抵御細(xì)胞損傷效應(yīng)的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種由維生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸或者L-半胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10和煙酸組成的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及該組合物用于最小化自由基和有害的氧形態(tài)、特別是氧自由基或活性氧物質(zhì)的細(xì)胞損傷效應(yīng)的用途。本發(fā)明涉及一種包括維生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸或L-半胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10和煙酸的組合物，其中該組合物以10～20mg/kg體重的濃度范圍給藥。本發(fā)明進(jìn)一步涉及該組合物在用于治療或預(yù)防由自由基和有害的氧形態(tài)所誘發(fā)的疾病、特別是氧自由基或活性氧物質(zhì)誘發(fā)的疾病中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及該組合物作為食品補(bǔ)充劑或膳食補(bǔ)充劑的用途。
【專利說明】抵御細(xì)胞損傷效應(yīng)的組合物
[0001]本發(fā)明涉及一種由維生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸或者L-半胱氨酸、核黃素、琥拍酸、富馬酸(fumaric acid)、輔酶QlO和煙酸組成的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及該組合物用于最小化自由基和有害的氧形態(tài)(harmful form of oxygen)、特別是氧自由基或活性氧物質(zhì)(reactive oxygen species)的細(xì)胞損傷效應(yīng)的用途。本發(fā)明涉及一種包括維生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸或L-半胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶QlO和煙酸的組合物，其中該組合物以10?20mg/kg體重的濃度范圍給藥。本發(fā)明進(jìn)一步涉及該組合物在用于治療或預(yù)防由自由基和有害的氧形態(tài)所誘發(fā)的疾病、特別是氧自由基或活性氧物質(zhì)誘發(fā)的疾病中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及該組合物作為食品補(bǔ)充劑(food supplement)或者膳食補(bǔ)充劑(dietary supplement)的用途。
[0002]盡管對好氧生命來說氧氣是絕對必需的，但氧氣可以參與許多涉及損害生物分子的氧游離自由基和過渡金屬的有害反應(yīng)。過去，已用多種方法研究眾多數(shù)目的許多小分子和大分子化合物以及生物【技術(shù)領(lǐng)域】(b1logical and technical interest)的流體的氧化性損傷。這種損傷效應(yīng)是由活性氧物質(zhì)(ROS)造成的，這些活性氧例如通過電離輻射如X-或Y-輻射或者通過經(jīng)金屬催化的過氧化氫(H2O2)裂解所導(dǎo)致的水輻射分解來得到。在物理化學(xué)技術(shù)中，特別是許多生物分子的光譜研究有效和快速地揭示了構(gòu)成(constitute)的局部和整體結(jié)構(gòu)的巨大變化，及其功能性的改變。
[0003]游離自由基由于未配對的電子的存在是高活性的。自由基是短壽命的，然而，它們有效快速地攻擊所有靠近它們的其它分子。這種所謂的原發(fā)效應(yīng)(primary effect)亞秒級進(jìn)行。然而，鑒于鏈增長過程，自由基也可能造成更大的損壞:不止于最初的反應(yīng)產(chǎn)物，并遠(yuǎn)離其最初生成的位置。自由基攻擊后會(huì)發(fā)生不可控反應(yīng)的串聯(lián)。這種繼發(fā)效應(yīng)持續(xù)數(shù)秒至數(shù)年。雖然H2O2屬于ROS組，但它不是自由基，即危害性較小，但是它反應(yīng)時(shí)間更長并能夠引發(fā)許多額外的次級效應(yīng)。
[0004]在經(jīng)ROS處理或經(jīng)輻射的空氣飽和的水溶液的情形下，涉及生物大分子主要損傷的最重要的有害類型是羥基自由基(.0Η)，同時(shí)從較小程度來說，超氧陰離子自由基(O2.-)和過氧化氫(η2ο2)。羥基自由基(.0Η)被認(rèn)為是能夠?qū)ι锓肿赢a(chǎn)生最有害、主要的效應(yīng)，并能夠造成機(jī)體內(nèi)的損傷。因此，充當(dāng)強(qiáng).0H清除劑的物質(zhì)能夠最有效的避免電離輻射的有害效應(yīng)，尤其是在高濃度的情況下。由于過氧化氫穩(wěn)定一段時(shí)間，過氧化氫負(fù)責(zé)許多繼發(fā)效應(yīng)。
[0005]在處理/輻射之前(a.r.(前輻射，即輻射之前)的添加劑)或之后(P.r.(后輻射，即輻射之后)的添加劑)向樣品中添加特定化合物揭露了對產(chǎn)生的損傷有很多可能的改變。這些物質(zhì)可用于檢測防護(hù)和修復(fù)能力(reparability)的程度。然而,也可以通過改變其它的環(huán)境條件如所產(chǎn)生ROS的類型或所施加輻射的波長實(shí)現(xiàn)這些效應(yīng)的改變。
[0006]在體內(nèi)，ROS效應(yīng)和氧化性損傷很大程度上通過高效的抗氧化劑防御機(jī)制加以抑制，但是，只有在足量的生物保護(hù)劑(b1protectives)如清除劑、抗氧化劑和抗氧化酶下，這些防御系統(tǒng)才能起到效果。否則，生物分子可能遭受嚴(yán)重的、頻繁的不可逆損傷。
[0007]作為清除過程的結(jié)果，清除劑本身受到破壞或者至少轉(zhuǎn)化為不能進(jìn)一步充當(dāng)清除清除劑的化合物。溶液中推定的清除劑同時(shí)存在可能會(huì)導(dǎo)致完全不同的效果，例如協(xié)同作用、加和性、一種有效清除劑占優(yōu)(prevalence)、占優(yōu)清除劑的效果被弱化、沒有影響或者甚至比不存在任何清除劑的情況更劣化。一些物質(zhì)能夠充當(dāng)抗氧化劑或促氧化劑(某種類型的“自由基變換(radical reversal) ”,這取決于特定的設(shè)定條件,例如濃度、氧氣或過渡金屬的存在。通常，高濃度的清除劑強(qiáng)化保護(hù)效果。然而，在某些情形下，給定條件可能導(dǎo)致拮抗效應(yīng)，從而降低了有效效果。過氧化氫酶和過氧化物酶能分解過氧化氫，從而妨礙該清除劑的長期效果。
[0008]由于機(jī)體內(nèi)與生俱來的防護(hù)系統(tǒng)只能抵抗特定的、適當(dāng)量的ROS (機(jī)體內(nèi)常見的)，過量的ROS只能通過供應(yīng)選定的添加劑、優(yōu)選抗氧化劑來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)達(dá)到高水平的氧化性應(yīng)激時(shí)，這是必然的情形。否則會(huì)出現(xiàn)ROS的產(chǎn)生與表現(xiàn)(manifestat1n)和解毒活性中間物或修復(fù)所導(dǎo)致?lián)p傷的能力之間的不平衡。這種不平衡可能加速衰老進(jìn)程，并可能導(dǎo)致許多人類疾病，包括心臟病和癌癥。
[0009]因此，需要一種有效對抗自由基和有害的氧形態(tài)的新組合物。
[0010]該目的通過權(quán)利要求中所定義的主題來解決。
[0011]通過以下附圖解釋本發(fā)明。
[0012]圖1顯示了在暴露于輻射前存在或不存在本發(fā)明的組合物的情況下在圖示中的后輻射階段的未經(jīng)輻射(U)的和經(jīng)X-輻射(X)的溶菌酶(C = 0.lmg/mL)的剩余活性(Aj。使用X-射線劑量為250Gy對溶菌酶實(shí)施輻射。戈瑞(Gy)，單位是J/kg，是吸收劑量的國際單位，其代表I千克任何物質(zhì)中沉積(deposit) I焦耳的能量所需要的輻射量。
[0013]縮寫:a.r.:前輻射，即輻射之前；S:如實(shí)施例1中所描述的組合物；
[0014]圖2顯示了在暴露于輻射前存在或不存在本發(fā)明的組合物的情況下在圖示中的后輻射階段的未經(jīng)輻射(U)的和經(jīng)X-輻射(X)的溶菌酶(C = 0.lmg/mL)的剩余活性(Aj。使用X-射線劑量為250Gy對溶菌酶實(shí)施輻射。戈瑞(Gy)，單位是J/Kg，是吸收劑量的國際單位，其代表I千克任何物質(zhì)中沉積I焦耳的能量所需要的輻射量。
[0015]縮寫:a.r.:前輻射，即輻射之前；S:如實(shí)施例1中所描述的組合物；
[0016]圖3顯示了代表小鼠血液中的過氧化氫濃度的柱狀圖。陰性對照表示未經(jīng)處理的小鼠血液中的過氧化氫濃度。陽性對照表示通過使用6Gy輻射劑量實(shí)施輻射的且在輻射72小時(shí)后進(jìn)行血液采樣所得到的小鼠血液中的過氧化氫濃度。維生素C(150mg/kg)、維生素C(15mg/kg)和組合物(15mg/kg)的數(shù)據(jù)表示分別用150mg/kg的維生素C、15mg/kg的維生素C和15mg/kg的實(shí)施例6的組合物每隔24小時(shí)處理3次的小鼠的血液中的過氧化氫的濃度。給藥24小時(shí)之后用6Gy的輻射劑量對小鼠進(jìn)行輻射，輻射72小時(shí)后進(jìn)行血液采樣。用Free Carpe Diem(Diacron, Grosseto, Italy)光度計(jì)分析系統(tǒng)測量過氧化氫的濃度。
[0017]縮寫:Vit.C:維生素C ;組合物:如實(shí)施例6中所述的組合物。
[0018]圖4顯示了代表小鼠血液中的過氧化氫濃度的柱狀圖。陰性對照表示未經(jīng)處理的小鼠血液中的過氧化氫濃度。陽性對照表示通過使用6Gy輻射劑量輻射的且在輻射72小時(shí)后進(jìn)行血液采樣所得到的小鼠血液中的過氧化氫濃度。單一數(shù)據(jù)代表分別用5、10、15、20、25或30mg/kg的實(shí)施例8的組合物每隔24小時(shí)處理3次的小鼠的血液中的過氧化氫的濃度。口服給藥24小時(shí)之后用6Gy的輻射劑量對小鼠進(jìn)行輻射，輻射72小時(shí)后進(jìn)行血液采樣。用Free Carpe Diem (Diacron, Grosseto, Italy)光度計(jì)分析系統(tǒng)測量過氧化氫的濃度。
[0019]圖5顯示了代表小鼠血液中的過氧化氫濃度的柱狀圖。6Gy輻射的數(shù)據(jù)表示用6Gy輻射劑量輻射的且輻射24小時(shí)后進(jìn)行血液采樣的小鼠的血液中的過氧化氫濃度。3日的預(yù)處理數(shù)據(jù)代表經(jīng)以下處理的小鼠的血液中過氧化氫的濃度:在最后一次口服給藥24小時(shí)后、輻射前用15mg/kg的實(shí)施例8的組合物每隔24小時(shí)處理小鼠三次，并且輻射72小時(shí)后進(jìn)行血液采樣。4日的后處理數(shù)據(jù)代表經(jīng)以下處理的小鼠的血液中過氧化氫的濃度:從輻射后24小時(shí)開始用15mg/kg的實(shí)施例8的組合物每隔24小時(shí)處理小鼠四次，并且在最后一次口服給藥24小時(shí)后進(jìn)行血液采樣。7日(前3日+后4日)數(shù)據(jù)代表經(jīng)以下處理的小鼠的血液中過氧化氫的濃度:輻射前用15mg/kg的實(shí)施例8的組合物每隔24小時(shí)處理小鼠3次并且從輻射24小時(shí)后開始每隔24小時(shí)處理小鼠4次，并最后一次口服給藥24小時(shí)后進(jìn)行血液采樣。3日前處理的、半胱氨酸轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)代表用15mg/kg的實(shí)施例8的組合物每隔
24小時(shí)處理3次后的小鼠的血液中過氧化氫的濃度，其中在輻射前的最后一次給藥24小時(shí)后，胱氨酸由半胱氨酸取代，并且輻射后72小時(shí)進(jìn)行血液采樣。3日的前處理、腹膜內(nèi)數(shù)據(jù)代表用15mg/kg的實(shí)施例8的組合物每隔24小時(shí)處理3次后的小鼠的血液中過氧化氫的濃度，其中在輻射前的最后一次給藥24小時(shí)后，腹膜內(nèi)給藥該組合物并且輻射后72小時(shí)進(jìn)行血液采樣。用Free Carpe Diem (Diacron, Grosseto, Italy)光度計(jì)分析系統(tǒng)測量過氧化氫的濃度。
[0020]圖6顯示了代表小鼠血液中的過氧化氫濃度的柱狀圖。陰性對照表示未經(jīng)處理的小鼠血液中的過氧化氫濃度。陽性對照表示經(jīng)以下處理所得到的鼠血液中的過氧化氫濃度:對小鼠每隔24小時(shí)腹膜內(nèi)給藥7g/kg體重的乙醇兩次，并且第二次給藥24小時(shí)后進(jìn)行血液采樣。單一數(shù)據(jù)代表分別用10、15、20、25或30mg/kg的實(shí)施例8的組合物每隔24小時(shí)處理5次的小鼠的血液中的過氧化氫的濃度。在第4日和第5日，經(jīng)過用實(shí)施例8的組合物處理I小時(shí)后口服給藥24小時(shí)之后，腹膜內(nèi)注射7g/kg體重的乙醇。在用實(shí)施例8的組合物最后處理的24小時(shí)后，進(jìn)行血液米樣。用Free Carpe Diem (Diacron, Grosseto, Italy)光度計(jì)分析系統(tǒng)測量過氧化氫的濃度。
[0021]本文所使用的術(shù)語“組合物”是指一種能以任何形式施用到受試者而在受試者中不引起任何不良癥狀的任何類型的組合物，其中向受試者施用生理學(xué)上相容量的各個(gè)組合物。
[0022]本文所使用的術(shù)語“補(bǔ)充劑(supplement) ”、“膳食補(bǔ)充劑(dietary supplement) ”或“食品補(bǔ)充劑(food supplement)”表示日常飲食之外或介于日常飲食之間消耗的組合物。
[0023]本文所使用的術(shù)語“劑型(dosage form) ”是指待服用藥物一次的劑量，任選以常規(guī)的間隔。
[0024]本文使使用的術(shù)語“最小化”是指在各個(gè)程度上由基團(tuán)引起的細(xì)胞損傷效應(yīng)的降低，即從完全避免細(xì)胞損傷效應(yīng)的發(fā)生至最輕微的改善細(xì)胞損傷效應(yīng)。
[0025]本文所使用的術(shù)語“基團(tuán)(radical) ”是指具有至少一個(gè)未配對電子的原子、分子或離子。自由基可以具有正電荷、負(fù)電荷或不帶電荷。也有一些例外，未配對的電子使基團(tuán)變?yōu)楦呋瘜W(xué)活性的。含有多個(gè)未配對電子的基團(tuán)被稱為二基團(tuán)(diradical)或雙基團(tuán)(biradical)、三自由基等。在一些特定的氧化過程、聚合反應(yīng)和一些取代反應(yīng)中，基團(tuán)發(fā)揮重要的作用。如果基團(tuán)能在機(jī)體內(nèi)自由移動(dòng)，那么認(rèn)為基團(tuán)參與退化性疾病、衰老(老化過程)和癌癥。通過經(jīng)由熱裂解的加熱方式、分別通過氧化和還原的電化學(xué)方式、通過X-輻射或其它電離輻射(如α-、β-和Y-射線)和通過乙醛或酒精消耗，可以形成基團(tuán)。
[0026]本文所使用的術(shù)語“細(xì)胞損傷效應(yīng)”是指生物分子的損傷，例如核酸(如DNA和RNA)、蛋白質(zhì)、酶類、氨基酸、糖類、激素及代謝產(chǎn)物、細(xì)胞質(zhì)膜的多不飽和脂肪酸(脂質(zhì)過氧化)的氧化、蛋白質(zhì)中氨基酸的氧化和通過輔因子氧化的特定酶的氧化性失活。
[0027]本文所使用的術(shù)語“氧基團(tuán)(oxygen radicals) ”或者“活性氧物質(zhì)(reactiveoxygen species) ”是指造成細(xì)胞損傷效應(yīng)的物質(zhì),例如通過經(jīng)由熱裂解的加熱的方式、分別通過氧化和還原的電化學(xué)方式和通過X-輻射或其它電離輻射(如α-、β_和Y-射線)自然產(chǎn)生的自由基。“氧基團(tuán)”或“活性氧物質(zhì)”均是有害的氧形式。實(shí)例包括超氧化物基團(tuán)、羥基、次氯酸基、過氧化氫、各種脂質(zhì)過氧化物、過氧基、脂質(zhì)的烷氧基團(tuán)、氫過氧化物、臭氧和次氯酸陰離子以及一些激發(fā)態(tài)的氧分子(單線態(tài)氧)。
[0028]本文所使用的術(shù)語“基團(tuán)誘發(fā)性疾病(radical-derived diseases) ”是指部分源自自由基(特別是氧基團(tuán)或體內(nèi)的其它活性氧物質(zhì))的產(chǎn)生或暴露于自由基所導(dǎo)致的個(gè)體的病理狀態(tài)。對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，明顯的是大多數(shù)病理狀態(tài)是多因素的，因?yàn)榇嬖趯?dǎo)致疾病的多個(gè)因素。該疾病所覆蓋的病理學(xué)狀態(tài)在本領(lǐng)域中被認(rèn)為是這樣的情形，其中通過增加癥狀、降低存活率或提供其它病理學(xué)狀態(tài)的可檢測的臨床癥狀，來自自由基、特別是氧基團(tuán)或活性氧物質(zhì)的損害被認(rèn)為是造成疾病狀態(tài)的病理學(xué)原因。
[0029]本發(fā)明涉及一種包括維生素C、L_谷氨酰胺、L-胱氨酸或者L-半胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶QlO和煙酸的組合物。
[0030]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種由維生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸或者L-半胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶QlO和煙酸組成的組合物。
[0031]該組合物的標(biāo)準(zhǔn)劑量配比如下:約1.0g的維生素C、1.0g的L-谷氨酰胺、500mg的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、40mg的核黃素、10mg的琥珀酸或其鹽(如琥珀酸鹽)的一種、10mg的富馬酸或其鹽(如富馬酸鹽)的一種、10mg的輔酶QlO和20mg的煙酸(維生素B3)。優(yōu)選地，該組合物組分間的比例定向調(diào)整(oriented)為上述給定的關(guān)系?？梢允茉囌叩捏w重采用該制劑的整體劑量。
[0032]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述組合物的標(biāo)準(zhǔn)劑量包括10mg的輔酶Q10、40mg的核黃素、500mg的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、20mg的煙酸、940mg的維生素C、100mg的琥拍酸、10mg的富馬酸和950mg的L-谷氨酰胺。
[0033]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述組合物的標(biāo)準(zhǔn)劑量包括1mg的輔酶Q10、4mg的核黃素、50mg的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、2mg的煙酸、94mg的維生素C、10mg的琥拍酸、1mg的富馬酸和85mg的L-谷氨酰胺。更優(yōu)選地,該組合物的標(biāo)準(zhǔn)劑量額外地包括20mg的纖維素、20mg的麥芽糖、28.3mg的乳糖和6.2mg的硬脂酸隹丐。
[0034]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的組合物的標(biāo)準(zhǔn)劑量由1mg的輔酶Q10、4mg的核黃素、50mg的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、2mg的煙酸、94mg的維生素C、10mg的琥拍酸、1mg的富馬酸、85mg的L-谷氨酰胺、20mg的纖維素、20mg的麥芽糖、28.3mg的乳糖和6.2mg的硬脂酸鈣組成。
[0035]優(yōu)選地，該組合物的比例范圍為約3?5%的輔酶Q10、l?2%的核黃素、15?20%的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、0.5?1.0%的煙酸、28?43%的維生素C、3?5%的琥珀酸、3?5%的富馬酸和27?42%的L-谷氨酰胺(均以質(zhì)量％計(jì))。更優(yōu)選地，該組合物的比例范圍為約3.77%的輔酶Q10、1.51 %的核黃素、18.88%的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、0.75%的煙酸、35.47%的維生素C、3.77%的琥珀酸、3.77%的富馬酸和32.08%的L-谷氨酰胺(均以質(zhì)量％計(jì))
[0036]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物中的輔酶QlO是以含40%的輔酶的Q10CoQ10P40 (Nisshin Pharma,東京，日本)提供的。
[0037]還可能以合適量加入另外的物質(zhì)，例如果汁提取物、姜黃、單寧(tannin)、三七粉(powder of Panax notoginseng)、長春花。還可以加入烏龍茶(Oolong tea)、蘆薈和螺旋水藻類(spiral water algae)。
[0038]優(yōu)選地,本發(fā)明所述組合物所包含的煙酸部分的含量涉及和包括:0.05?2mg/Kg 體重、0.1 ?1.5mg/kg 體重、0.2 ?0.75mg/kg 體重、0.04 ?0.23mg/kg 體重、0.08 ?0.15mg/kg 體重、0.1 ?0.2mg/kg 體重或者 0.11 ?0.15mg/kg 體重,優(yōu)選 0.25mg/kg 體重，更優(yōu)選0.llmg/kg體重。
[0039]優(yōu)選地，本發(fā)明所述組合物所包含的L-胱氨酸或L-半胱氨酸部分的含量涉及和包括:1?15mg/kg的體重、2.5?10mg/kg的體重、5?8mg/kg的體重、0.94?5.66mg/kg體重、0.19?3.8mg/kg體重、2.8?3.8mg/kg體重或者2.83?3.77mg/kg體重,優(yōu)選
6.25mg/kg體重，更優(yōu)選2.83mg/kg體重。
[0040]優(yōu)選地，本發(fā)明所述組合物所包含的L-谷氨酰胺的含量涉及和包括:I?20mg/kg體重、5 ?15mg/kg 體重、7 ?12mg/kg 體重、1.6 ?9.62mg/kg 體重、3.2 ?6.4mg/kg 體重、
4.8?6.5mg/kg體重或者4.81?6.42mg/kg體重,優(yōu)選11.875mg/kg體重,更優(yōu)選4.8Img/kg體重。
[0041]優(yōu)選地,本發(fā)明所述組合物所包含的核黃素的含量涉及和包括:0.05?2mg/kg體重、0.1 ?1.5mg/kg 體重、0.2 ?0.75mg/kg 體重、0.08 ?0.45mg/kg 體重、0.15 ?0.3mg/kg體重、0.2?0.3mg/kg體重或0.23?0.3mg/kg體重,優(yōu)選0.5mg/kg體重，更優(yōu)選0.23mg/kg體重。
[0042]優(yōu)選地,本發(fā)明所述組合物所包含的琥拍酸的含量涉及和包括:0.1?10mg/kg體重、0.5 ?5mg/kg 體重、0.75 ?2mg/kg 體重、0.19 ?1.13mg/kg 體重、0.38 ?0.76mg/kg 體重、0.5?0.8mg/kg體重或0.57?0.76mg/kg體重,優(yōu)選1.25mg/kg體重，更優(yōu)選0.57mg/kg體重。
[0043]優(yōu)選地,本發(fā)明所述組合物所包含的富馬酸的含量涉及和包括:0.1?10mg/kg體重、0.5 ?5mg/kg 體重、0.75 ?2mg/kg 體重、0.19 ?1.13mg/kg 體重、0.38 ?0.76mg/kg體重、0.5?0.8mg/kg體重或者0.57?0.76mg/kg體重,優(yōu)選1.25mg/kg體重,更優(yōu)選0.57mg/kg 體重。
[0044]優(yōu)選地,本發(fā)明所述組合物所包含的輔酶QlO的含量涉及和包括:0.1?10mg/kg體重、0.5 ?5mg/kg 體重、0.75 ?2mg/kg 體重、0.19 ?1.13mg/kg 體重、0.38 ?0.76mg/kg體重、0.5?0.8mg/kg體重或者0.57?0.76mg/kg體重,優(yōu)選1.25mg/kg體重,更優(yōu)選0.57mg/kg 體重。
[0045]優(yōu)選地，本發(fā)明所述組合物所包含的維生素C的含量涉及和包括:1?20mg/kg體重、5 ?15mg/kg 體重、7 ?12mg/kg 體重、3.5 ?7.lmg/kg 體重、5.3 ?7.lmg/kg 體重、5.32?7.09mg/kg體重、優(yōu)選11.75mg/kg體重、更優(yōu)選5.32mg/kg體重。
[0046]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以給藥本發(fā)明所述的組合物的濃度范圍為5、10、15、20、25或30mg/kg體重，優(yōu)選的濃度范圍為5?30mg/kg體重，更優(yōu)選的濃度范圍為10?20mg/kg體重或15?20mg/kg體重。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述組合物的各個(gè)組分的含量關(guān)系為1mg的輔酶Q10、4mg的核黃素、50mg的L-胱氨酸和L-半胱氨酸、2mg的煙酸、94mg的維生素C、10mg的琥拍酸、1mg的富馬酸和85mg的L-谷氨酰胺，即總計(jì)265mg。而在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明中的組合物的各個(gè)組分的含量之間的關(guān)系為1mg的輔酶Q10、4mg的核黃素、50mg的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、2mg的煙酸、94mg的維生素C、1mg的琥拍酸、1mg的富馬酸和85mg的L-谷氨酰胺。
[0047]優(yōu)選地，該組合物由以下方式構(gòu)成，其中相同組合物的藥劑包含35.47質(zhì)量％的維生素C部分，即在針對體重約80kg的人體的2.75g的劑量中，所述維生素C的含量范圍為0.78?1.18g，優(yōu)選1.0g，更優(yōu)選940mg。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中相同組合物的藥劑包含的維生素C部分的范圍約140?851mg或284?568mg，優(yōu)選425?567mg，更優(yōu)選425mg(在針對體重約80kg的人體的劑量內(nèi))。
[0048]優(yōu)選地，本發(fā)明中的組合物以以下的方式構(gòu)成，其中相同組合物的藥劑包含約32.08質(zhì)量％的L-谷氨酰胺部分，即在針對體重約80kg的人體的2.75g的劑量中，所述L-谷氨酰胺的含量范圍為0.78?1.18g，優(yōu)選l.0g，更優(yōu)選950mg。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物以這樣方式構(gòu)成，其中在針對體重約80kg人體的劑量中，相同組合物的藥劑包含的L-谷氨酰胺部分的含量范圍為約128?770mg或257?513mg、優(yōu)選385?513mg、更優(yōu)選 385mg。
[0049]優(yōu)選地，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中相同組合物的藥劑包含約18.88質(zhì)量％的L-胱氨酸或L-半胱氨酸，即在針對體重約80kg的人體的2.75g劑量中，所述L-胱氨酸或L-半胱氨酸的含量范圍為460?540mg，優(yōu)選500mg。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中在針對體重約80kg的人體的劑量中，相同組合物的藥劑包含的L-胱氨酸或L-半胱氨酸部分的范圍為約76?453mg或151?302mg，優(yōu)選226?302mg,更優(yōu)選 226mg。
[0050]優(yōu)選地，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中相同組合物的藥劑包含約1.51質(zhì)量％的核黃素，即在針對體重約80kg的人體的2.75g劑量中，所述核黃素含量范圍為32?48mg,優(yōu)選40mg。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中在針對體重約80kg的人體的劑量中，相同組合物的藥劑包含的核黃素部分的范圍為約6?36mg或12?30mg,優(yōu)選18?24mg,更優(yōu)選18.1mg0
[0051]優(yōu)選地，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中相同組合物的藥劑包含約3.77質(zhì)量％的琥珀酸部分或其鹽(如琥珀酸鹽)的一種，即在針對體重約80kg的人體的2.75g劑量中，所述琥拍酸的含量范圍為90?IlOmg,優(yōu)選lOOmg。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中在針對體重約80kg的人體的劑量中，相同組合物的藥劑包含琥珀酸部分的范圍為約15?91mg或30?60mg,優(yōu)選45?60mg,更優(yōu)選30.2mg。
[0052]優(yōu)選地，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中相同組合物的藥劑包含約3.77%的富馬酸部分或其鹽(例如富馬酸鹽)的一種，即在針對體重約80kg的人體的2.75g劑量中，所述富馬酸的含量范圍90?I1mg,優(yōu)選lOOmg。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中在針對體重約80kg的人體的劑量中，相同組合物的藥劑包含富馬酸的含量范圍約15?91mg或30?60mg,優(yōu)選為45?60mg,更優(yōu)選30.2mg。
[0053]優(yōu)選地，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中相同組合物的藥劑包含約3.77質(zhì)量％的輔酶QlO部分，即在針對體重約80kg的人體的2.75g劑量中，所述輔酶部分的含量范圍30?300mg，優(yōu)選250mg。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中在針對體重約80kg的人體的劑量中，相同組合物的藥劑包含輔酶部分的范圍為約15?91mg或30?60mg,優(yōu)選為45?60mg,更優(yōu)選30.2mg。
[0054]優(yōu)選地，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中相同組合物的藥劑包含約0.75質(zhì)量％的煙酸，即在針對體重約80kg的人體的2.75g劑量中，煙酸的含量范圍為I?40mg,優(yōu)選20mg。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物以以下的方式構(gòu)成，其中在針對體重約80kg的人體的劑量中，相同組合物的藥劑包含的煙酸部分范圍為約3?18mg或6?12mg,優(yōu)選9?12mg,更優(yōu)選9mg。
[0055]更優(yōu)選地，該組合物的各成分的范圍為約0.01?約100g，優(yōu)選為約0.05?50g。
[0056]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是以液體形式提供的。根據(jù)本發(fā)明的液體形式的組合物由于溶解度的原因可以額外地包含緩沖體系。優(yōu)選地，緩沖體系是碳酸氫鹽、磷酸鹽或任何其它的緩沖體系。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以液體形式提供的本發(fā)明的組合物具有碳酸氫鹽，優(yōu)選地，本發(fā)明組合物的標(biāo)準(zhǔn)藥劑包含碳酸氫鹽，范圍為和包括0.2 ?10mg/kg 體重、0.5 ?5mg/kg 體重、0.2 ?0.95mg/kg 體重、0.5 ?0.63mg/kg 體重或I?4mg/kg體重,優(yōu)選0.95mg/kg體重,更優(yōu)選0.48mg/kg體重。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體組合物以以下的方式構(gòu)成，其中相同組合物的藥劑包含約2.96質(zhì)量％的碳酸氫鈉部分，即在針對體重約80kg的人體的2.834g劑量中，碳酸氫鈉的含量范圍為I?10mg,優(yōu)選 80mg。
[0057]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該液體組合物以以下的方式構(gòu)成，其中在針對體重約80kg的人體的劑量中，相同組合物的藥劑包含的碳酸氫鈉部分的范圍為12?76mg，優(yōu)選38 ?50.7mg,更優(yōu)選 38mg。
[0058]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的以液體形式提供的組合物包含維生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶QlO和煙酸。更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的以液體形式提供的組合物包含維生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10、煙酸和緩沖體系(出于溶解度的原因)。該緩沖體系優(yōu)選為碳酸氫鹽、磷酸鹽或任何其它的緩沖體系。
[0059]可能加入另外的物質(zhì)例如果汁提取物、姜黃、單寧、三七粉、長春花。還可以加入烏龍茶、蘆薈和螺旋水藻類。
[0060]本發(fā)明的組合物可以通過任何給藥途徑進(jìn)行給藥，如局部給藥、腸內(nèi)給藥和腸外給藥，優(yōu)選是口服給藥。
[0061 ] 本發(fā)明的組合物可以以片劑、膠囊、錠劑、丸劑、散劑、栓劑或其他任何蓋倫制劑的形式提供。這些片劑、膠囊劑、錠劑、丸劑、散劑、栓劑或任何其它的可以容納于藥劑容器(dosage receptacle)中的蓋倫制劑。優(yōu)選地，該藥劑形式可以包括合適的載體、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑、緩沖劑或其它合適的試劑，如纖維素、麥芽糖、乳糖、硬脂酸鈣。本發(fā)明組合物的標(biāo)準(zhǔn)藥劑可以如下提供:一種或多種片劑、膠囊、錠劑、丸劑、粉劑、栓劑或任何其它的蓋侖制劑，優(yōu)選以五種片劑、膠囊、錠劑、丸劑、粉劑、栓劑或任何其它的蓋侖制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物以溶液、乳液或懸浮液提供。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的化合物是增溶的(solubilized)或微?；钚詣?br> [0062]本發(fā)明的組合物在活性自由基的基團(tuán)或產(chǎn)物(species)(優(yōu)選氧自由基或活性氧產(chǎn)物或其它有害的氧形式)出現(xiàn)之前、期間或之后都可以給藥或攝取。任何受試者，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人類或?qū)櫸锘蝠B(yǎng)殖動(dòng)物，可以攝取或給藥本發(fā)明的組合物。寵物可以是例如狗和貓；嚙齒類寵物，如沙鼠、倉鼠、龍貓、花式大鼠和豚鼠；鳥類寵物，如金絲雀、長尾鸚鵡、鸚鵡；爬行類寵物，如龜、蜥蜴和蛇；和水生寵物，如熱帶魚和青蛙。養(yǎng)殖動(dòng)物可以是例如牛、山羊、馬、兔、綿羊和豬。
[0063]本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及本發(fā)明的組合物用于最小化由自由基和有害形式的氧造成的細(xì)胞損傷效應(yīng)的用途。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物用于最小化有害形式的氧所造成的細(xì)胞損傷，特別是氧自由基或活性氧物質(zhì)，更特別是超氧自由基、羥基自由基、次氯酸自由基、過氧化氫、各種脂類過氧化物、過氧自由基、脂類烷氧自由基、氫過氧化物、臭氧和次氯酸陰離子和激發(fā)態(tài)的氧分子(單線態(tài)氧)。特別是通過輻射形成，優(yōu)選通過X-射線或其它電離輻射，如α-、β-和Y-輻射，更優(yōu)選通過可以發(fā)出1nm至1pm波長的輻射，可以形成該自由基和物質(zhì)。此外，這樣的自由基或有害物質(zhì)可通過乙醛或酒精的揮發(fā)產(chǎn)生。
[0064]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明中的組合物可以與任何藥物結(jié)合。該組合物在服用藥物的同時(shí)、之前或之后給藥或攝取。
[0065]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在對腫瘤患者的放射治療的情況下使用本發(fā)明的組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以在受試者接受輻射的3日之前、4日之后或3日之前且4日之后，給藥本發(fā)明的組合物。優(yōu)選地，可以每隔24小時(shí)給藥該組合物。
[0066]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在對腫瘤患者的化療的情況下使用本發(fā)明的組合物。該組合物可以與用于化療的藥物結(jié)合給藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可與用于化療的藥物結(jié)合給藥或服用，其中在服用化療藥物同時(shí)、之前或之后，給藥或服用本發(fā)明的組合物。
[0067]可以在對腫瘤患者的放射治療或化療的之前、期間或之后給藥或服用本發(fā)明的組合物。
[0068]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明中的組合物還能夠用作藥劑、食品增補(bǔ)劑和/或膳食補(bǔ)充劑。
[0069]另一個(gè)實(shí)施方案涉及本發(fā)明的組合物在用于治療和/或預(yù)防通常由氧的自由基或有害形式誘發(fā)的疾病的應(yīng)用。優(yōu)選的實(shí)施方案涉及本發(fā)明的組合物在用于治療和/或預(yù)防氧自由基或活性氧物質(zhì)誘發(fā)的疾病中的應(yīng)用。另一個(gè)實(shí)施方案涉及本發(fā)明的組合物在用于治療和/或預(yù)防由輻射誘發(fā)的胃腸綜合癥中的應(yīng)用。輻射誘發(fā)的胃腸綜合癥的癥狀有出血、腹灣、高溫、疫攣血容量不足(spasms hypovolemia)以及腸黏膜的缺失。另一個(gè)實(shí)施方案涉及本發(fā)明的組合物在用于治療和/或預(yù)防以下疾病中的應(yīng)用:貧血(特別是缺鐵性貧血)、缺血再灌注損傷、炎性疾病、全身性紅斑狼瘡、心肌梗死、中風(fēng)、創(chuàng)傷性出血、脊髓創(chuàng)傷、克羅恩病、自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和糖尿病、白內(nèi)障形成、葡萄膜炎、肺氣腫、胃潰瘍、氧毒性、瘤形成、放射病、癌癥，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、血色素沉著病、耳聾、動(dòng)脈粥樣硬化、精神病、運(yùn)動(dòng)障礙、骨髓衰竭、血細(xì)胞減少癥、致命的免疫功能障礙和精神分裂癥。
[0070]另一方面，本發(fā)明涉及一種在需要治療和/或預(yù)防的受試者中治療紊亂(disorder)、疾病或健康狀況(condit1n)的方法,該方法包括對所述受試者給藥有效量的本發(fā)明組合物。特別地，所述方法可用于治療和/或預(yù)防通常由自由基或有害的氧形態(tài)誘發(fā)的疾病，特別是是氧自由基或活性氧物質(zhì)誘發(fā)的疾病。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述治療方法可用于治療和/或預(yù)防上面列出的疾病和紊亂。
[0071]根據(jù)本發(fā)明，在治療或預(yù)防的方法所使用的給藥劑量和給藥途徑取決于待治療或待預(yù)防的具體的疾病或紊亂。給藥途徑可以是例如口服、局部用藥、鼻咽、胃腸外、靜脈內(nèi)、直腸或任何其它的給藥途徑。
[0072]過量的自由基，特別是氧自由基或活性氧物質(zhì)，能導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至死亡，這造成許多疾病如中風(fēng)、癌癥、糖尿病和嚴(yán)重紊亂。許多形式的癌癥被認(rèn)為是自由基(特別是氧自由基或活性氧物質(zhì))與DNA的反應(yīng)的結(jié)果，從而產(chǎn)生能夠?qū)?xì)胞周期產(chǎn)生不利影響和潛在地導(dǎo)致惡性腫瘤的突變。
[0073]在受試者接受腫瘤疾病相關(guān)的放射診斷期間或放射治療的情形下，這些自由基(特別是氧自由基或活性氧)的數(shù)量可能增加。因此，放射科醫(yī)師、牙醫(yī)、放射協(xié)助工作者或在X射線管廠和核電廠的工人可能會(huì)表現(xiàn)出更多數(shù)量的自由基，尤其是氧自由基或活性氧。此外，還有在飛機(jī)和宇宙飛船上的工作人員暴露于輻射下并由此可能表現(xiàn)出更多數(shù)量的自由基，特別是氧自由基或活性氧。登山運(yùn)動(dòng)員也是如此。絕大多數(shù)的證據(jù)表明，吸煙產(chǎn)生的氧自由基(巨大的氧化性應(yīng)激負(fù)荷(Stress load))成為許多慢性退行性疾病如氣腫、肺癌、冠狀動(dòng)脈疾病的誘因。
[0074]例如通過如X射線、α-、β-和Y-輻射的輻射由水的輻射分解所產(chǎn)生自由基損傷如DNA，從而造成DNA的突變，這可能導(dǎo)致各種疾病例如腫瘤的發(fā)生。此外，自由基造成或促發(fā)損傷，如組織的退化、萎縮、纖維化或壞死。
[0075]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物用于預(yù)防衰老。生物體的衰老是因?yàn)榧?xì)胞長時(shí)間累積自由基，特別是氧自由基或活性氧物質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)的自由基，特別是氧自由基或活性氧物質(zhì)，造成的損傷已經(jīng)關(guān)聯(lián)一系列的紊亂，包括貧血癥(特別是缺鐵性貧血)、癌癥、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病、糖尿病。自由基化學(xué)是吞噬作用、炎癥和細(xì)胞凋亡的重要方面。細(xì)胞自殺或細(xì)胞凋亡是控制細(xì)胞死亡的機(jī)體方式并涉及自由基，特別是氧自由基或活性氧物質(zhì)。這種與衰老相關(guān)的退行性疾病可能由自由基特別是氧自由基或活性氧物質(zhì)造成。
[0076]另一個(gè)實(shí)施方案涉及本發(fā)明的組合物作為食品增補(bǔ)劑或膳食補(bǔ)充劑的用途。食品增補(bǔ)劑或膳食補(bǔ)充劑可以是營養(yǎng)素或具有營養(yǎng)或生理效用的其它物質(zhì)的濃縮源，其目的是為了補(bǔ)充正常飲食。
[0077]這種口服的食品增補(bǔ)劑或膳食補(bǔ)充劑可以補(bǔ)充日常飲食。該食品增補(bǔ)劑或膳食補(bǔ)充劑可以以片劑、膠囊劑、糖錠劑、丸劑、散劑、栓劑或其它任何蓋倫制劑的形式來提供。在酒吧，飲品、奶昔或其它一些食品中也可以添加這種食品增補(bǔ)劑或膳食補(bǔ)充劑。通常，不希望飲食補(bǔ)充劑成為膳食或飲食的單獨(dú)條目。飲食補(bǔ)充劑或食物補(bǔ)充劑可以在餐前或餐后或同時(shí)食用。飲食補(bǔ)充劑或食物補(bǔ)充劑可以每日一次或每日數(shù)次服用?？梢栽谝惶斓娜魏螘r(shí)間服用該飲食補(bǔ)充劑或食物補(bǔ)充劑。以下將實(shí)例解釋本發(fā)明，但并不認(rèn)為是加以限制。
[0078]本研究的主要目的是在本發(fā)明中的組合物和各種其它添加劑存在與不存在的情況下研究受X-射線輻射的生物分子的變化，擬解決以下問題:在X-射線輻射期間和輻射之后(對原發(fā)性和繼發(fā)性損傷的說明)添加劑的指定防護(hù)效率及其修復(fù)能力。
[0079]實(shí)施例1:補(bǔ)充劑溶液的制備
[0080]該補(bǔ)充劑由以下成分組成:
[0081]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包含3?5質(zhì)量％的輔酶Q10、I?2質(zhì)量％的核黃素、15?20質(zhì)量％的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、0.5?1.0質(zhì)量％的煙酸、28?43質(zhì)量％的維生素C、3?5質(zhì)量％的琥珀酸、3?5質(zhì)量％的富馬酸和27?42質(zhì)量％的L-谷氨酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其包含35.47質(zhì)量％的維生素C、32.08質(zhì)量％的L-谷氨酰胺、18.88質(zhì)量％的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、1.51質(zhì)量％的核黃素、3.77質(zhì)量％的琥珀酸、3.77質(zhì)量％的富馬酸、3.77質(zhì)量％的輔酶QlO和0.75質(zhì)量％的煙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，所述組合物是以液體形式或以膠囊、錠劑、丸劑、散劑、栓劑或其他任何蓋倫制劑的形式。
4.權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)的組合物作為藥物、食品補(bǔ)充劑或膳食補(bǔ)充劑的用途。
5.權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)的組合物在治療和/或預(yù)防自由基誘發(fā)的疾病中的用途。
6.權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)的組合物在治療和/或預(yù)防自由基和有害的氧形態(tài)、特別是氧自由基或活性氧物質(zhì)誘發(fā)的疾病中的用途。
7.權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)的組合物在治療和/或預(yù)防輻射誘發(fā)的胃腸道綜合征、貧血，特別是缺鐵性貧血、缺血再灌注損傷、炎性疾病、全身性紅斑狼瘡、心肌梗死、中風(fēng)的外傷性腦出血、脊髓外傷、克羅恩病、自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和糖尿病、白內(nèi)障形成、葡萄膜炎、肺氣腫、胃潰瘍、氧毒性、瘤形成、放射病、癌癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、血色素沉著病、耳聾、動(dòng)脈粥樣硬化、精神病、骨髓衰竭、全血細(xì)胞減少、致命性免疫功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙和精神分裂癥中的用途。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物,其中所述組合物以10?20mg/kg體重的濃度、優(yōu)選以15mg/kg體重的濃度給藥。
【文檔編號】A61K31/122GK104053368SQ201280066394
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2012年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月15日
【發(fā)明者】犬房晴彥 申請人:蒂馬基金會(huì)