環(huán)孢菌素形式2的持續(xù)作用型制劑的制作方法
【專利摘要】本文公開了通過向結(jié)膜下空間施用包含環(huán)孢菌素A形式2和水凝膠的制劑來治療眼睛疾病的方法。
【專利說明】環(huán)孢菌素形式2的持續(xù)作用型制劑
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本專利申請(qǐng)要求2011年11月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/559，838以及2011年11月23日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/563，199的優(yōu)先權(quán)，所述兩個(gè)美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容都以引用的方式并入本文中。
發(fā)明背景
[0003]環(huán)孢菌素A是一種在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療干眼癥的局部眼用制劑Restasis?中的活性成分。局部環(huán)孢菌素還用于控制其它眼科病狀，如屈光手術(shù)后角膜敏感性恢復(fù)、結(jié)膜和角膜發(fā)炎、角膜結(jié)膜炎、移植物抗宿主疾病、移植后青光眼、角膜移植、霉菌性角膜炎、瞼板腺功能障礙、泰格森氏淺層點(diǎn)狀角膜炎(Thygeson’s superficial punctatekeratitis)、葡萄膜炎和西奧多氏上緣角膜結(jié)膜炎(Theodore’s super1r limbickeratoconjunctivitis)。
[0004]患者順應(yīng)性是極其重要的，但是許多患者未能順應(yīng)眼部藥物治療。此外，除干眼癥以外的病狀的一些治療的給藥頻率要高于對(duì)Restasis所批準(zhǔn)的一天兩次的給藥頻率，并且在多次給藥將會(huì)有益于 患有嚴(yán)重病狀如移植物抗宿主疾病的某些患者之后可能在組織中遞送濃度高于Restasis的環(huán)孢菌素A。
[0005]—些眼部疾病可能需要長(zhǎng)期療法。例如，國(guó)家眼睛研究所(Nat1nal EyeInstitute ；NEI)已經(jīng)完成了一項(xiàng)研究，旨在評(píng)價(jià)Img和2mg可生物降解的環(huán)孢菌素植入物治療葡萄膜炎的效果。NEI還正在研究不可降解的環(huán)孢菌素植入物對(duì)于治療移植物抗宿主疾病的使用效果。然而，應(yīng)注意，在劑量已經(jīng)耗盡之后移去不可降解的植入物需要第二次手術(shù)。NEI還進(jìn)行了其它一些相關(guān)研究，或者所述相關(guān)研究處于招募患者來進(jìn)行研究的過程中。尚未公開這些NEI研究的結(jié)果。
[0006]在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)(數(shù)周或數(shù)月)不斷地遞送高水平的環(huán)孢菌素的單次植入或單次注射是合乎需要的。多個(gè)月地使用可生物降解或可生物蝕解的遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)以等于或大于Restasis的濃度向目標(biāo)前眼組織遞送環(huán)孢菌素，這顯然是合乎需要的。也希望得到可注射制劑，這將避免手術(shù)。能通過22號(hào)針(或更小)并且避免在使用套管針、較大針或手術(shù)植入時(shí)可能發(fā)生的眼部組織損傷的制劑也是合乎需要的。
[0007]所報(bào)道的將環(huán)孢菌素制劑注射到結(jié)膜中以進(jìn)行長(zhǎng)期療法的成功案例非常有限:雖然已經(jīng)由一些微球體和其它制劑顯示了短期功效，但是未有任何制劑能顯示出與Restasis相比時(shí)，持續(xù)至少3個(gè)月的時(shí)段內(nèi)在向前部組織遞送環(huán)孢菌素方面等效或更佳。
[0008]能通過22號(hào)針遞送的可生物降解的植入物不能經(jīng)足夠的時(shí)段遞送足夠的藥物來滿足需要。可生物降解的形成凝膠的懸浮液表現(xiàn)得較好，但是仍不能滿足需要。
[0009]本發(fā)明人已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑當(dāng)通過22號(hào)或更小的針遞送到眼睛的結(jié)膜下空間時(shí)會(huì)在一段持續(xù)的時(shí)間內(nèi)向最前眼部組織遞送環(huán)孢菌素A。
[0010]附圖簡(jiǎn)述
[0011]圖1示出了新型結(jié)晶形式(本文指定為形式2)、四方晶形(本文指定為形式I)和斜方晶形(本文指定為形式3)的CsA的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖案。
[0012]圖2示出了 CsA結(jié)晶形式2的XRPD衍射圖。
[0013]圖3示出了 CsA形式2的水吸附/脫附型態(tài)。
[0014]圖4示出了從含1% PS80的0.04%制劑回收的CsA形式2的MDSC分析結(jié)果。
[0015]圖5示出了眼睛的前面以及結(jié)膜相對(duì)于角膜緣和角膜的不同象限。
[0016]圖6說明了將類固醇化合物注射到眼睛的結(jié)膜下空間的顳上象限中?；颊咴谟靡恢皇值哪粗篙p輕提拉上眼瞼的同時(shí)向下看。與眼球相切放置含有含類固醇的組合物的注射器并且經(jīng)球結(jié)膜插入，從而將針引入結(jié)膜下空間中。
[0017]圖7示出了眼睛的截面以及結(jié)膜的三個(gè)區(qū)(黑色粗線)，即眼瞼區(qū)、穹窿區(qū)和球根區(qū)相對(duì)于眼睛中其它解剖學(xué)區(qū)域的位置。
[0018]圖8示出了環(huán)孢素A形式的模擬XRPD圖案。
【具體實(shí)施方式】
[0019]環(huán)孢菌素A
[0020]環(huán)孢菌素A(CsA)是一種具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的環(huán)狀肽:
[0021]
【權(quán)利要求】
1.一種制劑，其包含環(huán)孢菌素A形式2和水凝膠。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述水凝膠選自透明質(zhì)酸、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素羥乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
3.如權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述環(huán)孢菌素A形式2的濃度是約0.01%至約10%。
4.一種治療病狀的方法，所述病狀選自干眼癥、瞼緣炎、瞼板腺疾病、角膜敏感性受損、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎和翼狀胬肉，所述方法包括向患有這種病狀的患者施用如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑的步驟。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中將所述制劑施用于所述結(jié)膜下空間。
6.如權(quán)利要求 5所述的方法，其中通過規(guī)格不超過22的針施用所述制劑。
【文檔編號(hào)】A61K47/36GK104039309SQ201280066567
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月15日
【發(fā)明者】W·M·布蘭達(dá), M·阿塔爾 申請(qǐng)人:阿勒根公司