慰劑組中，利西拉來組中觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著更小的體重增加（從基線至第 24周LS均值體重變化為利西拉來治療患者的0. 28kg和安慰劑治療患者的1. 16kg ;相對于 安慰劑的LS均值差=-0· 89kg，p值=0· 0012)。
[0112] 整個(gè)24周治療期間，兩組中，逐漸增加每日胰島素劑量，其由所述方案允許以維 持FPG在100和80mg/d之間（5. 6和4. 4mmmol/L)(從基線的LS均值變化，利西拉來組中 為3. 10U，安慰劑組中為5. 34)。然而，利西拉來組中的患者顯示每日甘精胰島素劑量顯著 更少的增加，然而獲得更大的HbAlc的降低（相對于安慰劑的LS均值差=-2. 24U ;p值= 0. 0300)。
[0113] 對于空腹血漿葡萄糖，在治療組間沒有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（相對于安慰劑的 LS均值差=-0. 12mmol/L ;p值=0. 5142)?？偣?名患者（每組1名[0. 4% ])接受挽救 療法。
[0114] 利西拉來是耐受良好的。相比安慰劑組[152(68.2 % )]，雖然利西拉來組中 [178(79. 8% )]具有治療緊急不利事件（TEAE)的患者數(shù)稍微高些，但利西拉來組和安慰劑 組在安全性方面總體是相當(dāng)?shù)?。具有TEAE的患者數(shù)的不均衡主要由GI相關(guān)的AE驅(qū)動（利 西拉來39. 9 %對比安慰劑16. 1% )。
[0115] 利西拉來組中沒有患者和安慰劑組中的兩名患者具有導(dǎo)致死亡的TEAE。
[0116] 具有嚴(yán)重TEAE的患者的數(shù)目是利西拉來組中的17名（7.6% )和安慰劑組中的 10名（4. 5%)，在任何特定系統(tǒng)器官類別（S0C)中沒有顯著增加的事件。
[0117] 50名（22. 4% )用利西拉來治療的患者和安慰劑組中的30名（13. 5% )患者在治 療期期間報(bào)告具有方案中定義的癥狀性低血糖事件。利西拉來組的1名患者（〇. 4% )和安 慰劑組中沒有患者經(jīng)歷按照方案定義的重度癥狀性低血糖事件。
[0118] 除低血糖外，最常報(bào)告的TEAE是惡心（27.4% )(對于利西拉來組）和流感 (6. 3% )(安慰劑組）。
[0119] 總共4名患者（3名[1. 3% ]用利西拉來治療的患者和1名[0. 4% ]用安慰劑治 療的患者）報(bào)告4例TEAE，其由變應(yīng)性反應(yīng)評估委員會（ARAC)判定為變應(yīng)性反應(yīng)，并且這 些事件中的3例（利西拉來組中的2例過敏性反應(yīng)事件和安慰劑組中的1例血管性水腫） 判定為可能與IP相關(guān)。利西拉來組中15名患者（6. 7% )和安慰劑組中5名患者經(jīng)歷注射 部位反應(yīng)AE。
[0120] 安慰劑組中，1名患者報(bào)告疑是胰腺炎的1例TEAE，2名患者報(bào)告血液降鈣素升高 的2例TEAE，然而利西拉來組中沒有患者報(bào)告所述TEAE。
[0121] 1 目的
[0122] 1.1主要目的
[0123] 本研究的主要目的是在24周的時(shí)段里就HbAi。變化而言作為甘精胰島素和二甲雙 胍的附加治療與安慰劑相比評估利西拉來對血糖控制的效力。
[0124] 1.2次要目的
[0125] 次要目的是：
[0126] ?評估利西拉來對下列各項(xiàng)的影響：
[0127] -達(dá)到HbAlc〈7%和彡6. 5%的患者的百分比，
[0128] 一血漿葡萄糖（空腹、標(biāo)準(zhǔn)化膳食考驗(yàn)測試后餐后、7點(diǎn)自身監(jiān)測概況）
[0129] 一體重
[0130] -甘精膜島素劑量
[0131] ?評估作為甘精胰島素和二甲雙胍的附加治療的利西拉來安全性和可耐受性（包 括抗利西拉來抗體評價(jià)）
[0132] ?利用糖尿病治療滿意度問卷（狀態(tài)）（DTSQ)評價(jià)經(jīng)確認(rèn)的參與國中利西拉來對 治療滿意度的影響。
[0133] 2試驗(yàn)設(shè)計(jì)
[0134] 這是一項(xiàng)多中心的、多國家的、雙盲的、1:1隨機(jī)化的、以安慰劑為對照的、2分支、 平行組3期研究。就活性和安慰劑治療而言，研究是雙盲的。研究藥物體積（S卩，活性藥物 或匹配安慰劑的劑量）不是盲的。所述研究設(shè)計(jì)通過圖1說明。
[0135] 通過安排在準(zhǔn)備期結(jié)束前一周的訪問12收集的糖基化血紅蛋白Ale(HbA lc;)的篩選 數(shù)值（〈8%，彡8%)和噻唑烷二酮類（TZD)使用（是，否）將患者分層。
[0136] TZD是可以在研究期間持續(xù)的甘精胰島素和二甲雙胍的唯一被允許的伴隨附加 糖尿病治療。在準(zhǔn)備期結(jié)束時(shí)，經(jīng)由交互式聲音響應(yīng)系統(tǒng)（interactive voice response system，IVRS)將合格的患者在中心以1:1比率隨機(jī)化至利西拉來或安慰劑。不允許強(qiáng)制的 隨機(jī)化。
[0137] 所述研究由3個(gè)時(shí)期組成：（1)長達(dá)14周的篩選期，其包括長達(dá)2周的篩選期和 12周的準(zhǔn)備期，其中甘精胰島素緊接著二甲雙胍+/-TZD引入和滴定；患者以每日一次甘 精胰島素開始，且通過治療-目標(biāo)方案滴定胰島素劑量以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)備期期間FPG100-80mg/ dl(5.6-4.4mmol/L)的血糖目標(biāo)。（2)對其HbAlc(集中分析）為彡7%且彡9%和在訪問 12之前7天期間其均值空腹自我監(jiān)測血漿葡萄糖（SMPG)為彡140mg/dl(7.8mmol)的患者 的24周雙盲隨機(jī)治療期；和（3)在治療訪問結(jié)束后3天（-1/+3)用安全性電話訪問（最后 研究訪問）的隨訪期。
[0138] 過早中斷研究治療的患者在研究中繼續(xù)，直到研究完成的安排日期。依照方案中 規(guī)定的研究規(guī)程對他們進(jìn)行隨訪（除了膳食考驗(yàn)測試和治療滿意度評價(jià)外）。
[0139] 3主要和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)
[0140] 3. 1主要終點(diǎn)
[0141] 主要效力變量是從基線至第24周的HbAi。絕對變化，其定義為第24周的HbAi。-基 線時(shí)的HbA lc。
[0142] 若患者過早中斷治療或者在主要24周雙盲治療期期間接受挽救療法或者在第24 周訪問時(shí)沒有HbAi。值，則使用治療期期間的最后一次基線后HbAi。測量作為第24周的HbA le 值（向前進(jìn)行的最后一次觀察[Last Observation Carried Forward, L0CF]規(guī)程）。
[0143] 3. 2次要終點(diǎn)
[〇144] 3. 2.1效力終點(diǎn)
[0145] 對于次要效力變量，與對于主要變量一樣應(yīng)用用于處理缺少評估/早期中斷的相 同規(guī)程。
[0146] 連續(xù)變量
[0147] ?從基線至第24周在標(biāo)準(zhǔn)化膳食后餐后2小時(shí)血漿葡萄糖（mmol/L)的變化?從 基線至第24周在標(biāo)準(zhǔn)化膳食考驗(yàn)測試后葡萄糖偏移（餐后2小時(shí)血漿葡萄糖-研究藥物 施用前在膳食測試前30分鐘的血漿葡萄糖）（mmol/L)的變化；
[0148] ?從基線至第24周的7點(diǎn)SMPG概況（mmol/L)(即7點(diǎn)的平均值和每個(gè)時(shí)間點(diǎn)） 的變化；
[0149] ?從基線至第24周的FPG (mmol/L)的變化
[0150] ?從基線至第24周的體重（kg)的變化
[0151] ?從基線至第24周的甘精胰島素日劑量⑶和胰島素總劑量⑶的變化；
[0152] ?從基線至第24周的治療滿意度得分（來自DTSQ的項(xiàng)目1、4、5、6、7和8的總計(jì)） 的變化；
[0153] ?從基線至第24周的每個(gè)單獨(dú)項(xiàng)目（項(xiàng)目1-8)的變化。
[0154] 分類變量
[0155] ?在第24周時(shí)具有HbAle〈7%的患者的百分比
[0156] ?在第24周時(shí)具有HbAlc彡6. 5%的患者的百分比
[0157] ?在治療期期間需要挽救療法的患者的百分比。
[0158] 3. 2. 2安全性終點(diǎn)
[0159] 安全性分析基于報(bào)告的TEAE和其它安全性信息，包括癥狀性低血糖和重度癥狀 性低血糖、注射部位的局部可耐受性、變應(yīng)性事件（如由ARAC判定的）、可疑的胰腺炎、增加 的降鈣素、生命征、12導(dǎo)聯(lián)ECG和實(shí)驗(yàn)室測試。
[0160] 根據(jù)所述方案：
[0161] ?癥狀性低血糖定義為伴隨血楽葡萄糖< 60mg/dL(3. 3mmol/L)或如果沒有可獲 得的血漿葡萄糖測量值，與口服碳水化合物施用后立刻恢復(fù)有關(guān)的臨床癥狀事件。
[0162] ?重度癥狀性低血糖定義為其中因?yàn)榛颊哂捎诩毙陨窠?jīng)功能損傷而直接導(dǎo)致低血 糖事件而不能自治，而患者需要別人的幫助的臨床癥狀事件，且低血糖事件的一種如下：
[0163] -所述事件與血楽葡萄糖水平低于36mg/dL(2. Ommol/L)有關(guān)。
[0164] 一如果沒有可獲得的血漿葡萄糖測量值，則所述事件與口服碳水化合物、靜脈內(nèi) 葡萄糖、或/和胰高血糖素施用后立刻恢復(fù)有關(guān)。
[0165] 還將主要心血管事件收集并發(fā)送，以由心血管判定委員會（Cardiovascular Adjudication Committee, CAC)判定。在必要時(shí)將來自此研究和其它利西拉來3期研究的 由CAC判定且確認(rèn)的事件合并以進(jìn)行分析，并基于利西拉來的總體心血管評估的統(tǒng)計(jì)學(xué)分 析計(jì)劃在不同報(bào)告中匯總。KRM/CSR不會呈現(xiàn)來自此研究的判定且確認(rèn)的CV事件的匯總。
[0166] 4樣品大小計(jì)算假設(shè)
[0167] 基于主要變量，即從基線至第24周的HbAi。變化實(shí)施樣品大小/功效（power)計(jì) 算。
[0168] 假設(shè)常見標(biāo)準(zhǔn)差（SD)在2側(cè)檢驗(yàn)的情況中在5%的顯著性水平是1. 3%，預(yù)期450 名患者（每組225名）的樣品大小提供98%的功效來檢測利西拉來和安慰劑之間從基線至 第24周的HbAi。變化的0. 5 %的差異或90 %的功效來檢測0. 4%的差異。
[0169] 5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0170] 5. 1分析群體
[0171] mITT群體由所有如下的患者組成，所述患者是隨機(jī)化的，接受至少一劑雙盲調(diào)查 產(chǎn)品（IP)，并且具有任何主要或次要效力變量的基線評估和至少一次基線后評估兩者（不 管對研究方案和規(guī)程的順從性）。
[0172] 安全性群體為全部的治療群體，其定義為所有隨機(jī)化患者（經(jīng)由按照方案的中心 隨機(jī)化系統(tǒng)）且暴露于至少一劑雙盲IP，而不論施用的治療量。
[0173] 5. 2主要效力分析
[0174] 用治療組（利西拉來或安慰劑），訪問12HbAlc;(〈8. 0,彡8. 0% )的隨機(jī)化層、TZD 使用（是，否）的隨機(jī)化層和國家作為固定效應(yīng)并且使用基線數(shù)值作為協(xié)變量使用協(xié)方差 分析（ANC0VA)模型分析主要效力變量（從基線至第24周的HbAi。變化）。在ANC0VA的框 架內(nèi)評估利西拉來和安慰劑之間的差異和雙側(cè)95%置信區(qū)間以及p值。
[0175] 主要效力變量的基線為雙盲IP (利西拉來或安慰劑）首次注射之前的最后一個(gè)變 量值。
[0176] 通過采用最后一次可用的基線后治療HbAi。測量（在挽救療法事件中啟動新藥療 前）作為第24周HbAi。值來使用L0CF規(guī)程。
[0177] 基于mITT群體和在用于效力變量的治療期期間獲得的測量實(shí)施對主要效力變量 的主要分析。用于效力變量的治療期定義為從第一劑雙盲IP直到HbA lc14天；由中心實(shí)驗(yàn) 室進(jìn)行的FPG1天；膳食考驗(yàn)參數(shù)、7點(diǎn)SMPG、甘精胰島素劑0天；和最后一劑雙盲IP之后體 重和治療滿意度得分的3天或直至引入挽救療法的時(shí)間，以最早者為準(zhǔn)。
[0178] 5. 3次要效力分析
[0179] -旦主要變量在α = 0.05時(shí)是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的，實(shí)施測試規(guī)程以按以下優(yōu)先考慮 次序測試以下次要效力變量。一發(fā)現(xiàn)終點(diǎn)在α =0.05時(shí)不是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的，就停止測試。
[0180] 1.從基線至第24周的標(biāo)準(zhǔn)化膳食測試后餐后2小時(shí)血漿葡萄糖（mmol/L)的變 化，
[0181] 2.從基線至第24周的7點(diǎn)SMPG平均值的變化，
[0182] 3.從基線至第24周的體重（kg)的變化，
[0183] 4.從基線至第24周的平均日甘精胰島素劑量（U)的變化，
[0184] 5.從基線至第24周的FPG (mmol/L)的變化，
[0185] 6.治療期期間需要挽救療法的患者的百分比。
[0186] 不會對上文沒有提及的其它次要效力變量做出多重性調(diào)節(jié)。
[0187] 次要效力變量的基線為雙盲IP (利西拉來或安慰劑）首次注射之前的最后一個(gè)變 量值，除了甘精胰島素劑量外（基線處的平均日劑量為在第1周發(fā)生的訪問12之前該周的 平均日劑量）。
[0188] 使用與上文對主要效力終點(diǎn)的主要分析的描述類似的方法和ANC0VA模型分析如 第3. 2. 1節(jié)中描述的第24周的所有連續(xù)次要效力變量。提供了利西拉來和安慰劑之間的 治療均值差的估值和雙側(cè)95 %置信區(qū)間。
[0189] 使用按隨機(jī)化層（訪問12HbAle[〈8. 0,彡8% ]和TZD使用[是，否])分層的 Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法分析第24周的以下分類次要效力變量：
[0190] ?在第24周時(shí)具有HbAle〈7. 0%的患者的百分比，
[0191] ?在第24周時(shí)具有HbAlc彡6. 5%的患者的百分比，
[0192] ?在治療期期間需要挽救療法的患者的百分比。
[0193] 治療組呈現(xiàn)在第24周時(shí)相對于基線具有彡5%重量減輕的患者的數(shù)目和百分比。
[0194] 5. 4安全性分析
[0195] 安全性分析主要基于治療期。用于安全性分析的治療期定義為不管挽救狀態(tài)的引 入，從第一劑雙盲IP直到最后一劑IP施用后3天的時(shí)間。基于雙盲IP的半衰期選擇3天 時(shí)間間隔（半衰期的約5倍）。
[0196] 呈現(xiàn)治療組的安全性結(jié)果的匯總（描述性統(tǒng)計(jì)或頻率表）。
[0197] 6 結(jié)果
[0198] 6.1研究患者
[0199] 6. 1. 1 患者可計(jì)算性（accountability)
[0200] 在25個(gè)國家（阿根廷、巴西、加拿大、智利、臺灣、哥倫比亞、捷克共和國、丹麥、愛 沙尼亞、法國、德國、匈牙利、印度、以色列、意大利、馬來西亞、墨西哥、荷蘭、波蘭、羅馬尼 亞、俄羅斯聯(lián)邦、南非、瑞典、烏克蘭和美國）的140個(gè)中心篩選總共1470名患者。1470名 患者中，898名進(jìn)入準(zhǔn)備期的12周。篩選失敗的主要原因是篩選訪問時(shí)的HbAi。值在方案 定義的范圍外（1470名篩選患者中的354名[24. 1% ])。
[0201] 總計(jì)446名患者隨機(jī)化入兩個(gè)治療組中的一組。篩選失敗的主要原因是訪問12 時(shí)的HbAi。值在方案定義的范圍外（1470名篩選患者中的304名[20. 7% ])。所有446名 隨機(jī)化患者暴露于IP。沒有患者從供效力分析用的mITT群體排除。表1提供了每個(gè)分析 群體中包括的患者數(shù)目。
[0202] 表1 :分析群體-隨機(jī)化群體
【權(quán)利要求】
1. 一種用于2型糖尿病患者治療的藥物組合，其中所述2型糖尿病通過至少一種口服 抗糖尿病藥物不足以控制，所述組合包括 (a) desPro36Exendin-4(l_39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽， (b) 甘精胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和 (c) 二甲雙胍（metformin)或/和其藥學(xué)可接受鹽，其中所述2型糖尿病患者的治療包 括步驟： ⑴至少四周化合物（b)和（c)的施用，和 (ii)繼續(xù)通過化合物（a)，（b)和（c)的施用的治療，其中調(diào)節(jié)步驟（i)或/和步驟 (ii)中所施用化合物（b)的量使得達(dá)到或至少接近預(yù)定的空腹血糖水平或/和預(yù)定的自監(jiān) 測血糖水平。
2. 權(quán)利要求1的藥物組合，其中步驟（i)包括至少4周，至少8周，至少12周或至少 16周化合物（b)和（c)的施用。
3. 權(quán)利要求2的藥物組合，其中步驟（i)包括至少約12周的施用。
4. 權(quán)利要求1或3的藥物組合，其中步驟（i)在沒有施用化合物（a)的條件下進(jìn)行。
5. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中步驟（i)或/和（ii)進(jìn)一步包括噻唑烷二 酮的施用。
6. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中步驟（i)或/和（ii)中的施用每天進(jìn)行。
7. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中基于血漿葡萄糖濃度的每日測量值調(diào)節(jié)步 驟⑴或/和（ii)中施用的化合物（b)的量。
8. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中調(diào)節(jié)步驟⑴或/和（ii)中施用的化合物 (b)使得達(dá)到或至少接近約4. 4mmol/l至約5. 6mmol/l的空腹血糖水平或/和約8mmol/l 的自監(jiān)測血漿葡萄糖水平。
9. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中2型糖尿病患者的治療改善2型糖尿病患 者中的血糖控制。
10. 權(quán)利要求9的藥物組合，其中血糖控制為餐后血糖控制。
11. 權(quán)利要求10的藥物組合，其中餐后血糖控制為餐后血漿葡萄糖或/和餐后葡萄糖 偏移的控制。
12. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中所述2型糖尿病患者的治療改善自監(jiān)測 血漿葡萄糖。
13. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中所述2型糖尿病患者的治療誘導(dǎo)重量減 輕或/和預(yù)防重量增加。
14. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中所述2型糖尿病患者的治療預(yù)防低血糖 癥。
15. 根據(jù)之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的患者是肥胖的。
16. 根據(jù)之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的患者具有至少30kg/m2的體 重指數(shù)。
17. 根據(jù)之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的患者是成年患者。
18. 根據(jù)之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的患者在步驟（i)開始時(shí)沒 有接受通過胰島素或/和其藥學(xué)可接受的鹽的治療。
19. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中在要治療的患者中，在開始治療前至少1 年或至少2年已經(jīng)診斷出2型糖尿病。
20. 根據(jù)之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的患者具有約7至約10%的 。值。
21. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中步驟（i)開始時(shí)，所述患者具有至少 8mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
22. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中步驟（i)開始時(shí)，所述患者具有至少 10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小時(shí)血楽葡萄糖濃度。
23. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中步驟（i)開始時(shí)，所述患者具有至少 2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移，其中所述葡萄糖偏移 是餐后2小時(shí)血漿葡萄糖濃度和進(jìn)餐測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。
24. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于胃腸外施用。
25. 根據(jù)之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中所述甘精胰島素或/和其藥學(xué)可接 受其制備用于胃腸外施用。
26. 根據(jù)之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中所述 desPro36Exendin_4 (1-39) _Lys6_NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于以選自10 μ g至20 μ g 范圍的日劑量施用。
27. 之前權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合，其中所述二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽制 備用于口服施用。
28. -種用于2型糖尿病患者治療的方法，其中所述2型糖尿病通過至少一種口服抗糖 尿病藥物不足以控制，其中所述方法包括組合的施用，所述組合包括 (a) desPro36Exendin-4(l_39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽， (b) 甘精胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和 (c) 二甲雙胍（metformin)或/和其藥學(xué)可接受鹽，其中所述2型糖尿病患者的治療包 括步驟： ⑴至少四周化合物（b)和（c)的施用，和 (ii)繼續(xù)通過化合物（a)，（b)和（c)的施用的治療，其中調(diào)節(jié)步驟（i)或/和步驟 (ii)中所施用化合物（b)的量使得達(dá)到或至少接近預(yù)定的空腹血糖水平或/和預(yù)定的自監(jiān) 測血糖水平。
【文檔編號】A61K38/26GK104066441SQ201280065132
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】L.西爾維斯特里, E.索哈米, X.魏 申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司